肾脏缺血再灌注损伤发病机制研究进展_成月英

［收 稿 日 期 ］２０１３－０６－１３； ［修 订 日 期 ］２０１３－１１－１２ ［作者简介］ 成月英（１９７１－），女，硕士，副主任医师。
液，可使血清 ＳＯＤ、ＧＳＸ－ＰＸ 活性增高，ＭＡＤ 含量降低，说明 氧自由基参与肾脏 缺 血 再 灌 注 损 伤，丹 参 能 清 除 氧 自 由 基， 从而保护肾脏。骨髓 间 充 质 干 细 胞 （ＭＳＣｓ）是 成 体 干 细 胞， 具有免疫调节和促进急性肾损伤修复功能。临床研究结果 显示，输注 ＭＳＣｓ能促进肾脏缺血再灌注损伤后肾脏 细 胞 增 殖，抑制肾脏细胞凋亡，抑制氧自由基的生成，减轻肾 组 织 的 损伤程度，促进缺血 再 灌 注 损 伤 后 肾 功 能 的 恢 复，降 低 血 清 Ｃｒ和 ＢＵＮ 水 平，改 善 肾 功 能［６］。 另 有 文 献 的 研 究 结 果 表 明，氧自由基可通过 对 糖 类、脂 质、蛋 白 质、核 苷 酸 等 进 行 化 学 修 饰 损 伤 组 织［７］。
［摘要］ 肾脏缺血再灌注损伤是临床上常见病理生理现象，目前尚无理想 的 治 疗 药 物。 肾 脏 缺 血 再 灌 注 损 伤 发病与多种机制有关。本文介绍肾脏缺血再灌注发病机制研究进展，旨在为临床 预 防 和 减 轻 肾 脏 缺 血 再 灌 注 损 伤 提供帮助。
［关 键 词 ］ 再 灌 注 损 伤 ；肾 脏 ；综 述 文 献 ［中 图 分 类 号 ］ Ｒ６９２ ［文 献 标 志 码 ］ Ａ ［文 章 编 号 ］ １００８－０３４１（２０１４）０１－００８７－０３
激活诱导肥大细胞 脱 颗 粒，释 放 炎 症 递 质，造 成 肾 脏 缺 血 再 灌注损伤。转化生长因子 β１（ＴＧＦβ１）是 一 种 具 有 细 胞 分 化 与增殖、细胞凋亡及 免 疫 调 节 的 细 胞 因 子，肾 脏 缺 血 再 灌 注 损伤时肾小管上皮 细 胞 ＴＧＦβ１ 表 达 增 强，肾 脏 缺 血 再 灌 注 损伤后随着 损 伤 的 加 重，ＢＭＰ－７ 表 达 逐 渐 减 弱，而 ＴＧＦ－β１ 表达增强，二者是缺血再灌注损伤和恢复过程中一对 重 要 的 相 关 因 子 。 ［２１－２３］
器官缺血再灌注损伤是指组织器官缺血再灌注后其组 织细胞代谢障碍，从而导致结构和功能的破坏。关于 器 官 缺 血再灌注损伤的研究以心肌方面开展的最早，随后才 逐 渐 转 入其他器官如肾脏、肝 脏、脑 等 方 面 的 研 究［１］。 肾 脏 是 缺 血 再灌注损伤中常见 重 要 器 官，缺 血 导 致 肾 血 流 降 低，肾 小 管 堵塞，严重时肾小管坏死，导致再灌注后肾损伤，引起 缺 血 性 急性肾衰竭。其机制可能与氧自由基生成过多、细胞 内 钙 超 载、炎症因子及递质 参 与、细 胞 凋 亡、膜 脂 质 过 氧 化、一 氧 化 氮含量变化等多因素参与引起的肾脏组织结构紊乱、功 能 代 谢异常有关。本文对肾脏缺血再灌注损伤机制的研究进展 进行综述。
２ 肾脏缺血再灌注损伤时细胞内 Ｃａ２＋ 浓度的变化
作 为第二信使和调节因子的细胞内 Ｃａ２＋ 参与细胞的生
