内质网应激在恶性胶质瘤中的研究进展论文
内质网应激与肿瘤细胞的生长和转移
内质网应激与肿瘤细胞的生长和转移肿瘤是一类严重影响人类健康的疾病，它会对人体的各个器官和系统造成严重的破坏。
肿瘤细胞的生长和转移是肿瘤形成、发展和扩散的根本原因。
内质网是细胞内最重要的器官之一，它在肿瘤细胞的生长和转移中起着重要作用。
本文将深入探讨内质网应激在肿瘤细胞生长和转移中的作用。
一、内质网简介内质网是一种贯穿整个细胞的分支管状结构，主要由内质网膜和内质网空腔两部分组成。
内质网在细胞代谢和信号传导中有广泛的应用，可以参与蛋白质合成、糖脂代谢和钙离子调节等多种生物学过程。
内质网是一种高度动态的器官，在细胞生长和发育、生物应激等诸多条件下具有显著的可塑性和可适应性。
它可以通过改变内部的膜蛋白或调控膜蛋白的质量、数量和结构来响应外部信号，从而实现细胞对环境变化的应对和适应。
二、内质网在肿瘤细胞中的作用内质网在肿瘤细胞的生长和转移中起着重要作用。
内质网对肿瘤细胞的影响主要表现在以下两方面：1.内质网对蛋白翻译和折叠的调控内质网在蛋白质合成和折叠过程中具有重要的作用，肿瘤细胞生长和转移需要大量的新蛋白合成和折叠。
内质网在蛋白折叠的过程中会发生许多错误，如果内质网无法调控这些错误，就会积累大量的异常蛋白，从而影响肿瘤细胞的正常生长。
内质网应激是指内部的膜蛋白在一些特定的生理和病理情况下发生突变或异常，从而导致内部蛋白折叠过程的失调和错误的积累，形成应激反应。
内质网应激可以触发细胞自身的清除机制，也可以通过某些途径委托其他细胞来清除异常蛋白。
一些实验数据表明，内质网应激在肿瘤细胞的生长和转移中发挥重要作用。
2.内质网对Ca2+调控的影响内质网与钙离子的调节密切相关，通过释放和回收内部的钙离子来调节细胞内的钙离子浓度，并通过调节内质网内部物质的代谢，发挥对细胞生长和分化的影响。
特别是在肿瘤细胞的生长和转移过程中，内质网的钙离子调节起着重要的作用。
一些实验数据表明，内质网钙离子调节的失调可以导致肿瘤细胞的生长和转移加速。
内质网应激机制对肿瘤生长发育的影响研究
内质网应激机制对肿瘤生长发育的影响研究近年来，内质网应激机制（endoplasmic reticulum stress, ERS）引起了越来越多生命科学领域的关注。
不仅涉及到许多重大疾病的发病机制，如神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、肝病等，还对肿瘤生长发育的影响有很大的作用。
一、内质网应激机制的概念及机制在细胞内，内质网（endoplasmic reticulum, ER）是重要的细胞质器之一，它负责制造、修饰、折叠、运输以及降解蛋白质等一系列重要的生化过程。
内质网应激（ER stress）是指在某些条件下，由于内环境的不良变化或外界环境的压力（如氧化应激、蛋白质稳态失衡、内源性或外源性毒物的作用等），使得内质网出现蛋白质折叠异常、积聚和降解失衡等一系列失调现象，从而引起细胞应激反应的一种生物学现象。
内质网应激机制主要是由三种重要的信号通路组成，即IRE1通路、PERK通路以及ATF6通路。
以IRE1通路为例，当ER上积聚的未经折叠的蛋白质数量增加时，IRE1被激活，并通过自身酶活性剪切XBP-1 mRNA（X-box binding protein 1），使其转换为激活的形式，从而进入细胞核，调控大量的转录因子，参与一系列细胞内的生化反应。
其他通路的作用机制与IRE1通路相似，下文不再赘述。
二、内质网应激机制与肿瘤生长发育的关系研究发现，肿瘤生长发育与内质网应激机制存在紧密的联系。
一方面，癌细胞表现出高度应激状态，导致内质网应激机制的发生；另一方面，内质网应激对于细胞生长、凋亡及信号传导等生理、病理过程也有很大的影响。
首先，内质网应激机制通过IRE1通路、PERK通路和ATF6通路等途径，参与了多种肿瘤细胞的信号传导、调控以及增殖、存活、凋亡等重要的生化过程，如细胞周期、DNA损伤及修复、细胞凋亡和自噬等，这些过程在肿瘤生长发育中发挥了重要作用。
以IRE1通路为例，IRE1和XBP-1对多种类型的肿瘤生长起到建设性作用，IRE1的缺失可抑制癌细胞的生长和凋亡。
内质网应激及其在疾病中的作用与治疗
内质网应激及其在疾病中的作用与治疗内质网是细胞内的一个主要细胞器，参与细胞呼吸、蛋白质合成、修饰、转运等多种生物学过程。
内质网应激是指各种因素引起内质网功能紊乱或失调，从而产生一系列的细胞应激反应和生物学效应的过程。
内质网应激在多种疾病中发挥着作用，比如炎症、肿瘤、心脏病、神经系统疾病等。
下面将详细介绍内质网应激在疾病中的作用与治疗。
一、内质网应激的机制内质网应激的发生源于内质网功能的紊乱，即内质网中的蛋白质合成、修饰、转运等生化过程出现了异常。
当内质网功能受到干扰时，会导致积累在内质网腔中的蛋白质和其他生物分子增加，从而产生内质网应激反应。
