对乙酰氨基酚的药代动力学及其肝毒性的生理节律调控
对乙酰氨基酚与肝损害
对乙酰氨基酚与肝损害2014年1月20日有媒体报道，如果超量服用含有对乙酰氨基酚的感冒药，存在肝损害、肝功能衰竭的风险。
媒体引用美国食品与药物管理局（FDA）近日发出的公告，限制医生对含有对乙酰氨基酚成分感冒药的临床应用。
FDA认为过量服用对乙酰氨基酚将有可能导致严重肝脏损害，甚至导致肝功能衰竭乃至死亡。
对乙酰氨基酚也称之为扑热息痛，是目前临床常用的解热镇痛药。
因其能够有效缓解疼痛和退热，对胃肠道刺激性小，而被广泛应用于感冒的辅助治疗，是治疗感冒及镇痛类药物中最常用的成分，有报道约80%的抗感冒药都含有对乙酰氨基酚。
早在1899年，研究人员就发现对乙酰氨基酚是退热冰（乙酰苯胺）的代谢产物。
乙酰苯胺是磺胺类药物的原料，可用作止痛剂和退热剂，但是大剂量摄入可引起高铁血红蛋白血症等毒副作用。
1948年国外研究人员发现退热冰的止痛、退热治疗作用要归功于其代谢产物对乙酰氨基酚，而对乙酰氨基酚通常没有类似退热冰的毒副作用，研究者提出使用对乙酰氨基酚来替代退热冰。
1955年对乙酰氨基酚在美国上市销售，商品名为泰诺；1956年。
500毫克一片的对乙酰氨基酚在英国上市销售，商品名为必理通。
近年来，涉及对乙酰氨基酚不良反应的报道越来越多，引起人们的广泛关注。
有研究者报道，对乙酰氨基酚所引起的原发性肝细胞毒性，主要是因为在药物的生物转化过程中产生了毒性较大的自由基代谢产物N-乙酰一对一苯醌亚胺（NAPQI）。
在体内还原型谷胱甘肽等保护因子含量充足的情况下，NAPQI与还原型谷胱甘肽结合而起到解毒作用，但是在还原型谷胱甘肽被耗竭时NAPQI会与细胞内其他生物大分子结合，进而导致肝损害发生。
因此，对乙酰氨基酚的肝损害发生与否，与患者服用剂量有关。
有文献报道，一名67岁男性患者，因感冒服用对乙酰氨基酚片（0.5g，3次/日）和复方氨酚烷胺胶囊（含对乙酰氨基酚0.25g，2次/日），共计2天，患者出现恶心、呕吐、上腹疼痛、全身乏力现象；检查患者血清谷丙转氨酶（ALT）217U/L，血清谷草转氨酶（AST）243 U/L；患者经乙酰半胱氨酸注射治疗3天后，复查ALT34U/L、AST29U/L，患者治愈出院。
对乙酰氨基酚致药物性肝损伤的机制研究进展
ｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ．
， ， ， （ ＹＵ Ｐｅｎｇｆｅｉ ＷＵ Ｑｉａｏ ＤＵＡＮ Ｚｈｏｎｇｐｉｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ ＆ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｌｉｖｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ ＆ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｍｕｎｉｃｉｐａｌ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａ ， ， ， ， ） ｔｏｒｙ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｌｉｖｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｅｉｊｉｎｇ ＹｏｕＡｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃａｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００６９ Ｃｈｉｎａ
摘要：药物性肝病又称药物性肝损伤，是我国非感染性肝病的第二大病种，美国肝衰竭 ／ 肝移植的首要原因。 药物性肝损伤主
要分为固有型肝损伤和非特异质型肝损伤。 固有型药物性肝损伤在临床前安全研究中是无法被预测到的，而大多数药物引起的非
特异质型肝毒性在临床前研究中就会被发现从而不会被应用到临床，但其中一个例外就是对乙酰氨基酚（ 扑热息痛，ＡＰＡＰ） ，这种
， ａｎｄ ｄｏｓｅ － ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＤＩＬＩ． Ｉｄｉｏｓｙｎｃｒａｔｉｃ ＤＩＬＩ ｉｓ ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ ｎｏｔ ｐｒｅｄｉｃｔａｂｌｅ ｉｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｓａｆｅｔｙ ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｈｉｌｅ ｄｏｓｅ － ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉ ， ｔｙ ｄｕｅ ｔｏ ｍｏｓｔ ｄｒｕｇｓ ｃａｎ ｂｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｉｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｓａｆｅｔｙ ｓｔｕｄｉｅｓ ａｎｄ ｔｈｕｓ ｔｈｅｓｅ ｄｒｕｇｓ ａｒｅ ｎｏｔ ｕｓｅｄ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ． Ｏｎｅ ｎｏｔａｂｌｅ ｅｘｃｅｐ （ ）， ， ｔｉｏｎ ｉｓ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ＡＰＡＰ ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｓａｆｅ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｏｓｅ ｂｕｔ ａｎ ｏｖｅｒｄｏｓｅ ｏｆ ｔｈｉｓ ｄｒｕｇ ｍａｙ ｃａｕｓｅ ｓｅｖｅｒｅ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｅｖｅｎ ａｃｕｔｅ ， ｌｉｖｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ． ＡＰＡＰ ｏｖｅｒｄｏｓｅ ｉｓ ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｃａｕｓｅ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｌｉｖｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ ｉｎ Ｅｕｒｏｐｅ ａｎｄ Ａｍｅｒｉｃａ． Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ ｆｕｒｔｈｅｒ ｃｌａｒｉ ， ， ｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ＤＩＬＩ ｄｕｅ ｔｏ ＡＰＡＰ ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｄｅａｔｈ ｍａｙ ｈｅｌｐ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｅａｒｌｙ
高等药物化学课程答案
高等药物化学课程习题一、单项选择题1、下列哪个说法不正确A. 具有相同基本结构的药物，它们的药理作用不一定相同B. 最合适的脂水分配系数，可使药物有最大活性C. 适度增加中枢神经系统药物的脂水分配系数，活性会有所提高D. 药物的脂水分配系数是影响药物活性的因素之一E. 镇静催眠药的lg P值越大，活性越强2、药物的解离度与生物活性有什么样的关系A. 增加解离度，离子浓度上升，活性增强B. 增加解离度，离子浓度下降，活性增强C. 增加解离度，不利吸收，活性下降D. 增加解离度，有利吸收，活性增强E. 合适的解离度，有最大活性3、lg P用来表示哪一个结构参数A. 化合物的疏水参数B. 取代基的电性参数C. 取代基的立体参数D. 指示变量E. 取代基的疏水参数4、下列不正确的说法是A. 新药开发是涉及多种学科与领域的一个系统工程B. 前药进入体内后需转化为原药再发挥作用C. 软药是易于被代谢和排泄的药物D. 生物电子等排体置换可产生相似或相反的生物活性E. 先导化合物是经各种途径获得的具有生物活性的药物合成前体5、氟尿嘧啶通过细胞膜,常以( )方式进行A.简单扩散B.加速扩散C.主动转运D.吞饮过程E.易化扩散6、下面叙述中不正确的是A.理化性质主要影响非特异性结构药物的活性。
B.特异性结构药物的活性取决于与受体结合的能力及化学结构。
C.分子结构的改变一般不对脂水分配系数发生显著影响。
D.作用于中枢神经系统的药物,需要通过血脑屏障,一般具有较大的脂水分配系数。
E.具有相同解离率,作用于相同受体的化合物,多显示相同的生物活性。
7、下列哪一项不能用药物的化学修饰方法来解决A.提高药物的选择性B.提高药物的稳定性C.改善药物的吸收D.改变药物的作用类型E.延长药物的作用时间8、通常前药设计不用于A. 增加高极性药物的脂溶性以改善吸收和分布B. 将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性C. 消除不适宜的制剂性质D. 改变药物的作用靶点E. 在体内逐渐分解释放出原药，延长作用时间二、填空题1．标准的Hansch方程是。
对乙酰氨基酚的肝毒性研究进展
对乙酰氨基酚的肝毒性研究进展
赵映;方渡;陈林明;陈绍俊
【期刊名称】《中国现代药物应用》
【年(卷),期】2008(002)015
【摘要】对乙酰氨基酚被认为具有较好的安全性而被广泛用于感冒引起的发热、头痛及各种疼痛的治疗,但大剂量使用易引起肝损害,因此对乙酰氨基酚的肝毒性机制及解毒制剂探索加以讨论.
