绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗策略
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绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗策略
乳腺癌各期的治疗策略
放疗
化疗+靶向治疗 内分泌治疗
放疗
放疗 化疗+靶向治疗 内分泌治疗
一线/二线/三线
手术
化疗+靶向治疗 内分泌治疗
新辅助治疗
辅助治疗
姑息/挽源自文库性治疗
早期或部分局部晚期 (可手术)
晚 期 (复发或转移)
CONTENT
• 内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位
中位TTP (月)
23.4
氟维司群 (n=102) 阿那曲唑 (n=103)
HR=0.66 95%CI=0.47-0.92 P=0.01 12 18 24 30 36 42 48
时间 (月)
Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.
可否两个作用机制不同的药物联合？
阿那曲唑对比三苯氧胺
多中心、随机、双盲试验 绝经后适用内分泌治疗的晚期乳腺癌患者
随机 1:1
阿那曲唑 1mg /日 + 安慰剂 (n=511) 主要研究终点 – 至肿瘤进展时间(TTP) – 肿瘤客观缓解率 – 耐受性
Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 2247–2256.
• 部分阻断雌激素受体活性
– 代表药物：三苯氧胺
• 全部阻断雌激素受体活性
– 代表药物：氟维司群
• 其他作用机制
– 代表药物：孕激素、雌激素、雄激素
乳腺癌内分泌治疗的作用机制
促性腺激素 (FSH + LH) 绝经前 卵巢 雌激素
GnRHa – 下 调LHRH 受 体
垂体 LHRH (下丘脑) 绝经后 肾上腺 雄激素 雌激素 SERM 外周转换 (芳香化酶) ER下调节剂
阿那曲唑 (n=305)
三苯氧胺 (n=306)
6.4
10.7
P=0.022
阿那曲唑 三苯氧胺
36 42
至进展时间 (月)
Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 2247–2256.
来曲唑晚期一线研究：PO25研究
来曲唑2.5mg PO qd (n=453) 绝经后晚期乳腺癌 (N=907) R 他莫昔芬 20mg PO qd (n=454) 来曲唑 他莫昔芬 P值 P D
• 晚期一线内分泌治疗达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定 6个月或以上的患者二线治疗也应首选内分泌治疗，而非 化疗2
1. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):367-417. 2. Utsumi T, et al. Breast Cancer 2007; 14(2):194-199.
*进展后允许交叉
PO25研究主要研究终点
1.0 来曲唑 (n=453)，中位TTP 9.4个月 他莫昔芬 (n=454)，中位TTP 6.0个月 HR=0.72 P<0.0001
0.8
无进展率 0.6 0.4
0.2
0.0 0 12 24 时间 (月) 36 48 60
Mouridsen HT. Breast Cancer Res Treat 2007; 105(S1):19-29.
中位TTP (主要终点) (月)
ORR (%) • •
9.4
32
6.0
21
<0.0001
0.0002
前瞻性分析显示，在研究的前24个月，来曲唑较他莫昔芬显著延长OS 对于未交叉患者的探索性分析显示，来曲唑较他莫昔芬有14个月的OS获益
Mouridsen HT. Breast Cancer Res Treat 2007; 105(S1):19-29.
阿那曲唑对比甲地孕酮
三苯氧胺治疗后复发的绝经后晚期乳腺癌
随机分组
阿那曲唑 1mg po, qd (n=263)
阿那曲唑 阿那曲唑 10mg 10mg po, qd 与阿那曲唑 1mg相 (n=248) 比没有显现优势
甲地孕酮 40mg po, qid (n=253)
主要终点 至肿瘤进展时间(TTP) 缓解率 安全性
内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中不可或缺的部分
• 内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者的主要治疗方 法之一，在乳腺癌的综合治疗中占有重要的地位
• 适合内分泌治疗的患者特点：术后无病生存期较长的复发 转移患者；仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转 移患者；晚期一线内分泌治疗临床获益达到6个月或以上
0
74/102 69/103
fulvestrant
Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.
