多粘菌素的临床应用PPT参考幻灯片
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• 多粘菌素是一组碱性多肽类抗菌药物的总称，最早于1947 年在多粘芽孢杆菌的二次代谢产物中提取得到，并于1959 年开始应用于临床抗革兰阴性菌的治疗。但由于严重的肾 毒性，而逐渐被新晋抗菌药物取代。
4
化学结构
多粘菌素B
苯丙氨酸
多粘菌素E
亮氨酸
5
化学结构
多粘菌素E多甲粘磺菌酸素盐B （CMS）
多粘菌素E
甲磺酸盐（CMS），相当于多粘菌素E 100万IU。
7
杀菌机制
• “自发摄取”理论： • 多粘菌素是两性化合物，通过与细菌细胞膜的接触，多 粘菌素分子中聚阳离子环与革兰阴性菌细胞膜上的脂蛋 白游离带负电荷的磷酸基通过电作用结合，导致外膜的 通透性增加，胞内物质外漏，细菌菌膨胀、溶解死亡。
• “中和内毒素”作用： • 多粘菌素阳离子环形肽通过电作用与内毒素活性中心的 硫酸根离子结合，使内毒素失去活性。有研究显示多粘 菌素可以显著降低炎症因子的表达。
多粘菌素的临床 应用
周口市中心医院 李晨
1
目录
CONTENTS
背景介绍
化学结构 杀菌机制 抗菌谱与药敏折点
耐药性
药代/药动学研究 临床应用
不良反应小结ຫໍສະໝຸດ 2背景介绍• 多重耐药菌，特别是多重耐药革兰氏阴性菌，已经成为当前人类生命 健康的主要威胁。
• 医院获得性感染是多重耐药革兰氏阴性菌的重灾区，多重耐药的鲍曼 不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌（主要是肺克）是这些医院获得性 感染的主要致病菌。
• 多粘菌素 B 药代动力学的相关研究较少。 • 多粘菌素 B 给药形式是活性的药物，在体内可以直接发挥
抗菌作用。 • 多粘菌素 B 主要经非肾脏途径排泄， 在尿中的浓度相对较
低（~4%），不应该用于治疗下尿道感染。
15
多粘菌素E
静脉注射多粘菌 素甲磺酸盐
黏菌素
部分水解 产物
肾脏排泄
非肾途径 排泄
9
多粘菌素B和多粘菌素E对不同细菌的药敏折点
抗菌药物
多粘菌素E 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 肠杆菌科细菌
多粘菌素B 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 肠杆菌科细菌
CLSI（mg/L）
SI
R
≤2 4 ≥8
≤2 - ≥4
--
-
≤2 4 ≥8
≤2 - ≥4
-
-
-
EUCAST（mg/L）
S
I
R
≤4
-
>4
≤2
-
>2
≤2
-
>2
-
-
-
-
-
-
-
-
-
CLSI：美国临床实验室标准化协会；EUCAST：欧洲临床微生物和感染病学会药敏委员会
10
CLSI/EUCAST 联合工作组关于粘菌素的折点
微生物 不动杆菌属 铜绿假单胞菌
敏感 ≤2mg/L ≤2mg/L
耐药 ≥4mg/L ≥4mg/L
微生物 产气肠杆菌 阴沟肠杆菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌
药代学研究
• 多粘菌素B和多粘菌素E的药代动力学相差较大： • 多粘菌素 Ｂ 的给药形式是活性药物，注射后直接具有 抗菌活性。 • 多粘菌素E是非活性的前体药物，必须要在体内经水解 转化成黏菌素才具有抗菌活性。
13
多粘菌素B
静脉注射使用多 粘菌素B硫酸盐
多粘菌素B硫酸盐
非肾途径 排泄
肾脏排泄
14
苯丙氨酸 亮氨酸
6
• 临床上常用多粘菌素B和E均为混合物，生产厂家不同主要 成分的含量有差异，同一个厂家不同批次生产含量也有差 异。
• 多粘菌素B为硫酸盐制剂，1 mg相当于10 000 IU。 • 多粘菌素E主要是甲磺酸盐和硫酸盐，各国计量方式不同，
使用时应特别注意： • 30 mg多粘菌素E基质（CBA）相当于80 mg多粘菌素E
• 目前假单胞菌属、不动杆菌属和肠杆菌科细菌对多粘菌素 的耐药率低。
• 2017年CHINET显示铜绿假单胞菌、不动杆菌属对多粘菌 素B的耐药率仅为0.9%和0.1%，大肠埃希菌和克雷伯菌属 对多粘菌素B的耐药率*分别为4.6%和3.6%
Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study. Lancet Infect Dis, 2016, 16(2):161-168 . 2017 年 CHINET 中国细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志, 2018, 18(3):241-251. 12
• 碳青霉烯曾被认为是治疗革兰氏阴性菌的最后一道防线，但是近年来 碳青霉烯的耐药率正逐年上升。