【总页数】2页(P114-115)
【作者】赵映;方渡;陈林明;陈绍俊
【作者单位】410007,湖南中医药大学,湖南省长沙市含浦镇湖南中医药大学药学院有机药化教研室;410007,湖南中医药大学,湖南省长沙市含浦镇湖南中医药大学药学院有机药化教研室;410007,湖南中医药大学,湖南省长沙市含浦镇湖南中医药大学药学院有机药化教研室;410007,湖南中医药大学,湖南省长沙市含浦镇湖南中医药大学药学院有机药化教研室
【正文语种】中文
【中图分类】R9
【相关文献】
1.核受体在对乙酰氨基酚引起的肝毒性中的作用 [J], 任林;邝江莹;蒲诗云;何金汗
2.对乙酰氨基酚是否因肝毒性而弃用? [J], 叶伟;杨永峰
3.对乙酰氨基酚肝毒性生物标志物的研究进展 [J], 陈华英;张跃飞;金若敏
4.对乙酰氨基酚肝毒性研究进展 [J], 陈熠媛;陈硕崴;张谢;吴俊男;张学松;宋毓飞
5.肝线粒体DNA/Toll样受体9/microRNA-223形成负反馈环以限制小鼠中性粒细胞过度活化及对乙酰氨基酚肝毒性 [J], 吴瑞红
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对乙酰氨基酚
优缺点分析 •这是对乙酰氨基酚的新路线，具有成本低， 污染小，原料易得等优点，对其他合成路线 具有较强的竞争力，也具有较好的发展前景。
（五）合成方法五
•对硝基苯酚钠是染料工业和农药，医药的中间体，该原 料产量很大，成本低廉。对硝基苯酚钠经盐酸酸化，铁 粉-盐酸还原和乙酰化得到对乙酰氨基酚。蒸馏水加热至 98℃，加入还原剂铁粉和盐酸，慢慢加入对硝基苯酚， 反应结束后滤去铁泥，于98℃加入焦亚硫酸钠，再冷却 至55~60℃，重结晶后干燥即可。
主要用途
该品为解热镇痛药，国际非专有药名为 Paracetamol。它是最常用的非甾体抗炎解热 镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用 弱，无抗炎抗风湿作用，是乙酰苯胺类药物中 最好的品种。特别适合于不能应用羧酸类药物 的病人。用于感冒，牙痛等症。 对乙酰氨基酚也是有机合成中间体，过氧化氢 的稳定剂，照相化学药品。 对乙酰氨基酚也是药理实验中常用于小鼠肝损 伤实验动物模型的制备，因此本药不宜长期服 用。
性状：棱柱体结晶或白色结晶性粉末。无臭， 味微苦 熔点：168-172℃ 沸点： 稳定性： 毒性： 相对密度：1.293(21/4℃) 溶解情况：能溶于乙醇、丙酮和热水，微溶于水，不溶于 石 油醚及苯 其它性质：饱和水溶液pH值5.5-6.5。
（二）化学性质
· 水解产物呈芳伯氨基特性 药物结构中有酰胺基，在酸性溶液中易水解得其 芳伯氨基的产物。因此药物的水解产物可具有芳 伯氨基特性反映 · 水解产品易酯化 · 对乙酰氨基酚水解后产生醋酸，可在硫酸介质中 与乙醇反应，发生醋酸乙酯的香味。 · 与三氯化铁发生呈色反应 对乙酰氨基酚具酚羟基
优缺点分析 •路线制备简捷，技术成熟，适合工 业化生产。但收率低，产品质量不 稳定。在“三废”处理上存在许多 问题，此法已淘汰。
对乙酰氨基酚的药代动力学及其肝毒性的生理节律调控
复方对乙酰氨基酚片在健康人体的药代动力学和相对生物利用度
ＷＡＮＧ Ｃｈｕａｎ—ｐｉｎ９１， ＲＥＮ Ｊｉｎ—ｍｉｎ １，ＫＡＮＧ Ｚｅ—ｋｕｎｌ， ＳＵＮ Ｑｉａｎｌ，ＪＩＡＮＧ Ｙｅ２
（Ｊ『．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｔｈｅ Ｓｅ— ｃｏｎｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｈｅｂｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒ－
分别在服药前取空白血样，于服药后０．１６，０．３３， ０．５，０．４５，１，１．５，２，３，４，６，８，１０，１２，２４ ｈ，自上肢静脉 取血３ ｍＬ，注人肝素化管中，混匀后，９ ０００ ｒ·ｍｉｎ一 离心８ ｍｉｎ；未能处理血浆样品，于一４０℃冰箱保存， 待测。 ５血药浓度测定 ５．１色谱条件
色谱柱：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｈｙｐｕｒｉｔｙ ＴＭ Ａｄｖａｎｃｅ Ｃ１８（１５０
血药浓度如下。对乙酰氨基酚：２０．０，１０．０，５．００， ２．５０，１．２５，０．６３，０．３１，０．１６，０．０８恤ｇ·ｍＬ～；异丙安 替比林：１２．０，６．００，３．００，１．５０，０．７５，０．３８，０．１９，０． ０９，０．０５ Ｉｘｇ·’ｍＬ～；咖啡因：４．００，２．００，１．００，０．５０， ０．２５，０．１２，０．０６，０．０３，０．０２斗ｇ·ｍＬ一。按“５．２”项 下方法操作处理后，进行测定。以样品对乙酰氨基 酚、异丙安替比林、咖啡因峰面积（Ｙ）分别对其样品浓 度（戈）作加权回归，权重系数１／Ｃ。３种组分的血浆浓 度在上述范围内，线性关系良好，相关系数＞０．９９９。 线性范围如下。对乙酰氨基酚：０．０８～２０．０灿ｇ· ｍＬ～；异丙安替比林：０．０５～１２．０斗ｇ·ｍＬ～；咖啡因： ０．０２～４．００¨ｇ·ｍＬ～；回归方程（ｎ＝９）如下。 对乙酰氨基酚：Ｙ＝５．６６５ Ｘ１０４ｘ＋５６２６（１＝０．９９９５） 异丙安替比林：Ｙ＝１．３０５ Ｘ１旷戈＋３７１６（’／＝０．９９９８） 咖时Ｆ因：Ｙ＝１．４６５×１０’戈＋２２３２（Ｙ＝０．９９９５） ６．３ 回收率及精密度
对乙酰氨基酚的动力学研究
对乙酰氨基酚的药动学研究药剂二班田维东2009072204【摘要】：:通过建立同时测定人血浆中对乙酰氨基酚、异丙安替比林和咖啡因浓度的HPLC 法,研究健康志愿者口服复方对乙酰氨基酚片后的人体药动学，结果显示，对乙酰氨基酚的主要药动学参数Cmax,Tmax,t1/2(λZ),MRT,AUC0-24h,CL／F和V／F分别为以下数据，如下：(3．57±0．82)μg·mL-1,(0．43±0．20)h,(4．27±0．76)h,(5．05±1．06)h,(13．17±3．27)h·μg ·mL-1,(41．64±25．62)L·h-1和(166．57±109．80)L，该药口服后通过胃肠迅速吸收, 其血浆浓度达峰时间落在2 0 一12 0 m in 范围。
对乙酞氨基酚药动学过程呈二室开放模型, 消除半衰期为3-6h。
通过实验数据显示，建立的HPLC方法专属、准确、灵敏度适宜,适用于复方对乙酰氨基酚片药动学研究。
以上为正常情况其药动学数据，病人口服时，往往要考虑到其他因素，如葡萄糖对对乙酰氨基酚的体内药动学有影响，维生素c对其体内药动学也有影响。
有关对乙酰氨基酚的吸收，分布，代谢，排泄过程，以及服用中毒剂量之后的解救，本文后面均有述及，此处略过不提。
【关键词】：对乙酰氨基酚药动学葡萄糖维生素c乙酰半胱氨酸注射液【引言】：对乙酰氨基酚是临床上使用极其广泛的苯胺类解热镇痛药,其过量使用和滥用引起的不良反应和严重的肝毒性已日益引起人们的关注。