内质网应激的机制是内质网膜上的内质网受体（IRE1）和蛋白激酶RNA依赖性细胞信号通路（PERK）及其下游性蛋白聚集酶样受体（ATF6）等，接受干扰信号后开始酶谷反应，调节细胞的翻译后修饰机制和折叠质量控制，促进蛋白质的交通运输和通过界面的控制拉伸，抑制内质网腔中蛋白质的聚集和诱导抗应激反应，完成细胞应对内、外环境变化的生理反应。
二、内质网应激在疾病中的作用1. 炎症疾病：内质网应激和炎症之间有着密切的联系。
炎症会促进内质网应激的发生，而内质网应激则会进一步激活NF-kB、JNK、IRE1等信号通路，增加炎症反应和细胞损伤，导致肺炎、肝炎、肠炎等疾病的发生。
2. 肿瘤：内质网应激与肿瘤的关系复杂，在肿瘤的不同阶段发挥不同的作用，具有双面性。
一方面，内质网应激可以促进肿瘤细胞的生长、增殖和转移，加快肿瘤发展；另一方面，内质网应激也可以通过抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡，抑制肿瘤的发展。
3. 心脏病：内质网应激参与了心脏病的多个阶段，包括心肌缺血再灌注损伤、肥厚、心力衰竭等。
内质网应激会引起心脏异常蛋白质合成和降解，加剧心脏病的发展。
4. 神经系统疾病：内质网应激在神经系统疾病中尤为重要。
内质网应激不仅会影响神经元的存活和功能，还会导致神经炎症和自噬现象的发生，加重神经系统疾病的病情，如中风、帕金森病、阿尔茨海默病等。
内质网应激与肿瘤转移
四川大学学报（医学版）2021，52(1): 11-15J Sichuan Univ (Med Sci)doi: 10.12182/20210160503内质网应激与肿瘤转移周景峰\周琴2,陈纯2,潘景轩lA1.中山大学中山眼科中心眼科学国家重点实验室（广州510060);2.中山大学附属第七医院(深圳）儿科儿童血液肿瘤专科（深圳518107)【摘要】肿瘤转移是个多步骤、低效率的生物学过程，在这个复杂过程中，肿瘤细胞发生遗传学及表观遗传学改 变，使肿瘤细胞适应转移过程中所面临的不利微环境，最终在远处器官形成转移灶c内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ER stress)弓丨起的未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR)是调节细胞适应不利微环境的最为重要的信号通 路之一，在肿瘤细胞生长、存活、分化和维持蛋白质稳态等过程中发挥着至关重要的作用，参与到肿瘤转移的各个阶段。
本文对内质网应激信号分子促进肿瘤细胞发生上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、促进肿瘤的存 活、促进肿瘤的免疫逃逸、促进肿瘤血管新生、促进肿瘤细胞黏附以及促进肿瘤细胞从休眠中苏醒等转移相关特性及其 机制进行综述，为开发治疗肿瘤转移的新靶标提供参考。
【关键词】内质网应激未折叠蛋白质反应肿瘤转移A Review of the Roles of Endoplasmic Reticulum Stress in Cancer Cell Metastasis ZHOU Jing-feng\ ZHOU Qin2tCHEN Chun\ PAN Jing-xuan],".1. State Key Laboratory of Ophthalmology, Zhongshan Ophthalmic Center, Sun Yat-Sen University, Guangzhou 510060, China; 2. Division of Hematology/Oncology, Department of Pediatrics, the Seventh Affiliated Hospital^ Sun Yat-Sen University, Shenzhen 518107, ChinaA Corresponding author, E-mail：****************【Abstract】Metastasis is a multistep and low-efficiency biological process driven by acquisition of genetic and/or epigenetic alterations within tumor cells. These evolutionary alterations enable tumor cells to thrive in the inhospitable microenvironment they encounter in the process of metastasis and eventually lead to macroscopic