anastrozole
氟维司群组TTP显著延长
氟维司群 500mg 阿那曲唑 1 mg 13.1
1.0
无进展生存患者的比例 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 6
目前指南推荐一线内分泌治疗应使用AI、TAM, 今后是否有其他新选择？
氟维司群晚期一线治疗的研究：FIRST
激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的
随机 (1:1)、II期、 开放研究
(n=205) 氟维司群 500 mg
(500 mg i.m. 第0、14、28天，
之后每28天治疗)
阿那曲唑1 mg
Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)
中国指南推荐:原则上疾病进展缓慢的激素反 应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗
原则上疾病进展缓慢的 激素反应性乳腺癌患者 可以首选内分泌治疗
CONTENT
• 内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位
• 绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择
乳腺癌内分泌治疗历史
• • • • • • • • • • • • • • • • 1896年 1939年 1940年 1945年 1966年 1971-72 1977年 1981年 1984年 1990年 1992年 1995年 1997年 1999年 2002年 2002年 Beatson用卵巢切除治疗乳癌肺转移 Urich用雄激素治疗乳腺癌 Haddow用雌激素治疗乳腺癌 Huggins用肾上腺切除治疗晚期乳癌 Jensen发现ER Schally/Guilleman等发现LHRH FDA批准三苯氧胺上市 AG用于治疗乳癌aminoglutethimide(氨苯哌酮) 甲地孕酮用于治疗乳癌 戈舍瑞林用于治疗晚期乳癌 兰他隆上市 阿那曲唑上市 来曲唑上市 依西美坦上市 FDA批准阿那曲唑用于治疗早期乳癌 FDA批准氟维司群用于晚期乳腺癌
S0226：PFS 及 OS(所有符合入组条件患者，n=694)
Mehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.
绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择
一线
二线
三线及之后
AI
三苯氧胺 氟维司群
? ?
ABC1专家共识： ER+/HER2阴性 ABC
Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)
SWOG 0226：研究设计
组1 阿那曲唑：1mg PO qd
R
组2 阿那曲唑：1mg PO qd 氟维司群 250mg负荷剂量 (氟维斯群500mg d0，250mg d14， 250mg d28 之后 250mg /月)
主要 研究 终点： PFS
Mehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):367-417.
进展缓慢的复发转移性乳腺癌的特点
• 原发和(或)复发转移灶肿瘤组织ER阳性和(或)PR阳性1
• 术后无病生存期较长的复发转移患者1
– 如术后2年后出现复发转移
• 仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移1
– 如非弥散性的肺转移和肝转移，或 – 肿瘤负荷不大且不危及生命的其他内脏转移
促肾上腺皮质激素 (ACTH) 芳香化酶抑制剂 AI
三苯氧胺与氟维司群
Mitch Dowsett, et al.Breast Cancer Research and Treatment (2005) 93: S11–S18
绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择
一线
二线
三线及之后
?
? ?
ABC1专家共识： ER+/HER2 negative ABC
1. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):367-417. 2. Utsumi T, et al. Breast Cancer 2007; 14(2):194-199.
乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制
• 降低雌激素水平
– 代表药物：LHRHa (戈舍瑞林)、AI (阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)
支持：94% 弃权：6%
LoE：1A
Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)
三苯氧胺晚期一线研究
• 复发或转性乳腺癌 • ER+或PgR+或均未知 • 年龄>50岁或 • 绝经至少2年 (N=124)
ER+/HER2- ABC • 尚不清楚AI后的最佳治疗，可选的药物包括 但不限于他莫昔芬，另外的AI(不同的作用 机制)，氟维司群与醋酸甲地孕酮
总投票数 30
支持：97% 弃权：3%
LoE：1A
Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)
Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)
ER+/HER2 阴性 ABC • 对于绝经后患者，AI是首选一线内分泌治疗 药物；然而，他莫昔芬仍是可行的治疗选 择。必须考虑辅助内分泌治疗的类型与持 续时间 总投票数 32
• 绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择
欧洲指南推荐：内分泌治疗 是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选
2011 ESMO指南：
除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿 瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治疗是 激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选1
• 只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2 • 由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2 • 化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用2
三苯氧胺 20mg /日 + 安慰剂 (n=510)
次要研究终点 – 至治疗失败时间 (TTF) – 缓解/临床获益持续时间
阿那曲唑显著延长TTP (激素受体阳性患者)
激素受体阳性肿瘤患者的合并分析
100 80 未进展百分比 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30
中位 TTP (月)
醋酸甲地孕酮 40mg PO 每日4次 R 他莫昔芬 10mg PO bid P D 醋酸甲地孕酮 40mg PO 每日4次 他莫昔芬 10mg PO bid
主要研究终点
ORR (%) 全组 内脏转移
醋酸甲地孕酮
他莫昔芬
29 0
31 37
Muss HB, et al. Semin Oncol 1985; 12(1 Suppl1):55-61.
(1 mg p.o. 每日)
n=102
n=103
进展
进展
Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.
FIRST研究主要终点：CBR
100 80
CBR (%) OR=1.30; 95%CI=0.72-2.38 P=0.386
72.5
67.0
60
40 20
1. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.