与其他药物中毒不同的是,对乙酰氨基酚血药浓度对指导治疗极为重要,国外已将对乙酰氨基酚血浓度作为急诊中毒病人常规检测。
对于对乙酰氨基酚的研究，目前国内文献报道较多的是各个剂型药物含量的测定, 但还没有关于其药动学研究进展的文献报道。
而了解对乙酰氨基酚的药动学研究进展, 不但有助于指导对乙酰氨基酚在临床方面的合理应用, 而且也有助于避免和减少不良反应的发生。
对乙酰氨基酚琥珀酸酯在家兔体内的药代动力学研究
△ 通讯作者
·3·
承德医学院学报 JOURNAL OF CHENGDE MEDICAL COLLEGE
Vol.31 No.1 2014
compartment model (weight coefficient=1/C2). The main pharmacokinetic parameters was:Tmax=0.25h, Cmax=95.44mg/ L, t1/2(α)=0.73h, t1/2(β)=2.70h, AUC= 82.44 mg/L*h, Vd=45.65L/kg.Conclusions:Compared with muscular injection of acetaminophen, the Tmax and t1/2(β) of muscular injection of acetaminophen succinate shorten obviously, which indicates that acetaminophen succinate onset quickly and remove rapidly in vivo. 【KEY WORDS】Acetaminophen succinate; Pharmacokinetics; HPLC
(收稿日期:2013-07-21)
对乙酰氨基酚琥珀酸酯在家兔体内的药代动力学研究
顾晓东，常金花，刘 沛，刘翠哲△ ( 河北省中药研究与开发重点实验室，承德医学院中药研究所，河北承德 067000)
【摘要】目的: 研究肌肉注射对乙酰氨基酚琥珀酸酯在健康家兔体内的药代动力学。方法: 采用RP-HPLC 法测定6 只成年健康家兔肌肉注射对乙酰氨基酚琥珀酸酯后不同时间点血浆中对乙酰氨基酚的浓度，应用 DAS 2.0 药动学软件处理血药浓度数据，拟合对乙酰氨基酚琥珀酸酯在家兔体内吸收模型，绘制药时曲线， 计算药代动力学参数。结果: 对乙酰氨基酚琥珀酸酯在家兔体内代谢符合一级吸收二室模型( 权重系数=1/ C2)，主 要 药 动 学 参 数:Tmax=0.25h、Cmax=95.44mg/L、t1/2(α)=0.73h、t1/2(β)=2.70h、AUC=82.44mg/L*h、 Vd=45.65L/kg。结论: 与肌肉注射对乙酰氨基酚相比，家兔肌肉注射乙酰氨基酚琥珀酸酯的Tmax、t1/2(β) 均缩 短，表明乙酰氨基酚琥珀酸酯在体内起效迅速且消除较快。 【关键词】对乙酰氨基酚琥珀酸酯; 药代动力学; 高效液相色谱法 【中图分类号】R917 【文献标识码】A 【文章编号】1004-6879(2014)01-0003-03
对乙酰氨基酚肝毒性机理及药物干预靶点
对乙酰氨基酚肝毒性机理及药物干预靶点汪倩;徐瑞娟;杨劲【期刊名称】《药学与临床研究》【年(卷),期】2011(19)3【摘要】Because of the wide use of non-steroidal anti-inflammatory drugs acetaminophen, its hepatotoxicity is paid more and more attention. This review introduces its metabolism, disposition in liver and endogenous regulation mechanism related to Keap1-Nrf2 pathway; explains its mechanisms of hepatotoxicity involving two theories: metabolic injury and oxidative stress injury. Important of all, we focus on its intervention targets related to absorption, metabolism and transport of drugs. Recent studies are interested in the relationships between acetaminophen toxicity and Keap1-Nrf2 detoxffying pathway especially hepatobiliary transporters, which is expected to search for new therapeutic targets and effective drugs.%由于对乙酰氨基酚用药普遍性和广泛性,其肝毒性问题日益引起人们的关注.本文介绍对乙酰氨基酚肝脏代谢、转运以及与Keap1-Nrf2通路有关的生理性调控机制,阐述对乙酰氨基酚的肝毒性机理,包括代谢损伤和氧化应激损伤两大理论.并以此为基础从吸收、代谢、转运等方面对其治疗靶点及干预药物加以综述.其中,Keap1-Nrf2抗氧化解毒通路和转运蛋白环节与对乙酰氨基酚肝毒性关系的研究在近几年逐渐增多,有望发现新的治疗靶点和对乙酰氨基酚肝毒性的有效治疗药物.【总页数】6页(P247-252)【作者】汪倩;徐瑞娟;杨劲【作者单位】中国药科大学药代中心,南京,210009;中国药科大学药代中心,南京,210009;中国药科大学药代中心,南京,210009【正文语种】中文【中图分类】R971+.1;R595.3【相关文献】1.胰岛素抵抗机理及针刺干预的作用靶点 [J], 易玮;许能贵;靳瑞2.丹红注射液治疗脑梗死多靶点药物机理研究 [J], 姚建华;宋春伶;杨鑫;南善姬3.神经退行性疾病病变机理及药物作用新靶点 [J], 朱兴族4.基于复杂网络的中医方剂治疗肺癌核心药物及其干预靶点分析 [J], 乔阳; 刘震; 郭利平; 李博; 任明5.药物成瘾性脑病立体定向手术靶点选择及机理 [J], 王林;钱若兵;傅先明因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
中药对乙酰氨基酚体内代谢的影响研究
中药对乙酰氨基酚体内代谢的影响研究对乙酰氨基酚（Acetaminophen）是一种广泛使用的非处方药，用于缓解轻度到中度的疼痛和退热。
然而，过量使用对乙酰氨基酚会导致肝脏损伤，甚至可以引起死亡。
因此，研究对乙酰氨基酚的代谢途径和影响因素是非常重要的。
中药在缓解疼痛和退热方面也具有悠久的历史。
因为中药通常可以通过多种途径发挥作用，所以在对乙酰氨基酚的代谢中使用中药可能会有一定的影响。