metastases in distant organs. The unfolded protein response (UPR) induced by endoplasmic reticulum (ER) stress is one of the most important mechanisms regulating cellular adaptation to an adverse microenvironment. UPR is involved in all stages of metastasis, playing an important role in tumor cell growth, survival, and differentiation and the process of maintaining protein hemostasis. Sustained activation of ER stress sensors endows tumor cells with better epithelial-mesenchymal transition (EMT), survival, immune escape, angiogenesis, cellular adhesion, dormancy-to reactivation capacity in the process of metastasis. Here, we discussed the role of UPR in regulating the above-mentioned abilities of tumor cells during metastasis, providing a reference for development of new targets for the treatment of tumor metastasis.UPR in regulating the above-mentioned characteristics and mechanisms of tumor cells during metastasis, providing a reference for development of new targets for the treatment of tumor metastasis.【Keywords】Endoplasmic reticulum stress Unfolded protein response Metastasis内质网(endoplasmic reticulum,ER)是真核生物细胞 中蛋白质合成、加工、修饰的场所，对维持蛋白质稳态(proteostasis)发挥举足轻重的作用m。
疾病中的内质网应激:分子机制和治疗潜力
疾病中的内质网应激：分子机制和治疗潜力马静;张叶;钱海【摘要】损害内质网功能的应激,导致了未折叠蛋白或错误折叠蛋白的积累.内质网应激引发了身体的许多应激反应,包括未折叠蛋白反应(UPR).越来越多的证据显示内质网应激参与了神经退行性疾病(阿尔茨海默病、帕金森病和脑缺血性疾病)、癌症、肥胖及糖尿病.本文对哺乳动物在病理条件下内质网应激的重要性,以及对内质网应激为靶目标的治疗潜力加以讨论.【期刊名称】《国外医学（医学地理分册）》【年(卷),期】2010(031)004【总页数】4页(P246-249)【关键词】内质网应激;阿尔茨海默病;帕金森病;肥胖;癌症;糖尿病【作者】马静;张叶;钱海【作者单位】江苏大学基础医学与医学技术学院,江苏镇江,212001【正文语种】中文【中图分类】R329细胞通过对应激做出反应，适应环境，以维持组织的内稳态。
内质网是一个负责蛋白折叠和蛋白分类的重要细胞器。
损害内质网功能的应激反应导致了未折叠蛋白或错误折叠蛋白的积累(内质网应激)。
这种未折叠蛋白的积累使细胞产生毒性并适应，激活未折叠蛋白反应途径(UPR)；然而，当内质网应激反应过度或延长时，会引起细胞凋亡。
最近几年发现，内质网应激参与了神经退行性疾病(阿尔茨海默病、帕金森病及脑缺血性疾病)、癌症、肥胖及糖尿病。
这一发现促使产生一个新的以内质网应激反应为靶目标的治疗方法的构想。
更好的了解内质网应激反应会有助于阐明内质网应激相关疾病的分子机制和探索适当的药物治疗方法，因而，本文描述内质网应激及其相关疾病的基本机制。
此外，本文还探讨以内质网应激为靶目标进行治疗的可能性。
1 内质网应激内质网内未折叠蛋白或错误折叠蛋白的积累引发UPR。
UPR途径减轻内质网应激反应是通过：①增加折叠蛋白的能力；②抑制普通蛋白翻译；③促进错误折叠蛋白的降解。
但是，如果这个反应途径不能拯救细胞，那么内质网应激反应最终将会通过增加凋亡转录因子CHOP(CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白)的表达或者激活内质网特异的caspase引起细胞凋亡[4]。