首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)
内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使 在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的 顾虑或证据或需要疾病快速缓解
乳腺癌各期的治疗策略
放疗
化疗+靶向治疗 内分泌治疗
放疗
放疗 化疗+靶向治疗 内分泌治疗
一线/二线/三线
手术
化疗+靶向治疗 内分泌治疗
新辅助治疗
辅助治疗
姑息/挽源自文库性治疗
早期或部分局部晚期 (可手术)
晚 期 (复发或转移)
CONTENT
• 内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位
中位TTP (月)
23.4
氟维司群 (n=102) 阿那曲唑 (n=103)
HR=0.66 95%CI=0.47-0.92 P=0.01 12 18 24 30 36 42 48
时间 (月)
Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.
可否两个作用机制不同的药物联合？
阿那曲唑对比三苯氧胺
多中心、随机、双盲试验 绝经后适用内分泌治疗的晚期乳腺癌患者
随机 1:1
阿那曲唑 1mg /日 + 安慰剂 (n=511) 主要研究终点 – 至肿瘤进展时间(TTP) – 肿瘤客观缓解率 – 耐受性
Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 2247–2256.
• 部分阻断雌激素受体活性
– 代表药物：三苯氧胺
• 全部阻断雌激素受体活性
– 代表药物：氟维司群
• 其他作用机制
– 代表药物：孕激素、雌激素、雄激素
乳腺癌内分泌治疗的作用机制
促性腺激素 (FSH + LH) 绝经前 卵巢 雌激素
GnRHa – 下 调LHRH 受 体
垂体 LHRH (下丘脑) 绝经后 肾上腺 雄激素 雌激素 SERM 外周转换 (芳香化酶) ER下调节剂
阿那曲唑 (n=305)
三苯氧胺 (n=306)
6.4
10.7
P=0.022
阿那曲唑 三苯氧胺
36 42
至进展时间 (月)
Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 2247–2256.
来曲唑晚期一线研究：PO25研究
来曲唑2.5mg PO qd (n=453) 绝经后晚期乳腺癌 (N=907) R 他莫昔芬 20mg PO qd (n=454) 来曲唑 他莫昔芬 P值 P D
• 晚期一线内分泌治疗达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定 6个月或以上的患者二线治疗也应首选内分泌治疗，而非 化疗2
1. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):367-417. 2. Utsumi T, et al. Breast Cancer 2007; 14(2):194-199.
*进展后允许交叉
PO25研究主要研究终点
1.0 来曲唑 (n=453)，中位TTP 9.4个月 他莫昔芬 (n=454)，中位TTP 6.0个月 HR=0.72 P<0.0001
0.8
无进展率 0.6 0.4
0.2
0.0 0 12 24 时间 (月) 36 48 60
Mouridsen HT. Breast Cancer Res Treat 2007; 105(S1):19-29.
中位TTP (主要终点) (月)
ORR (%) • •
9.4
32
6.0
21
<0.0001
0.0002
前瞻性分析显示，在研究的前24个月，来曲唑较他莫昔芬显著延长OS 对于未交叉患者的探索性分析显示，来曲唑较他莫昔芬有14个月的OS获益
Mouridsen HT. Breast Cancer Res Treat 2007; 105(S1):19-29.
阿那曲唑对比甲地孕酮
三苯氧胺治疗后复发的绝经后晚期乳腺癌
随机分组
阿那曲唑 1mg po, qd (n=263)
阿那曲唑 阿那曲唑 10mg 10mg po, qd 与阿那曲唑 1mg相 (n=248) 比没有显现优势
甲地孕酮 40mg po, qid (n=253)
主要终点 至肿瘤进展时间(TTP) 缓解率 安全性
内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中不可或缺的部分
• 内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者的主要治疗方 法之一，在乳腺癌的综合治疗中占有重要的地位
• 适合内分泌治疗的患者特点：术后无病生存期较长的复发 转移患者；仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转 移患者；晚期一线内分泌治疗临床获益达到6个月或以上
0
74/102 69/103
fulvestrant
Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.