一些实验研究表明，一些中药可以影响对乙酰氨基酚的代谢和临床疗效。
例如，某些中药可以通过调节肝脏细胞的代谢酶来影响对乙酰氨基酚的代谢途径。
其中一个典型的例子是丹参。
丹参中的莪术醇和丹酚酸可以通过激活细胞色素P450系统和UDP葡萄糖醛酸转移酶来促进对乙酰氨基酚的代谢。
这是因为这些物质可以影响肝细胞中几种代谢酶的表达和活性。
另外，一些中药可以通过影响肾脏和胃肠道的代谢来影响对乙酰氨基酚的药效。
例如，黄芪和白术等中草药可以通过改善肾功能和胃肠道蠕动来促进对乙酰氨基酚的排泄。
因此，这些中药可以缩短对乙酰氨基酚的半衰期，减少其副作用。
此外，一些中药也可以通过增强局部循环来促进对乙酰氨基酚的药效。
例如，天麻和川芎等中药可以增加脑血流和改善脑供血，从而促进对乙酰氨基酚在中枢神经系统的药效。
需要说明的是，尽管一些中药可以影响对乙酰氨基酚的代谢和药效，但这种影响并不一定总是有利的。
一些中药也可能会降低对乙酰氨基酚代谢的效率，从而增加其在体内的浓度，进而导致其毒性。
总之，中药在对乙酰氨基酚的代谢和药效方面有一定的影响，但这种影响通常是复杂和多样的。
在使用中药治疗疾病时，应该谨慎避免与对乙酰氨基酚一起使用，以免出现不良的相互作用。
同时，中药的应用也需要在医生的监督下进行，以确保其安全和有效。
对乙酰氨基酚致药物性肝损伤的分子机制
图１ ＡＰＡＰ在肝脏中的代谢
二、ＪＮＫ 信号通路激活 ＪＮＫ（ｃＪｕｎＮｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ，ｃＪｕｎ 氨 基 末 端 激 酶 ）又 称
肝脏２０２１年８月第２６卷第８期
对乙酰氨基酚致药物性肝损伤的分子机制
·９３９·
·综 述·
王帆 朱哿瑞 刘成海 陶艳艳
【摘要】 对乙酰氨基酚（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ，ＡＰＡＰ）是临床上常用的解热镇痛药，也是引起药物性肝损伤、急性肝衰竭的 常见原因。目前认为 ＡＰＡＰ致肝损伤的机制涉及氧化应激、线粒体损伤、细胞死亡等多个方面。近期有研究显示，丝裂原 活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）激活、线粒体膜通透性转变（ＭＰＴ）、Ｋｅａｐ１Ｎｒｆ２ＡＲＥ、瞬时受体电位阳离子通道亚家族 Ｍ 成员２ （ＴＲＰＭ２）等多种信号分子激活参与 ＡＰＡＰ肝损伤过程。因此，本文旨在综述 ＡＰＡＰ肝损伤的分子机制，为 ＤＩＬＩ的临床 治疗拓展思路。
外线照射、毒性剂等均可激活ＪＮＫ 信号通路，且ＪＮＫ 持续激 活会促进细胞的损伤以及死亡。
毒性剂量 ＡＰＡＰ作用下，ＪＮＫ 信号通路的激活主要与氧 化应激产生的 ＲＯＳ相关。其中，早期（１～２ｈ）阶段由糖原合 酶激酶３β（ｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈａｓｅｋｉｎａｓｅ３β，ＧＳＫ３β）以及下游混合 谱系激酶３（ｍｉｘｅｄｌｉｎｅａｇｅｋｉｎａｓｅ３，ＭＬＫ３）参与激活。有研究 表明，在 ＡＰＡＰ诱导小鼠肝损伤的早期，使用反义寡核苷酸沉 默 ＧＳＫ３β，可以起到保护 ＡＰＡＰ肝损伤的作用［１０］。晚期（２～ ４ｈ）阶段则受到肝脏中凋亡信号调节激酶１（ａｐｏｐｔｏｓｉｓｓｉｇｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｋｉｎａｓｅ１，ＡＳＫ１）的调节，ＡＳＫ１为 ＭＡＰＫ 激酶激 酶（ＭＡＰＫｋｉｎａｓｅｋｉｎａｓｅｓ，ＭＡＰＫＫＫｓ）［１１］，其激活对ＪＮＫ 信 号通 路 磷 酸 化 起 着 主 要 作 用。ＡＳＫ１ 与 ＧＳＫ３β 均 可 使 ＭＫＫ４／７磷酸化，从而激活ＪＮＫ 信号通路［１２］。ＪＮＫ 信号通路 激活后易位至线粒体并与 Ｓａｂ蛋白结合。研究表明，当 Ｓａｂ与 ＪＮＫ 结合时，其位于线粒体外膜内侧的非受体型６蛋白酪氨酸 磷酸酶 （ＳＨＰ１）将会被磷酸化生成 ｐＳＨＰ１并转移至线粒体 内膜，进而通过内膜对接蛋白使 ｐＳｒｃ去磷酸化失活并形成具 有破坏电子传递作用的 Ｓｒｃ，在线粒体呼吸链的作用下加剧氧 化应激 ＲＯＳ的产生［１３］，从而进一步维持ＪＮＫ 活性，诱导线粒 体膜通透性改变，从而导致线粒体肿胀坏死［１２］。
对乙酰氨基酚的生物利用度和药物动力学参数的测定
对乙酰氨基酚的生物利用度和药物动力学参数的测定【实验目的】掌握用血药浓度法（静脉注射与口服给药）测定药物制剂的生物利用度和药物动力学参数的原理与方法，并加深对这些参数的理解。
【实验原理】对乙酰氨基酚水解生成对氨基苯酚，对氨基苯酚在次溴酸钠的存在下，能与苯酚产生反应，生成靛蓝染料，靛蓝染料在波长620nm处有最大吸收。
为了排除血浆中的蛋白的干扰，测定血药浓度时首先应加入适量20％的三氯醋酸沉淀蛋白。
【实验方法】1、血药标准曲线的制备（1）标准贮备液的配制：精密称取105℃干燥恒重的对乙酰氨基酚400mg，用热蒸馏水溶解于100ml容量瓶中，冷却至室温后稀释至刻度，至冰箱保存备用（4000μg/ml）。
（2）标准溶液的配制：分别精密吸取上述4000μg/ml的浓贮备液1.0ml、2.0ml、3.0ml、5.0ml、7.0ml于100ml容量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，得40μg/ml、80μg/ml、120μg/ml、200μg/ml、280μg/ml的标准溶液。
（3）空白血浆的制备：将实验动物家兔耳缘静脉处毛拔掉，涂擦酒精，用100W 灯泡烤5min，将耳静脉横向切开，用经1％肝素溶液处理并烤干的离心管采血约9ml。
然后将刀口贴上棉球，用夹子夹住。
离心得上清液血浆约4.5ml，制备标准曲线用3ml。
剩下放置冰箱供测样品用。
（4）标准曲线的制备：取干燥洁净离心管6支，标上管号。
精密吸取各种浓度的标准液0.5ml。
按表1程序操作，于分光光度计波长620nm处，以空白血浆按同法作对照，测定吸收度。
表1：操作标准液浓度（μg/ml）0 40 80 120 200 280标准液（ml）0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 空白血浆（ml）0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 20％三氯醋酸（ml）0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 涡旋混合后离心（3500转/分）10 10 10 10 10 10 小心吸取上清液（ml） 1 1 1 1 1 1 浓盐酸（ml）0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 煮沸（h） 1 1 1 1 1 1 40％氢氧化钠溶液（ml）0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 显色剂加至（ml）10 10 10 10 10 10 摇匀放置（min）40 40 40 40 40 40测定吸收度A 1 2 3平均A2、静脉给药血药浓度的测定（1）先准备7支EP管，标上试管号备用。