• 目前我国不动杆菌对碳青霉烯的耐药率达到了65%以上，而铜绿假单 胞菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的耐药率也超过了20%。河南的耐药 形式更加严峻。
3
• 在目前耐碳青霉烯阴性菌流行的大环境，以及新型抗生素 研发进度的缓慢的情况下，多粘菌素因其良好抗菌活性重 新引起了人们的重视。
8
抗菌谱与药敏折点
• 窄谱抗生素，只对革兰阴性菌敏感 。 • 对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌属、肠杆菌 属、埃希菌属、沙门菌属、志贺菌属、耶尔森鼠疫菌属 和柠檬酸杆菌属敏感。 • 最新研究表明，高浓度多粘菌素显示出了广谱的抗真菌 活性。 • 部分革兰氏阴性菌，如变形杆菌属、摩氏摩根菌、沙雷 氏菌属、洋葱伯克氏菌、普罗维登斯菌属对多粘菌素天 然耐药。
• CMS、黏菌素均能通过连续性静脉－静脉血液透析滤过或 者常规的血液透析快速清除，但腹膜透析的清除效率非常 低。
野生型 ≤2mg/L ≤2mg/L ≤2mg/L ≤2mg/L
非野生型 ≥4mg/L ≥4mg/L ≥4mg/L ≥4mg/L
11
耐药性
• 细菌对多粘菌素主要耐药机制是对细菌外膜脂多糖的修饰， 导致细菌与脂多糖亲和力降低。
• 早期于多粘菌素耐药机制的报道均为染色体介导。2015年 底中国第一次报道质粒介导的多粘菌素耐药基mcr-1，并证 实mcr-1可以在肠杆菌科不同菌种间传播及传播到肠杆菌科 外的细菌。
体外转化为 黏菌素
16
• CMS在体内主要经肾脏排泄，仅少部分（30%）转化为活 性物质黏菌素。黏菌素主要经非肾途径排泄。
• 在肾脏中CMS的排泄率远高于转化率，因此经常药物还没 来得及转化就已经排泄很大部分。
• 转化率的多少主要取决于患者的肾功能， 患者肾功能下降 时，CMS排泄减少，黏菌素血药浓度将升高。
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化学结构
多粘菌素B
苯丙氨酸
多粘菌素E
亮氨酸
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化学结构
多粘菌素E多甲粘磺菌酸素盐B （CMS）
多粘菌素E
甲磺酸盐（CMS），相当于多粘菌素E 100万IU。
7
杀菌机制
• “自发摄取”理论： • 多粘菌素是两性化合物，通过与细菌细胞膜的接触，多 粘菌素分子中聚阳离子环与革兰阴性菌细胞膜上的脂蛋 白游离带负电荷的磷酸基通过电作用结合，导致外膜的 通透性增加，胞内物质外漏，细菌菌膨胀、溶解死亡。
• “中和内毒素”作用： • 多粘菌素阳离子环形肽通过电作用与内毒素活性中心的 硫酸根离子结合，使内毒素失去活性。有研究显示多粘 菌素可以显著降低炎症因子的表达。
多粘菌素的临床 应用
周口市中心医院 李晨
1
目录
CONTENTS
背景介绍
化学结构 杀菌机制 抗菌谱与药敏折点
耐药性
药代/药动学研究 临床应用
不良反应小结ຫໍສະໝຸດ 2背景介绍• 多重耐药菌，特别是多重耐药革兰氏阴性菌，已经成为当前人类生命 健康的主要威胁。
• 医院获得性感染是多重耐药革兰氏阴性菌的重灾区，多重耐药的鲍曼 不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌（主要是肺克）是这些医院获得性 感染的主要致病菌。
• 多粘菌素 B 药代动力学的相关研究较少。 • 多粘菌素 B 给药形式是活性的药物，在体内可以直接发挥
抗菌作用。 • 多粘菌素 B 主要经非肾脏途径排泄， 在尿中的浓度相对较
低（~4%），不应该用于治疗下尿道感染。
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多粘菌素E
静脉注射多粘菌 素甲磺酸盐
黏菌素
部分水解 产物
肾脏排泄
非肾途径 排泄
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多粘菌素B和多粘菌素E对不同细菌的药敏折点
抗菌药物
多粘菌素E 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 肠杆菌科细菌
多粘菌素B 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 肠杆菌科细菌
CLSI（mg/L）
SI
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≤2 4 ≥8
≤2 - ≥4
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≤2 4 ≥8
≤2 - ≥4
