临床研究设计与实施2016.8.18

临床研究设计与实施

内容框架

•临床研究的基本要求•临床研究的分期及设计•临床研究的实施

临床研究的基本要求

药物临床试验的依据

•机理研究

•临床前动物安全性研究结果

•临床前动物药效学研究结果

•相同或类似产品的安全性、有效性研究结果•相同或类似产品的应用现状

临床研究的一般要求

•经国家药品监督管理局批准

•在具有药物临床试验资格的机构进行•试验用药品需检验合格

•对临床方案的要求

•法律、法规：《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《药品注册管理办法》

•管理规范：

•各类指导原则：生物统计学指导原则

•主要技术参考：

国家食品药品监督管理局(SFDA：State Food and Drug Administration)

美国食品与药品监督管理局(FDA: Food and Drug Administration)

人用药品注册技术规定国际协调会议(ICH: International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)

•I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。•II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也为III期设计和给药剂量方案的确定提供依据。可采用多种形式如随机盲法对照临床试验。

•III期临床试验：治疗作用确证阶段。目的是进一步验证药物对目标患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，为药物注册申请获得批准提供充分的依据。一般为具有足够样本量的RCT。•IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。

I期临床试验

•初步的临床药理学及人体安全性评价试验

•目的内容：观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据；根据需要：药效学评价/药物活性早期测定•通过I期：了解到人体可耐受的剂量范围,为II期临床剂量选择提供依据;为II期提供给药频率及给药时间;了解到预期不良反应的性质及剂量范围

•治疗作用的初步评价阶段

•目的及内容：探索药物治疗作用；初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全；为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。

•可采用多种形式，如平行、交叉等

•探索作用：

特定适应症疗效及安全性、适应症（如瘤种探索）

探索剂量：确定：合理的初始治疗剂量；剂量调节步骤及调节间隔，据患者特征适当调节；最大治疗剂量（超过则风险升受益不增）评价潜在研究终点、治疗方案、目标人群（如轻重度疾病比较）

•验证疗效

•适应症相对固定

•剂量、治疗方案相对确定

•受试者:更广泛

•疗程：对于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验通常在Ⅲ期进行

IV期临床试验—扩大应用

•新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。•目的：

考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应 评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系 改进给药剂量

•内容：大样本量的开放性试验

•药物吸收、分布代谢和排泄（A.D.M.E）特征的研究通常贯穿整个研发过程。

•阶段性特征：阶段性结果支持相应阶段研究

Ⅰ期临床的药代动力学研究主要目标是初步确定A.D.M.E特征。 后期：亚人群、肝肾功能不全；老年人、儿童、妇女；人种；药物相互作用

•设计方法•受试者•分组•给药途径•观察指标•试验终止•结果分析•注意

•内容：单剂量递增(SD)、多剂量递增(MD)

•设计方法：开放、基线对照/ 随机、盲法

•受试者：年龄、性别、健康标准、排除标准

•剂量选择：根据临床前试验；参考同类药物临床使用的安全、有效剂量范围

•分组：一般3－5组，5－6人/组，

8－10人/ 接近临床剂量组

•给药途径：剂型

临床前药理毒理试验

临床拟用药途径

•观察指标：临床症状、体征；实验室检查

•特殊指标（动物试验的毒性靶器官、可能出现或已经出现毒性的器官、同类药物的毒性靶器官）

•多剂量耐受性试验的研究时间：

通常：短半衰期药物1周左右；长半衰期药物2周左右

•试验的终止：

实施：I期临床试验

•每名受试者只接受一个剂量的试验

•从低剂量到高剂量，逐组进行试验

•前一剂量组无不良反应时，继续下一剂量组的试验

•某一剂量组出现一定程度的不良反应时，应立即终止试验（降低半个间隔）

实施：II\III期临床试验

•试验设计方案(Protocol)

•常用的试验设计方法

•随机

•对照

•盲法

•样本含量的要求

•统计的关键概念

试验设计方案

常用的试验设计方法

•平行组设计(parallel group design) •交叉设计(cross-over design)

•析因设计(factorial design)

•成组序贯设计(group sequential design)

平行组设计

•最常用的临床试验设计方案

•可为试验药设置一个或多个对照组

•试验药也可按若干种剂量设组(剂量对照)