癌细胞分子机理的研究进展

癌细胞分子机理的研究进展

【摘要】癌细胞分子机理是生命科学中最重要的研究领域之一。癌基因一直是当今肿瘤基础和应用研究方面的中心课题。人们从癌基因激活表达，癌基因协作，癌基因表达调控等方面入手，了解到细胞癌变的分子基础，为癌症的诊断和治疗，开辟了新的视野。本文试从癌基因入手，从细胞生物学和分子生物学等角度，就细胞癌变研究较活跃的几个方面内容综述如下。

【关键词】癌基因；癌基因激活表达；癌基因协作；癌基因表达调控

癌细胞的特点是细胞无控制的增殖和生长，不分化，丧失正常的接触抑制能力，并在体内出现浸染性的转移。针对细胞癌变，许多学者提出假说来解释细胞癌变的原理，如化学致癌假说、病毒致癌假说等等。癌基因在细胞癌变中的作用并不是孤立的，必须考虑癌基因调控以及表达活性的激活和表达产物对细胞多酶体系的作用等一系列问题，因此在基因水平上阐明癌变原理比单从形态或表形来考虑要复杂得多。本文从癌基因入手，从细胞生物学和分子生物学等角度，用通俗易懂的语言，就当前细胞癌变研究较活跃的几个方面内容作了综述。为广大读者认识癌症和防止癌变提供一定的理论知识。

1.癌基因的激活机理

正常细胞中存在着癌基因，但得癌者毕竟是极少数，这说明在一般情况下癌基因是不活动的。据观察，在正常细胞中各种癌基因的表达产物的量极低甚至检测不出来，而在癌细胞中某种癌基因的表达产物的量以数十数百倍计增加，看来细胞癌变首先需要癌基因的激活表达。最初提出的一种癌基因激活机理叫促进子（Promoter）插入致癌模式。有人认为在正常细胞中癌基因是以原癌基因状态存在着，可能经点突变的刺激开始活化变为活泼的癌基因。从而证实，虽然有的癌基因确实存在多态性，不过其出现频率较低。至于癌基因的多态性是否使癌细胞对癌变因素变得敏感起来，目前还不得而知。

癌基因的协作问题，是多年争论焦点。从肿瘤临床和病理过程来看，癌组织的形成需要一个较长的发展过程，其中包括癌前期（增生期），癌变期和癌形成期等。按照这个时间表，有理由认为细胞癌变是经过多阶段变化过程完成的，这实际上是由于细胞在处理外环境中的有害因素或不测因素发生差错，而使错误逐渐累积及恶性循环造成的后果。

2.癌基因产物的功能

已知癌基因的产物种类主要有四类：酪氨酸特异性蛋白激酶、膜糖蛋白、结构蛋白和核内结合蛋白。研究最多的是第一类产物的作用。如src、abl、tps和tes 等癌基因的产物都是酪氨酸特异性蛋白激酶，以src产物（称为PP60）为例，具有酪氨酸激酶活性的PP60Src能使磷脂酰肌醇磷酸化，增加聚磷酸肌醇的形成，后者经酶解后形成1、4、5三磷酸肌醇和二酰基甘油。二酰基甘油（DG）是蛋白激酶C（PKC）的激活剂，它可通过活化PKC引起一系列信号刺激反应，参与细胞增殖和癌化的调控。PKC参与了细胞形态变化、DNA复制、细胞分化等多种生理功能调节；它可激活与增殖有关的原癌基因表达，如c-fos，c-jun，c-myc 等；并可通过影响有关的转录因子的作用，在DNA合成和增殖调控中发挥作用。