退烧药的药物动力学与药效学研究
退烧药的药物动力学与药效学研究退烧药是指用于治疗发热症状的药物。
退烧药的药物动力学与药效学的研究对于了解其作用机制、合理使用以及副作用的发生具有重要的意义。
本文将从药物动力学和药效学两个方面来阐述关于退烧药的研究进展。
一、药物动力学研究药物动力学研究主要涉及药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
针对退烧药，以下是一些常见药物的动力学特性：1. 扑热息痛扑热息痛是一种非处方药，常见于退烧和缓解疼痛。
口服给药后，扑热息痛会在胃及小肠中被迅速吸收。
它的最大血浆浓度通常在0.5-2小时内达到，有效浓度会持续数小时。
扑热息痛在体内主要以代谢形式存在，代谢产物称为酚磺酸盐，经过肝脏代谢后由尿液排出体外。
2. 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚是一种广泛使用的非处方药，常用于退烧、缓解头痛和镇痛。
口服给药后，对乙酰氨基酚会被迅速吸收。
它的最大血浆浓度通常在0.5-1小时内达到，半衰期为2-4小时。
对乙酰氨基酚主要通过肝脏代谢，产生肝毒性代谢产物。
因此，长期大剂量使用可能增加肝脏损伤的风险。
3. ibuprofenibuprofen是一种常用的非处方非甾体类抗炎药，用于消炎、退烧和缓解疼痛。
口服给药后，ibuprofen会迅速被吸收，最大血浆浓度通常在1-2小时内达到。
它主要通过肝脏代谢，在尿液中以代谢产物的形式排出体外。
ibuprofen的半衰期约为2-4小时。
二、药效学研究药效学研究主要涉及药物对机体的作用效果和作用机制的探索。
以下是一些常见退烧药的药效学研究进展：1. 扑热息痛扑热息痛通过抑制体内的前列腺素合成，降低体温和缓解疼痛。
它主要通过抑制环氧合酶来阻断前列腺素的合成。
此外，扑热息痛还具有轻度的抗炎作用。
2. 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚的退烧机制尚未完全明确，但它被认为与其通过抑制环氧合酶的活性，从而减少前列腺素的产生有关。
对乙酰氨基酚不具有明显的抗炎作用。
3. ibuprofenibuprofen通过抑制环氧合酶的活性，减少前列腺素的合成，从而起到退烧和消炎作用。
退烧药的药代动力学与疗效对比
退烧药的药代动力学与疗效对比退烧药是一类常见的药物，被广泛应用于治疗发热症状。
不同的退烧药具有不同的药代动力学特性和疗效，本文将对其进行对比分析。
一、退烧药的药代动力学特性1. 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚是一种常见的退烧药，其主要通过口服给药途径进行吸收。
它经过肠道和肝脏代谢，生成代谢产物对乙酰对氨基苯酚（AAP）。
乙酰对氨基苯酚具有良好的退烧和镇痛功效，可抑制与体温调节相关的脑垂体-下丘脑-生殖系统轴。
对乙酰氨基酚通过尿液和肝胆排泄清除体内。
2. 扑热息痛扑热息痛是一种非处方药，也被广泛用于退烧。
它适用于口服和直肠给药。
扑热息痛经过肠道吸收后迅速转化为代谢物对乙酰氨基酚和对乙酰氨基苯酚（AGE）。
对乙酰氨基酚和对乙酰氨基苯酚在体内均表现出退烧和镇痛效果。
扑热息痛的主要代谢途径是肝脏酶的催化作用，通过尿液、胆汁和呼吸气体排出体外。
3. 对乙酰氨基酚-咖啡因对乙酰氨基酚-咖啡因是一种常用的复合退烧药。
咖啡因可以促进对乙酰氨基酚的吸收和分布，提高退烧效果。
它主要通过口服给药途径进行吸收，并在体内被代谢成多个代谢物。
对乙酰氨基酚和咖啡因都经由肾脏代谢和排泄。
二、退烧药的疗效对比1. 退烧效果对乙酰氨基酚是一种常用的退烧药物，具有较好的退烧效果。
扑热息痛在退烧方面与对乙酰氨基酚类似，但稍微快一些。
对乙酰氨基酚-咖啡因具有较好的退烧效果，咖啡因的加入可以提高药效。
2. 镇痛效果对乙酰氨基酚和扑热息痛在镇痛方面表现出良好的效果，可以缓解头痛、牙痛、关节痛等疼痛症状。
对乙酰氨基酚-咖啡因通过咖啡因的协同作用，具有更强的镇痛效果。
3. 安全性和副作用对乙酰氨基酚和扑热息痛是相对安全的退烧药物，常见的副作用包括胃肠道不适和过敏反应。
对乙酰氨基酚-咖啡因在咖啡因的作用下增加了一些副作用，如心悸、失眠等。
三、退烧药的个体差异与用药建议1. 特殊人群用药建议孕妇、哺乳期妇女和婴幼儿患者在使用退烧药物时需谨慎，最好在医生的指导下使用。
退烧药的药物相互转化和代谢途径
退烧药的药物相互转化和代谢途径退烧药是一类常见的药物，用于降低体温并缓解发热症状。
这些药物通过药物代谢和相互转化发挥作用。
本文将介绍退烧药的药物相互转化和代谢途径。
1. 对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚）对乙酰氨基酚是一种常用的退烧药物，也是非处方药。
它通过被肝脏中的葡萄糖醛酸转移酶（UGT）代谢成对乙酰氨基酚葡萄糖苷。
这种代谢方式发生在肝脏中，使得对乙酰氨基酚更易被排泄，同时降低了其毒性。
2. 扑热息痛（布洛芬）扑热息痛是一种非处方药，也是一种常用的退烧药。
它在体内通过肝脏中的细胞色素P450酶（CYP450）代谢。
一种重要的代谢产物是羟基布洛芬，它通过肾脏排泄。
扑热息痛还可以与乙酰氨基酚合用，相互增强降温效果。
3. 吲哚美辛（布洛芬酸）吲哚美辛也是一种非处方退烧药，与布洛芬类似。
它在体内通过肝脏中的CYP450酶代谢，并形成羟基吲哚美辛等代谢产物。
吲哚美辛的代谢产物主要经过肾脏排泄。
需要注意的是，对肾功能不佳的人使用吲哚美辛时要特别小心，并遵医嘱使用。
4. 阿司匹林（乙酰水杨酸）阿司匹林是一种非处方退烧药，也是一种非常常见的药物。
它在体内通过肝脏和肾脏进行代谢。
阿司匹林经过酯酶的作用，转化为乙酰水杨酸，并被肾脏排泄。
需要注意的是，阿司匹林在年轻儿童和青少年中使用时，可能导致一种罕见但严重的疾病——雷氏综合征。
5. 吡唑酮（对乙酰氨基酚）吡唑酮是一种处方退烧药，通过中枢神经系统的作用来降低体温。
在体内，吡唑酮首先经过脱乙酰化代谢，转化为其活性代谢物咪唑酮。
这种代谢方式主要发生在肝脏中，然后被肾脏排泄。
总结起来，退烧药的药物相互转化和代谢途径是多样的。
不同的药物通过不同的代谢途径发挥作用，其中涉及到肝脏和肾脏的代谢和排泄过程。
对药物的代谢途径的了解，有助于我们正确合理使用退烧药，并避免不必要的药物副作用和不良反应。
但是，请在使用药物前咨询专业医生，根据医生的建议和处方正确使用药物。
肠道微生物对对乙酰氨基酚昼夜节律性肝损伤的调节