· 年 ２ 月 第 ２９ 卷 第 １ 期 Ｍｅｄ Ｊ Ｑｉｌｕ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１４，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．１
物电活动和细胞内的生物化学反应。肾脏缺血再灌注损伤 时，细胞内 Ｃａ２＋ 浓 度 变 化 机 制 ：① 肾 组 织 受 到 缺 血 低 氧 损 伤 时，肾小管 上 皮 细 胞 膜 上 Ｃａ２＋ 通 道 异 常 开 放 ，导 致 肾 小 管 上 皮细胞内 Ｃａ２＋ 浓度明显升高，引起钙超载，激活 Ｃａ２＋ 依赖性 核酸内切酶，使氧自由基增加，细胞膜对钙通透性增 强，加 剧 细胞内 Ｃａ２＋ 聚集，使细 胞 内 双 链 ＤＮＡ 断 裂 引 起 细 胞 凋 亡； ②在肾缺 血 早 期，肾 小 管 上 皮 细 胞 氧 化 磷 酸 化 能 力 减 弱， ＡＴＰ合成减少，Ｎａ＋ －Ｋ＋ －ＡＴＰ酶功能减 弱 ，大 量 Ｃａ２＋ 内 流 ， 导致细胞内 Ｃａ２＋ 超 载，氧 自 由 基 增 多，加 重 肾 损 伤 ；③ 磷 脂 酶活力增 强 而 使 游 离 脂 肪 酸 增 多 ，使 Ｃａ２＋ －ＡＴＰ 酶 活 力 增 加，消耗了大量 ＡＴＰ，导致 Ｎａ＋ －Ｋ＋ －ＡＴＰ 酶 功 能 下 降，大 量 Ｃａ２＋ 内流，细 胞 内 Ｃａ２＋ 超 载 ；④ 肾 脏 缺 血 再 灌 注 损 伤 时 ，肾 组织 Ｎａ＋ －Ｋ＋ －ＡＴＰ酶 和 Ｃａ２＋ －ＡＴＰ 酶 活 性 降 低 ，引 起 细 胞 内外离子转运异常 ，Ｎａ＋ 跨质膜梯度下 降 ，激 活 Ｎａ＋ －Ｃａ２＋ 交 换系统 ，使细胞外 Ｃａ２＋ 内 流 失 控 ，细 胞 内 Ｃａ２＋ 排 除 障 碍 ，最 终 造 成 细 胞 内 钙 超 载 。 ［１３］
齐 鲁 医 学 杂 志 ２０１４ 年 ２ 月 第 ２９ 卷 第 １ 期 Ｍｅｄ Ｊ Ｑｉｌｕ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１４，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．１ ｄｏｉ：１０．１３３６２／ｊ．ｑｌｙｘ２０１４０１０３５
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·综述·
肾脏缺血再灌注损伤发病机制研究进展
成月英
（保定市第一中心医院肾内科，河北 保定 ０７１０００）
３ 肾脏缺血再灌注损伤时相关炎症递质和炎症因子 的 激 活 及其作用
急性肾损伤是 一 种 炎 症 过 程，表 现 为 内 皮 损 伤、白 细 胞 浸润及炎症递质的释放。炎症递质和炎症因子在肾脏缺血 再灌注损伤中有重要作用。