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EUCAST（mg/L）
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I
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>4
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CLSI：美国临床实验室标准化协会；EUCAST：欧洲临床微生物和感染病学会药敏委员会
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CLSI/EUCAST 联合工作组关于粘菌素的折点
微生物 不动杆菌属 铜绿假单胞菌
敏感 ≤2mg/L ≤2mg/L
耐药 ≥4mg/L ≥4mg/L
微生物 产气肠杆菌 阴沟肠杆菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌
药代学研究
• 多粘菌素B和多粘菌素E的药代动力学相差较大： • 多粘菌素 Ｂ 的给药形式是活性药物，注射后直接具有 抗菌活性。 • 多粘菌素E是非活性的前体药物，必须要在体内经水解 转化成黏菌素才具有抗菌活性。
13
多粘菌素B
静脉注射使用多 粘菌素B硫酸盐
多粘菌素B硫酸盐
非肾途径 排泄
肾脏排泄
14
苯丙氨酸 亮氨酸
6
• 临床上常用多粘菌素B和E均为混合物，生产厂家不同主要 成分的含量有差异，同一个厂家不同批次生产含量也有差 异。
• 多粘菌素B为硫酸盐制剂，1 mg相当于10 000 IU。 • 多粘菌素E主要是甲磺酸盐和硫酸盐，各国计量方式不同，
使用时应特别注意： • 30 mg多粘菌素E基质（CBA）相当于80 mg多粘菌素E
• 目前假单胞菌属、不动杆菌属和肠杆菌科细菌对多粘菌素 的耐药率低。
• 2017年CHINET显示铜绿假单胞菌、不动杆菌属对多粘菌 素B的耐药率仅为0.9%和0.1%，大肠埃希菌和克雷伯菌属 对多粘菌素B的耐药率*分别为4.6%和3.6%
Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study. Lancet Infect Dis, 2016, 16(2):161-168 . 2017 年 CHINET 中国细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志, 2018, 18(3):241-251. 12
• 碳青霉烯曾被认为是治疗革兰氏阴性菌的最后一道防线，但是近年来 碳青霉烯的耐药率正逐年上升。
• 目前我国不动杆菌对碳青霉烯的耐药率达到了65%以上，而铜绿假单 胞菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的耐药率也超过了20%。河南的耐药 形式更加严峻。
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• 在目前耐碳青霉烯阴性菌流行的大环境，以及新型抗生素 研发进度的缓慢的情况下，多粘菌素因其良好抗菌活性重 新引起了人们的重视。
8
抗菌谱与药敏折点
• 窄谱抗生素，只对革兰阴性菌敏感 。 • 对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌属、肠杆菌 属、埃希菌属、沙门菌属、志贺菌属、耶尔森鼠疫菌属 和柠檬酸杆菌属敏感。 • 最新研究表明，高浓度多粘菌素显示出了广谱的抗真菌 活性。 • 部分革兰氏阴性菌，如变形杆菌属、摩氏摩根菌、沙雷 氏菌属、洋葱伯克氏菌、普罗维登斯菌属对多粘菌素天 然耐药。
• CMS、黏菌素均能通过连续性静脉－静脉血液透析滤过或 者常规的血液透析快速清除，但腹膜透析的清除效率非常 低。
野生型 ≤2mg/L ≤2mg/L ≤2mg/L ≤2mg/L
非野生型 ≥4mg/L ≥4mg/L ≥4mg/L ≥4mg/L
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耐药性
• 细菌对多粘菌素主要耐药机制是对细菌外膜脂多糖的修饰， 导致细菌与脂多糖亲和力降低。
• 早期于多粘菌素耐药机制的报道均为染色体介导。2015年 底中国第一次报道质粒介导的多粘菌素耐药基mcr-1，并证 实mcr-1可以在肠杆菌科不同菌种间传播及传播到肠杆菌科 外的细菌。
体外转化为 黏菌素
16
• CMS在体内主要经肾脏排泄，仅少部分（30%）转化为活 性物质黏菌素。黏菌素主要经非肾途径排泄。
• 在肾脏中CMS的排泄率远高于转化率，因此经常药物还没 来得及转化就已经排泄很大部分。
• 转化率的多少主要取决于患者的肾功能， 患者肾功能下降 时，CMS排泄减少，黏菌素血药浓度将升高。