多种癌基因的表达产物具有蛋白质酪氨酸激酶活性并参与肿瘤形成过程，提示蛋白质磷酸酪氨酸磷酸酶可能抑制肿瘤形成。

此外，还有一种癌基因的产物是细胞膜上糖蛋白，膜表面糖蛋白是接受外界

信息的关键部位之一。

有关癌基因与生长因子的研究，是当今细胞癌变领域的热点。生长因子是促进细胞分裂和增殖的物质，这对于细胞转化是一个需要考虑的因素.癌基因通过生长因子-生长因子受体—细胞内信息传递途径的作用很可能在诱导细胞癌变中起重要的作用，因为这一条信息传递线路不仅会接受异常信息，而且还会干扰和破坏正常的信息传递和对异常信息起二级三级或多级放大作用，从而使细胞无法按正常的信息指令行事。

3.癌基因表达的调控

癌基因的开放和表达，是细胞癌变的一个必要前提条件。与其他基因一样，癌基因的表达亦应受到严格调控，一旦失去正常的调控就会导致严重后果，最明显的事实就是细胞癌基因的高度保守性。所谓保守性，是指癌基因从人类进化的最早期至今一直都被保留着。众所周知，人和其他生物在进化过程中都会不断丢弃不利因素，发扬有利因素，使自己变得更加适应环境。癌基因为什么历经漫长的进化变革过程而经久不衰呢？有些学者发现，某些癌基因确实在正常生理过程的某些阶段起重要作用。最好的例子是胚胎发育和肝再生。在人足孕胎膜和羊水细胞中以及胎盘和滋养层细胞中，某些癌基因高度表达，这对于营养胎儿，保证胎儿快速生长是必要的，但具有严格的细胞类型特异性。这时期，如果这些癌基因在纤维母细胞或其他细胞中高度表达，则会引起骨肉瘤和纤维母细胞转化。基因的丢失可引起肿瘤的发生。假设每个细胞含有“转化”基因，在胚胎发育过程中表达活跃，但在分化过程中，则被“阻扼基因”或“调控基因”所阻扼。阻扼基因两个拷贝的丢失，使得转化基因不断表达，结果引起癌变，产生肿瘤。

如上所述，癌基因的点突变，高度表达，正调控因子的活化，负调控因子的失活或丢失，以及负调控序列的发现等都与细胞转化与癌变有密切关系.最近又兴起一种杂交捕捉新技术，即采用反意DNA、RNA来选择性抑制细胞增殖有关的基因表达和干扰它们功能。

4.细胞癌变与凋亡

一般认为癌症的发生与肿瘤细胞逃脱细胞凋亡有关。突变的ps-2基因具有促进细胞凋亡的作用[3]，而ps-2的羧基端具有抗细胞凋亡的作用[4]。鼠肝中1-3kbmRNA表达产物称之为ps-2 short（ps-2s），它对于ps-2羧基端的151个氨基酸残基（Met298-ILC448），它可以由ps-2经蛋白裂解产生，研究显示ps-2s能够拮抗内α肿瘤坏死因子和抗Fas抗体诱导的细胞凋亡[5]。肝癌细胞逃脱细胞凋亡很可能与1-3kb mRNA的高表达有关。就肝癌的形成而言，使细胞从静止进入恶性增殖，ps-2基因起着关键性作用。

在细胞凋亡发生的正向调控研究中，近几年有望获得突破的相关工作可能并非是对凋亡信号传导必需元件的直接调控，而是通过对泛素蛋白晶体酶解通路（ubiquitin-proteasomt pathway，简称泛素通路）的有效阻断而实现的。泛素通路是细胞内通过ATP/泛素依赖或非依赖的蛋白酶解机制快速降解并处理蛋白的一种非溶酶体工具。它主要降解大量半衰期较短的调节因子，包括细胞生长和分化的调节因子和一些转录因子，如p53，G1和S 期细胞周期蛋白类（cyclins）以及c-Jun等。特异性阻断泛素通路，对不同细胞的影响结果不同。某些肿瘤细胞在短时间内被迅速激活半胱天冬酶-3从而发生凋亡，但正常细胞对泛素通路被阻断不敏感。阻断泛素通路产生了非常独特的现象，立即导致几乎所有Bcl-2蛋白均被半胱天冬酶特异性酶解（cleavage）。提示泛素通路以某种潜在的机制参与了对Bcl-2蛋白的调控。5.癌转移研究的现状与展望