肾脏缺血再灌注损伤时内皮细 胞功能紊乱，释放多 种 炎 性 递 质 和 炎 症 因 子 及 黏 附 分 子，如 单核细胞趋化 因 子－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１、ＴＮＦ、Ｐ－选 择 素、Ｅ－选 择素、细胞间黏 附 分 子 （ＩＣＡＭ）－１ 等 多 种 细 胞 因 子，这 些 物 质直接或间接作用 于 内 皮 细 胞，导 致 内 皮 细 胞 损 伤；其 中 内 皮细胞还产生血小 板 活 化 因 子 和 白 三 烯 Ｂ４，而 血 小 板 活 化 因子和白三烯 Ｂ４能够进 一 步 使 炎 症 细 胞 发 生 趋 化 作 用，这 些细胞因子均作用 于 肾 脏，引 起 肾 脏 缺 血 再 灌 注，进 一 步 加 剧肾损伤。目前研究结果显示，ＩＣＡＭ 主 要 有 免 疫 球 蛋 白 超 家族成员选择素族、整合素族、钙黏附素 族；而ＩＣＡＭ－１系 免 疫球蛋白基因超家 族 成 员，是 一 种 细 胞 表 面 跨 膜 蛋 白 抗 原。 正常情况下，ＩＣＡＭ－１ 在 肾 小 球 及 肾 小 管 细 胞 无 表 达 ，在 肾 组 织 缺 血 低 氧 时，ＩＣＡＭ－１ 在 肾 小 管 内 皮 细 胞 表 达 增 强， ＩＣＡＭ－１能使中性粒细胞和淋巴 细 胞 聚 集 并 激 活，释 放 大 量 炎性物质，如活性氧、细 胞 因 子、肾 损 伤 蛋 白 酶 类 等，由 于 局 部组织炎症反应导致炎症因子和炎症递质增多，最终 导 致 肾 损 伤 。 ［１４］ 其 中 Ｐ－选 择 素 表 达 于 活 化 的 内 皮 细 胞 和 血 小 板 表 面，炎症反应时通过 配 体 介 导 使 白 细 胞 在 炎 性 反 应 区 聚 集 ， 在肾脏缺血再灌 注 损 伤 中 Ｐ－选 择 素 是 最 早 表 达 因 子 ，其 表 达 增 强 。 ［１５］ 李 鹏 等 的 ［１６］ 研 究 结 果 显 示 ，活 化 的 核 因 子－κＢ （ＮＦ－κＢ）在分子 水 平 上 调 节 肾 脏 缺 血 再 灌 注 损 伤 过 程 中 炎 性递质产生前炎性蛋白，促进炎症递质及炎症因子 释 放。 肾 脏缺血再灌注损伤 中，ＮＦ－ｋＢ 在 肾 组 织 表 达 增 强，导 致 肾 组 织损伤；热休克蛋 白 （ＨＳＰｓ）亦 参 与 肾 损 伤，正 常 细 胞 ＨＳＰｓ 水平较低，肾脏缺血再灌注损伤后在缺血低氧及炎症 因 子 刺 激下肾小管上皮细胞 ＨＳＰｓ合 成 增 多 ，表 达 增 强 。 ［１７］ 另 外 ， 补 体 系 统 的 激 活 在 肾 缺 血 损 伤 中 发 挥 了 重 要 作 用 ，补 ［１８－２０］ 体
另外，ＮＯ 也是一种具有生 物 活 性、结 构 简 单 的 自 由 基， 参与扩张血管、增强免疫、调节神经信号等生 理 过 程；Ｌ－精 氨 酸在一氧化氮合酶（ｉＮＯＳ）催 化 下 生 成 ＮＯ，因ｉＮＯＳ 活 性 不 同，诱导 ＮＯ 作用不同；生 理 状 态 下 ＮＯ 调 节 肾 血 流 及 肾 小 管重吸收功能，抑制 系 膜 细 胞 和 基 质 增 生；肾 脏 缺 血 再 灌 注 时，肾血管内皮细胞 合 成 和 释 放 ＮＯ 减 少，导 致 对 血 管 收 缩 因子的拮抗作用减弱，从而使血管内皮损伤加重。 刘 燕 等［８］ 报道，Ｌ－精氨酸可增加 体 内 ＮＯ 含 量，抑 制 肾 小 管 上 皮 细 胞 凋亡，保护大鼠 肾 脏 减 轻 缺 血 再 灌 注 损 伤。