（８） ： ８７９ －８８２． （ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ） 蔡慧强， 耿智敏． 胆管内乳头状肿瘤的研究进展［ Ｊ］． 中华消 化外科杂志， ２０１７， １６（８） ： ８７９ －８８２． ［８］ ＣＨＡＲＲＥ Ｌ， ＢＯＩＬＬＯＴ Ｏ， ＧＯＦＦＥＴＴＥ Ｐ， ｅｔ ａｌ． Ｌｏｎｇ － ｔｅｒｍ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｆｔｅｒ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｂｉｌｉ ａｒｙ ｐａｐｉｌｌｏｍａｔｏｓｉｓ［ Ｊ］ ． Ｔｒａｎｓｐｌ Ｉｎｔ， ２００６， １９（３） ： ２４９ －２５２． ［９］ ＩＭＶＲＩＯＳ Ｇ， ＰＡＰＡＮＩＫＯＬＡＯＵ Ｖ， ＬＡＬＯＵＮＴＡＳ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｐａｐｉｌ ｌｏｍａｔｏｓｉｓ ｏｆ ｉｎｔｒａ － ａｎｄ ｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｂｉｌｉａｒｙ ｔｒｅｅ： Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｌｉｖｅｒ Ｔｒａｎｓｐｌ， ２００７， １３ （７）： １０４５ －１０４８． ［１０］ ＴＨＵＲＭＯＮＤ Ｐ， ＢＯＳＥ Ｓ， ＬＥＲＮＥＲ ＬＢ． Ｈｏｌｍｉｕｍ ｌａｓｅｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｅｎｉｇｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ［ Ｊ ］ ． Ｃａｎ Ｊ Ｕｒｏｌ， ２０１６， ２３（４） ： ８３５６ －８３６２． ［１１］ ＦＵＥＮＴＥ Ｉ， ＧＯＮＺＡＬＥＺ Ｍ， ｄｅ ＳＡＮＴＩＢＡＥＳ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔｒａ ｄｕｃｔａｌ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｎｅｏｐｌａｓｍ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｌｅ Ｄｕｃｔ （ ＩＰＮＢ） ： Ｃａｓｅ ｒｅ ｐｏｒｔ ａｎｄ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ａ ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｏ ｄｉａｇｎｏｓｅ ［ Ｊ］ ． Ｊ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｃａｎｃｅｒ， ２０１８． ［ Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］ 引证本文：ＬＩ ＬＴ， ＷＵ Ｂ， ＷＡＮＧ ＳＱ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｂｉｌｉａｒｙ ｐａｐｉｌｌｏｍａｔｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ｌｏｃａｌ ｃａｎｃｅｒａｔｉｏｎ： Ａ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ ［ Ｊ ］ ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ， ２０１８， ３４（８） ： １７６０ －１７６２． （ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ） 李良涛， 武波， 王守乾， 等． 肝内胆管乳头状瘤伴局部癌变 １ 例报告［ Ｊ］ ． 临床肝胆病杂志， ２０１８， ３４（８） ： １７６０ －１７６２．
退烧药的药物代谢途径研究
退烧药的药物代谢途径研究退烧药是一种常见的用于降低体温的药物，广泛应用于医疗领域。
了解退烧药物的代谢途径对药效的发挥和安全性的评估至关重要。
本文将探讨退烧药的主要代谢途径以及与其相关的药物相互作用。
一、对乙酰氨基酚的代谢途径研究对乙酰氨基酚作为一种常用的退烧药，其代谢途径已经得到广泛研究。
对乙酰氨基酚主要通过肝脏中的葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferase, UGT）代谢为对乙酰氨基酚葡萄糖醛酸酯。
此外，小部分对乙酰氨基酚经胆汁排泄，以非代谢状态被肾脏排出体外。
二、氨基比林的代谢途径研究氨基比林是另一种常用的退烧药物。
对于氨基比林的代谢机制，研究结果显示主要通过CYP450酶将氨基比林代谢为其主要代谢产物对乙酸基氨基比林（AMPP），进而通过肾脏排出体外。
三、退烧药物的相关药物代谢相互作用退烧药物在体内代谢主要是经过肝脏代谢，而药物代谢酶系统的活性则会受到其他药物的干扰。
例如，对乙酰氨基酚被一些特定的药物如酮康唑、利福平等影响其代谢途径，可能导致对乙酰氨基酚的药效改变或不良反应增加。
此外，氨基比林的代谢则容易受到呋塞米、阿司匹林等药物的干扰。
四、退烧药物代谢途径的研究的意义和应用了解退烧药物的代谢途径有助于评估其安全性和合理用药。
通过研究不同药物代谢途径的差异，可以帮助医生选择适合患者的药物，并避免药物相互作用的发生。
此外，对于某些特殊人群如肝功能不全的患者，了解药物的代谢途径可以进行个体化用药。
总结：退烧药物的药物代谢途径研究对于合理用药至关重要。
通过对乙酰氨基酚和氨基比林的代谢途径研究，我们了解到这两类退烧药物的代谢途径并存在与其他药物的相互作用。
了解这些信息可以帮助医生和患者更加合理地使用退烧药物，避免不良反应的发生。
此外，药物代谢途径研究也为个体化用药提供了依据。
希望随着科学技术的不断发展，退烧药物代谢途径的研究能够得到更深入的探索，为临床用药和新药开发提供更准确的指导。
对乙酰氨基酚SD大鼠毒代动力学研究及P450的影响
对乙酰氨基酚SD大鼠毒代动力学研究及P450的影响郭秋平;杨威;郭琳;覃仁安;金若敏【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2014(30)8【摘要】药物性肝损伤（druginducedliverinjury，DILI）对患者的健康具有重要影响，DILI会影响药物在临床的使用，甚至药物撤市。
对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）是临床常用药物，其肝毒性已有大量的报道。