anastrozole
氟维司群组TTP显著延长
氟维司群 500mg 阿那曲唑 1 mg 13.1
1.0
无进展生存患者的比例 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 6
目前指南推荐一线内分泌治疗应使用AI、TAM, 今后是否有其他新选择？
氟维司群晚期一线治疗的研究：FIRST
激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的
随机 (1:1)、II期、 开放研究
(n=205) 氟维司群 500 mg
(500 mg i.m. 第0、14、28天，
之后每28天治疗)
阿那曲唑1 mg
Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)
中国指南推荐:原则上疾病进展缓慢的激素反 应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗
原则上疾病进展缓慢的 激素反应性乳腺癌患者 可以首选内分泌治疗
CONTENT
• 内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位
• 绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择
乳腺癌内分泌治疗历史
• • • • • • • • • • • • • • • • 1896年 1939年 1940年 1945年 1966年 1971-72 1977年 1981年 1984年 1990年 1992年 1995年 1997年 1999年 2002年 2002年 Beatson用卵巢切除治疗乳癌肺转移 Urich用雄激素治疗乳腺癌 Haddow用雌激素治疗乳腺癌 Huggins用肾上腺切除治疗晚期乳癌 Jensen发现ER Schally/Guilleman等发现LHRH FDA批准三苯氧胺上市 AG用于治疗乳癌aminoglutethimide(氨苯哌酮) 甲地孕酮用于治疗乳癌 戈舍瑞林用于治疗晚期乳癌 兰他隆上市 阿那曲唑上市 来曲唑上市 依西美坦上市 FDA批准阿那曲唑用于治疗早期乳癌 FDA批准氟维司群用于晚期乳腺癌
S0226：PFS 及 OS(所有符合入组条件患者，n=694)
Mehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.
绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择
一线
二线
三线及之后
AI
三苯氧胺 氟维司群
? ?
ABC1专家共识： ER+/HER2阴性 ABC
Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)
SWOG 0226：研究设计
组1 阿那曲唑：1mg PO qd
R
组2 阿那曲唑：1mg PO qd 氟维司群 250mg负荷剂量 (氟维斯群500mg d0，250mg d14， 250mg d28 之后 250mg /月)
主要 研究 终点： PFS
Mehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):367-417.
进展缓慢的复发转移性乳腺癌的特点
• 原发和(或)复发转移灶肿瘤组织ER阳性和(或)PR阳性1
• 术后无病生存期较长的复发转移患者1
– 如术后2年后出现复发转移
• 仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移1
– 如非弥散性的肺转移和肝转移，或 – 肿瘤负荷不大且不危及生命的其他内脏转移
促肾上腺皮质激素 (ACTH) 芳香化酶抑制剂 AI
三苯氧胺与氟维司群
Mitch Dowsett, et al.Breast Cancer Research and Treatment (2005) 93: S11–S18
绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择
一线
二线
三线及之后
?
? ?
ABC1专家共识： ER+/HER2 negative ABC
1. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):367-417. 2. Utsumi T, et al. Breast Cancer 2007; 14(2):194-199.
乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制
• 降低雌激素水平
– 代表药物：LHRHa (戈舍瑞林)、AI (阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)
支持：94% 弃权：6%
LoE：1A
Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)
三苯氧胺晚期一线研究
• 复发或转性乳腺癌 • ER+或PgR+或均未知 • 年龄>50岁或 • 绝经至少2年 (N=124)
ER+/HER2- ABC • 尚不清楚AI后的最佳治疗，可选的药物包括 但不限于他莫昔芬，另外的AI(不同的作用 机制)，氟维司群与醋酸甲地孕酮
总投票数 30
支持：97% 弃权：3%
LoE：1A
Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)
Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)
ER+/HER2 阴性 ABC • 对于绝经后患者，AI是首选一线内分泌治疗 药物；然而，他莫昔芬仍是可行的治疗选 择。必须考虑辅助内分泌治疗的类型与持 续时间 总投票数 32
• 绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择
欧洲指南推荐：内分泌治疗 是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选
2011 ESMO指南：
除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿 瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治疗是 激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选1
• 只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2 • 由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2 • 化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用2
三苯氧胺 20mg /日 + 安慰剂 (n=510)
次要研究终点 – 至治疗失败时间 (TTF) – 缓解/临床获益持续时间
阿那曲唑显著延长TTP (激素受体阳性患者)
激素受体阳性肿瘤患者的合并分析
100 80 未进展百分比 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30
中位 TTP (月)
醋酸甲地孕酮 40mg PO 每日4次 R 他莫昔芬 10mg PO bid P D 醋酸甲地孕酮 40mg PO 每日4次 他莫昔芬 10mg PO bid
主要研究终点
ORR (%) 全组 内脏转移
醋酸甲地孕酮
他莫昔芬
29 0
31 37
Muss HB, et al. Semin Oncol 1985; 12(1 Suppl1):55-61.
(1 mg p.o. 每日)
n=102
n=103
进展
进展
Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.
FIRST研究主要终点：CBR
100 80
CBR (%) OR=1.30; 95%CI=0.72-2.38 P=0.386
72.5
67.0
60
40 20
1. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.
首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)
内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使 在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的 顾虑或证据或需要疾病快速缓解