手性药物的发展趋势

手性药物的发展趋势

手性药物在新药的设计、研究、开发、上市是一个主要的课题[1–4]。立体化学结构是药理学的一个重要方面[1]。在过去的几十年中，药典的主导力量是外消旋体，但是自从1980年新技术的出现，允许显著数量的纯对映体的药剂，人们对药物作用的立体化学的认识和兴趣有所增加[2-4]。

立体选择性生物分析的进步，导致了立体选择性药效学和药代动力学的重要性的新的认识，使对映体对整体药物作用的相对贡献出现了差异。当一种对映体负责感兴趣的活性，与其成对的对应体可能是无效的，拥有一些感兴趣的活性，可能是活性对映体的拮抗剂，也可能是希望的或不希望的单独的活动[3-5]。考虑到这些可能性，似乎是纯立体化学药物的主要优势，比如说总给药剂量减少，治疗窗增大，减少主体间变异以及剂量-反应关系间更精准的估计[3,4]。这些因素导致在企业和一些监管机构越来越偏爱单一对映体。手性药物的监管始于美国，1992年美国出版了一本正式的方针关于手性药物的发展，这份文件的题目是新立体异构体药物的政策声明[6]。紧接着，1994年欧盟发表了手性活性药物的研究[7]开始了对手性药物的监管。申请人必须认识到新药中手性药物的存在，企图分离立体异构体，评估不同的立体异构体对感兴趣的活性的不同的贡献，并且做出理性的选择对上市的立体异构体的形式。

单一对映体形式的手性药物的全球销售额持续增长。单一对映体剂型的药的市场份额在逐年增长，从1996年的27%（744亿美元），到1997年的29%，1998年的30%，1999年的32%，2000年的34%，2001年的38%，到2002年其市场份估计到了39%（1519亿美元）[8-13]。

排名前十的单一对映体药物（每年销售额大于10亿美元）是：阿托伐他汀

（心脏血管的），辛伐他汀（心脏血管的）、普伐他汀钠（心脏血管的）、盐酸帕罗西汀（中枢圣经系统）、硫酸氢氯吡格雷（血液）、盐酸舍曲林（中枢神经系统）、丙酸氟替卡松和沙美特罗（呼吸的）、埃索美拉唑镁（胃肠的）、阿莫西林和克拉维酸钾（抗菌的）、缬沙坦（心脏血管的）。

先前的手性和非手性药物的调查报告范围有限，每个覆盖只是短周期的且仅限于一个单一的司法管辖区。包括以下例子，在1996年至2000年，英国药品控制局（MCA，现在的医学和医疗保健产品管理局（MHRA）对95提交的新的化学实体（NCES）一个非正式的分析的评估，[14]，在1998-2001年，新分子实体（NMEs）的分析被FDA批准。

本文评估并提供了一个视角对于手性和非手性药物的发展，调查了这方面对工业药物开发和世界各地药品监管的影响。

根据手性药物的特征，全球批准药物的分布

总体看，20年期间（1983-2002年）单一对映体超过非手性的药物，外消旋体代表少数类别，全世界批准的药物的在23%。自1998年以来，单一对映体的优势可能被单一对映体药物的批准所驱动，在1983年到1986年4年期间，更多的外消旋药物（32%）与单对映体药物和非手性药物相比，超过了所有的手性药物。然而，即使在20世纪80年代的早期，单一对映体药物不是批准药物以及批准手性药物的次要成分，在随后几年中，飞手性药物在批准药物的比例逐渐下降，从43%到了34%。非手性药物的比例是43：57（1983-1986），36：64(1987-1990)，34：66 (1991-1994)，41：59 (1995-1998) 以及34:66(1999-2002)。1999-2002年期间，外消旋体的比例急剧下降在至8%，与前期相比，逐步减少。在2001年没有被批准的外消旋体，而2002年两种外消旋体被批准了（在日本和韩国）。在

1998年单一对映体第一次达到所有被批准药物的50%，到了2001-2002年间，该数值达到了60%以上。

这些趋势很可能受主要的司法管辖区的监管机构的指引很大影响，这有利于鼓励并不强迫，单一对映体药物的发展超过了外消旋体[6,7]。因此解释了这一戏剧性的转变，制药公司的对制造更安全的单对映体和非手性药物兴趣超过了有问题的外消旋药物。

根据手性药物的特征，FDA批准药物的分布

从1991-2002年间，FDA批准的药物的分布与世界范围的分布有一些类似，在这12年间，44%的单对映体药物，42%的非手性药物以及小部分的外消旋体药物约占14%。每三年的分布，单对映体的优势是明显的，起始于1991-1993年间的45%，从1991-2002年间的这个指数的变化是轻微的，然而这个时期的的外消旋体的严重下降。非对映体从1991-1993年间的35%到1997-1999年间的52%，然后2000-2001年间下降到了FDA批准药物的44%。2001年，单一对映体（60%）接任了领先品种，与非对映体（40%）和外消旋体（0%）相比。

外消旋体药物的案例，反应停是一个值得评论的。1961年的反应停事件是药品监管的重大事件[4,15]。沙利度胺在美国以外的市场上销售是在1950年的晚期以及1960年的早期作为安眠药和治疗怀孕早期的孕吐。这种药物治疗导致了畸形儿的诞生，在那个时期，沙利度胺还没有被FDA批准。然而，在1998年FDA批准了沙利度胺的外消旋体，急性治疗皮肤表现的中度至重度麻风结节性红斑（ENL）作为预防和制止的ENL的皮肤表现复发的维持治疗。它被授予单一对映体，并被分为新化学实体。如果单一对映体已经使用，沙利度胺的悲剧本来是可以避免的，这个提案是错误的。

结论及发展前景

在20世纪80年代，甚至在监管机构鼓励（但不强制）对映体纯药物的开发和销售的指导方针的变化之前，单一对映体在批准的药物中是一个很重要的成分。监管的指导方针并没有很明显影响到手性药物（单一对映体和外消旋体）和非手性药物的比率。然而，指导方针的确在手性药物类别中产生了重大影响，导致了近几年外消旋体的发展急剧下降。在过去的十年里，监管机构对于手性药物的态度的改变影响了单一对映体的提交数量。在批准的单一对映体药物中，与那些只含有一个（全球16％，FDA 18％）的手性中心相比，绝大多数包含多个手性中心（全球84％和82％FDA）。从2003年1月至8月，FDA批准的15个药物的现有数据表明分配如下：64％单一对映体，14％外消旋体和22％无手性。虽然在2001年和2002年，FDA没有批准任何的外消旋体药物，在2002年只有两个批准的外消旋体药物（全球），外消旋药物不应该被宣布为死亡的选择。这还有待观察外消旋体是否将从药品审批销声匿迹。目前的研究可能揭示知识产权的手性公开的情况，比如与美国的未决诉讼挑战，包括口服抗血小板手性药物氯吡格雷的专利。

最后，这些数据证实了该结论是，有关外消旋体相对单一对映体优点的争论得到了解决，强调有单对映体药物更有好处。由此可见手性药物发展之迅速，其开发前景十分广阔，目前吸引了不少的药物研究单位在从事手性药物的开发和研究，并不断有新的手性药物陆续上市。手性药物不但具有极大的社会效益还具有可观的经济效益，开发手性药物的不但能促进人类的健康长寿、服务于社会，也会为企业收入的发展及经济的繁荣作出巨大的贡献。

1 Eichelbaum, M., Testa, B. and Somogyi A., eds (2003) Stereochemical Aspects of