【总页数】2页(P1183-1184)【作者】郭秋平;杨威;郭琳;覃仁安;金若敏【作者单位】广州白云山和记黄埔中药有限公司博士后工作站，广东广州510515; 上海中医药大学培养博士后流动站，上海 201203;广州医药研究总院有限公司药物非临床评价研究中心，广东广州 510240;广州医药研究总院有限公司药物非临床评价研究中心，广东广州 510240;广州白云山和记黄埔中药有限公司博士后工作站，广东广州 510515;上海中医药大学培养博士后流动站，上海 201203【正文语种】中文【中图分类】R-332;R345.99;R575.1;R969.1;R971.1【相关文献】1.对乙酰氨基酚对不同妊娠期小鼠肝肾功能的影响及机制研究 [J], 俸珊;俸娜;付玉颖;邹利;刘珂;任巧;徐晓玉2.双酚A对SD大鼠睾酮含量及P450 scc和3β-HSD蛋白表达的影响 [J], 贾江华;滕志海;王亚轩;李景东;常学良;杨书文;黎玮;韩振伟;肖永强3.UPLC-MS/MS法研究黄芪甲苷对大鼠体内阿德福韦毒代动力学及肾转运的影响[J], 郑圆;刘俊瑾;许丁;邵云云;张晓;常壮鹏;侯锐钢;贾晋生4.双甲脒在大鼠体内毒代动力学及对脑AC活性影响的研究 [J], 毛炯;谭宗庆;吴德生5.基于代谢组学研究对乙酰氨基酚片对中国健康成人胆汁酸谱的影响 [J], 杨倩;俞蕴莉;张全英因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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数。分别在０８：００和２０：００注射的舢在ｍＰｅｒ２小小鼠体内的总体清除率（ＣＬ）都
明显降低。说明生物钟基因ｍＰｅｒ２的缺失降低了ＡＰＡＰ的清除率。２０：００注射的该药 在ＷＴ小鼠体内的ＣＬ值比０８：００注射的该药的ＣＬ值明显升高。结果表明ｍＰｅｒ２基 因的节律表达影响ＡＰＡＰ在ＷＴ小鼠体内的ＣＬ值。 最后研究了镁离子对ＡＰＡＰ所致肝损伤的影响。随机分ＷＴ小鼠三组，分别为普 通饲料对照组，低镁离子饲料组，高镁离子饲料组，饲养１０天，腹腔注射３００ｍｇ／ｋｇ 剂量的ＡＰＡＰ造小鼠肝损伤模型。血清转氨酶活性以及肝组织切片数据都显示，含镁 离子饲料这两组小鼠的肝细胞损伤明显轻于对照组小鼠。说明镁离子可以降低ＡＰＡＰ 所致的肝损伤。
ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍＰｅｒ２
ｒｅｖｅａｌｅｄ ｔｈａｔ ＷＴ
ｉｔｓ ｍＲＮＡ ｌｅｖｅｌ Ｗａｓ ｗｅａｋ ａｔ ０８：００ ｂｕｔ ｒｅａｃｈｅｄ
ｐｅａｌ（ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ １ ２ｈ ａｔ ２０：００ ｉｎ
ｍｉｃｅ．Ｔｈｅｓｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｓｈｏｗ
ｍＰｅｒ２斗小鼠分别被腹腔注射３００ｍｇ／ｋｇ剂量的脚，造成小鼠急性肝损伤模型。血 清转氨酶活性以及肝组织切片数据都显示，脚诱导的肝损伤在ＷＴ和ｒｏＰｅｒ２斗小
鼠上明显显示２０：００注射比０８：００注射更为严重；而且注射时间为２０：００时ｍＰｅｒ２敲
除小鼠显示较轻的肝损伤。由ＷＴ小鼠的肝昼夜节律ｍＰｅｒ２基因表达显示，其ｍＲＮＡ
ｓｈｏｗｅｄ
ｍａｒｋｅｄｌｙ ｅｎｈａｎｃｅｄ ａｔ ２０：００
ｃｏｍｐａｒｅｄ诵ｍ
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ｗａｓ ２０：００．Ｔｈｅ ｈｅｐａｔｉｃ
关键词：对乙酰氨基酚，肝损伤，ｍＰｅｒ２，药代动力学，Ｍ９２＋
Ａｂｓｔｒａｃｔ
硕士论文
Ａｂｓｔｒａｃｔ
Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ（脚）ｉｓ
ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ
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ｄｒｕｇｓ．Ｉｔ ｉｓ ｇｅｎｅｒａｌｌｙ
ｓａｆｅ ｄｒｕｇ ａｔ ｎｏｒｍａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｏｓｅ ｂｕｔ ｗｈｅｎ ｔａｋｅｎ ｉｎ ｅｘｃｅｓｓ，ｉｔ
动物的其它生理病理学过程。当Ｐｅｒ２突变或缺失后，会引起节律系统的紊乱。有报道称，
ｍＰｅｒ２斗小鼠有着更强的酒精代谢【４】，我们实验室前期工作还发现ｍＰｅｒ２斗小鼠对ＣＣｈ毒物 所致的肝中毒更敏感１５Ｊ，这就说明ｒｏＰｅｒ２影响外源毒物的毒性。 在包括对药物性肝损伤在内的各种肝病的研究中发现，引起各种肝病的机制虽然各 不相同，但氧化应激产生的自由基是引起肝损伤的主要原因之一。研究表明，对抗自由 基的生成，可以增加清除自由基的能力，对肝损伤都有保护和预防作用［６１。镁离子作为
（ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｒｈｙｔｈｍ）。把生命活动以２４ｄｘ时为周期的内在周期性节律称为生物钟。正是
这人体内存在的决定人们睡眠和觉醒的生物钟，根据大脑的指令，调节全身各种器官以 ２４ｄｘ时为执行其生理功能的周期。 大量的研究表明，生物节律是由一组基因控制的。其中，Ｐｅｒ２是机体维持正常节律 所必需的基因，它不仅在调节哺乳动物的节律方面起着重要的作用，而且还影响着哺乳
１．１．１对乙酰氨基酚
对乙酰氨基酚属乙酰苯胺衍生物，是目前用于解热镇痛ＯＴＣ（Ｏｖｅｒ．Ｔｈｅ．Ｃｏｕｎｔｅｒ，非 处方）药物，用于感冒发烧、关节痛、神经痛、偏头痛、癌痛及手术后止痛等。对乙 酰氨基酚又称对乙酰氨基苯酚、对羟基苯基乙酰胺对羟基苯基乙酰胺、对羟基乙酰苯 胺、普拿疼或醋氨酚；常见的商品名有：扑热息痛、醋氨酚、必理通、泰诺、泰诺林、 退热净。可见它是许多感冒药和止痛药的主要成分。美、英、日等国《药典》和《中国
Ｎｏｒｔｈｒｏｐ
Ｍｏｒｓｅ首先通过对ｐ一硝基酚和冰醋酸的在锡催化
ｓｅｖｅｒｅ
ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｄａｔａ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｔｈａｔ ｍｉｃｅ ｆｒｏｍ Ｍ９２＋ｃｏｎｔａｉｎｅｄ ｇｒｏｕｐ
ｓｈｏｗｅｄ ｍａｒｋｅｄｌｙ ｌｅｓｓ ｌｉｖｅｒ
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水平在０８：００表达较弱，但１２小时后在２０：００表达达到高峰。这些结果表明生物钟基 因ｍＰｅｒ２的节律表达与ＡＰＡＰ所致小鼠肝损伤的昼夜变化有相关性。 在０８：００和２０：００两个时间点，ＷＴ和ｍＰｅｒ２士小鼠分别被腹腔注射３００ｍｇ／ｋｇ剂