ＫＨＡＲＢＡＮＤＡ 等［９］研究结果显 示，ＮＯ 下 调 ｐ５３ 的 表 达 ，抑 制 肾 小 管 细 胞 凋亡，阻止潴留及活化的白细胞对肾脏的损害作用。 另 有 研 究结果表明，ｉＮＯＳ及 ＮＯ 广泛参与缺血再灌注过 程，导 致 肾 功能严重受损，应用ｉＮＯＳ特异性抑制剂后，ＮＯ 产 生 明 显 减 少，其机制与抑制细胞 凋 亡 因 子 ｃａｓｐａｓｅ－３，使 肾 组 织 受 损 程 度 明 显 减 轻 ，肾 功 能 得 以 改 善 有 关 。 ［１０］ 缺 血 再 灌 注 导 致 氧 化应激产生过多活性氧及 ＭＤＡ，超过肾组织抗氧化能力，或 氧自由基的产生与清除失平衡，引起链式脂质过氧化 损 伤 肾 小管细 胞 膜、线 粒 体 等 细 胞 结 构；以 及 超 氧 化 物 歧 化 酶 （ＳＯＤ）活性下降，造成 肾 小 管 上 皮 细 胞 凋 亡，从 而 引 起 急 性 肾小管坏死导致急性肾衰竭。文献研究结果显示，氧 化 应 激 参与肾脏缺血再灌注损伤，是通过阻断或抑制细胞内 氧 化 应 激 反 应 对 缺 血 再 灌 注 肾 小 管 上 皮 细 胞 保 护 作 用 实 现 的 。 ［１１－１２］
１ 氧 自 由 基 对 肾 脏 缺 血 再 灌 注 的 影 响
氧自由基在肾脏缺血再灌注损伤中起非常重要 作 用，缺 血再灌注过程中肾脏组织会产生大量氧自由基，而缺 血 低 氧 抑制肾脏 内 超 氧 化 物 歧 化 酶 （ＳＯＤ）和 谷 胱 甘 肽 过 氧 化 酶 （ＧＳＨ－ＰＸ）等氧自 由 基 清 除 剂 活 性，不 能 有 效 清 除 氧 自 由 基，以致氧自 由 基 大 量 堆 积 。 氧 自 由 基 能 损 伤 生 物 膜 上 脂 质，造成脂质过氧化，产 生 大 量 具 有 细 胞 毒 性 脂 质 过 氧 化 产 物———丙二醛（ＭＤＡ），ＭＡＤ 在 膜 内 形 成 交 链，导 致 细 胞 膜 受损，线粒体肿胀、溶解，ＡＴＰ 合 成 障 碍，溶 酶 体 破 裂 引 起 细 胞自溶，不饱和脂肪 酸 蛋 白 质 比 例 失 调，造 成 生 物 膜 功 能 障 碍 ，生 物 膜 的 流 动 性 下 降 和 通 透 性 增 高［２－３］，肾 小 管 上 皮 细 胞 损伤，血肌酐升高，肾功能异常。另外，氧自由基可 以 增 强 膜 脂质过氧化，破坏核酸和染色体，抑制蛋白质的功能 等，导 致 细胞变性坏死。细胞膜通过氧自由基产生多种毒性很强的 脂质过 氧 化 物，引 起 炎 症 反 应，导 致 肾 脏 功 能 障 碍。 何 亮 等［４］研究结果表明，肾脏缺血再灌注动物实验模型中 应 用 小 剂量多巴胺１．５～２．０μｇ／（ｋｇ·ｍｉｎ）能 降 低 肾 脏 缺 血 再 灌 注所致脂质过氧化物增高，说明脂质过氧化参与缺血 再 灌 注 损伤，间接反映小剂 量 多 巴 胺 能 清 除 氧 自 由 基，增 强 机 体 抗 氧 化 能 力 ，保 护 肾 功 能 。 王 长 淼 等 ［５］研 究 结 果 显 示 ，对 大 鼠 胰 十二指肠联合移植肾脏缺血再灌注动物模型应用丹参注射