量的ＡＰＡＰ，用ＨＰＬＣ法分析该药在小鼠体内的药代动力学；求算出相应的药动学参
ｔｈａｔ ｔｈｅ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｏｆ ｍＰｅｒ２ ｗａｓ ｒｅｌａｔｅｄ、析ｔ１１ ｔｈｅ ＡＰＡＰ ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．
Ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ，ＷＴ ａｎｄ ｍＰｅｒ２叫‘ｍｉｃｅ ｗｅｒｅ ｒｅｃｅｉｖｅｄ ｉｎｔｒａｐｅｆｉｔｏｎｅａｌ
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Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ，ｈｅｐａｔｉｃ ｉｎｊｕｒｙ，ｍＰｅｒ２，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ，Ｍ９２＋
ＩＩ
硕士论文
对乙酰氨基酚的药代动力学及其肝毒性的生理节律调控
缩略词
心心
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ｇｅｎｅ Ｐｅｒ２ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ
ｍａｒｋｅｄｌｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ
ｒｏｐｅｒ２１壬ｍｉｃｅ ｔｈａｎ ＷＴ ｍｉｃｅ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ。ｃｌｏｃｋ ｍｉｃｅ．Ｉｎ
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ｌｉｖｅｒ
ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｄｅａｔｈ．Ｉｔ ｗａｓ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｔｈａｔ ＡＰＡＰ
ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｓｈｏｗｅｄ ｔｅｍｐｏｒａｌ
ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｗｈｉｃｈ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｒｅｍａｉｎｓ ｕｎｃｌｅａｒ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｗｅ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｃｌｏｃｋ ｇｅｎｅ
ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ：００，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｓｅｒｕｍ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ
ａｃｔｉｖｉｔｙ
ａｎｄ
ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｄａｔａ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｔｈａｔ ＡＰＡＰ ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｄａｍａｇｅ ｉｎ
ＷＴ ａｎｄ ｍＰｅｒ２‘｜‘ｍｉｃｅ
ｌ前言
硕士论文
药典》都已收载此药【ｌ引，在全世界已被广泛应用。 对乙酰氨基酚的分子式：Ｃ８Ｈ９Ｎ０２，通常为白色结晶性粉末，由对硝基酚钠经还 原成对氨基酚，再酰化制得。对乙酰氨基酚的分子式非手性的，所以不会有旋光性。 １８８６年科学家发明了退热冰（乙酰苯胺），１８８７年又发明了非那西丁（乙酰对氨 苯乙醚）。１８７３年，Ｈａｒｍｏｎ
ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ａｔ ２０：００ ｃｏｍｐａｒｅｄ、访ｔｌｌ
０８：００．Ｔｈｅ
ｒｅｓｕｌｔｓ ｓｈｏｗ ｔｈａｔ ｍＰｅｒ２ ｍａｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉｕｒｎａｌ
ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｏｆｔｈｅ ＣＬ ｏｆＡＰＡＰ ｉ１１ ＷｒＴ ｍｉｃｅ． Ｆｉｎａｌｌｙ，ｗｅ ｓｔｕｄｉｅｄ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｗｅｒｅ ｄｉｖｉｄｅｄ ｆｏｏｄ
ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ ａｍｉｏｔｒａｎｆｅｒａｓｅ
ａｌａｎｉｎｅ
ＡＳＴ
ＣＹＰ２Ｅ１
ｃ”ｏｃｈｒｏｍｅ
Ｐ４５０２Ｅ １
ＣＹＰｌＡ２
ＣＹＰ３Ａ１ｌ
ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ
Ｐ４５０３Ａ １ １
ＨＰＬＣ
Ｈｉ曲Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ
ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｅｌａｎｃｅｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ
ＰＢＳ
Ｐｅｒ２
Ｐｅｒｉｏｄ２ ｇｅｎｅ
ｍＰｅｒ２
ｍｉｃｅ Ｐｅｒｉｏｄ２ ｇｅｎｅ
ｗｉｄｅ ｔｙｐｅ
ＷＴ
Ｑ・・ＲＴ・・ＰＣＲ
Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｒｅａｌ－－ｔｉｍｅ
Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ
Ｖ
尸 声
明
本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。
南京理工大学 硕士学位论文 对乙酰氨基酚的药代动力学及其肝毒性的生理节律调控 姓名：夏木斯亚 申请学位级别：硕士 专业：生物化工 指导教师：张建法 20100501
硕士论文
对乙酰氨摹酚的药代动力学及其肝毒性的生理节律调控
摘
要
对乙酰氨基酚（脚）是临床上广泛使用于退热镇痛的药物。过量服用该药会