TNF—α通过内质网应激信号通路诱导肝癌细胞自噬并促进增殖的研究
TNF—α通过内质网应激信号通路诱导肝癌细胞自噬并促进增殖的研究目的研究腫瘤坏死因子α（TNFα）通过内质网应激信号通路对肝癌细胞自噬和增殖的作用。
方法利用免疫组织化学检测原发性肝细胞癌患者癌灶组织、配对的癌旁组织，以及肝血管瘤患者瘤旁正常肝组织中TNFα、BECN1、LC3B、PCNA的表达水平。
用人源TNFα重组因子刺激肝癌细胞株HepG2后，通过蛋白免疫印迹法检测自噬相关蛋白BECN1、LC3B以及细胞增殖标志物PCNA表达水平，并利用自噬抑制剂3MA抑制HepG2细胞自噬后，检测TNFα刺激后的细胞活性及PCNA蛋白水平的改变情况。
通过蛋白免疫印迹法检测TNFα刺激HepG2细胞后内质网应激通路相关蛋白eIF2α、peIF2α的表达水平。
结果肝细胞癌患者癌灶和癌旁组织中TNFα、BECN1、LC3B、PCNA蛋白表达量均较正常人肝组织升高。
TNFα刺激HepG2细胞后，细胞内BECN1、LC3B、PCNA蛋白表达水平升高，细胞活性增强，使用3MA 抑制HepG2细胞自噬后，细胞PCNA 蛋白表达水平以及细胞活性下降，TNFα刺激HepG2细胞后内质网应激活性标志物eIF2α磷酸化水平明显增加。
结论T NFα通过内质网应激信号通路诱导肝癌细胞自噬，从而促进肝癌细胞的增殖。
【Abstract】ObjectiveTo investigate the effect of tumor necrosis factorα （TNFα）upon the autophagy and proliferation of liver cancer cells through endoplasmic reticulum stress signaling pathway MethodsThe expression levels of TNFα，BECN1，LC3B and PCNA in the cancerous and paracancerous tissues of patients with primary hepatocellular carcinoma，and the normal tissues adjacent to tumors of patients with hepatic hemangioma were determined by immunohistochemistry After the He pG2 was treated with recombinant human TNFα cytokine，the expression of autophagyrelated proteins of BECN1 and LC3B，and the cell proliferation marker of PCNA were quantitatively measured by Western blot After the treatment with autophagy inhibitor 3MA，the changes in the HepG2 cell viability and PCNA expression were observed following TNFα stimulation After the HepG2 cells were treated with TNFα，the expression levels of eIF2a and peIF2a related to the ER stress signaling pathway were detected by Western blot ResultsThe expression levels of TNFα，BECN1，LC3B and PCNA proteins in the cancerous and paracancerous tissues of hepatocellular carcinoma patients were significantly upregulated compared with those in the normal liver tissue Following the HepG2 cells were treated with TNFα，the expression levels of BECN1，LC3B and PCNA proteins were upregulated，and the cell viability was increased After the treatment with autophagy inhibitor 3MA，the expression of PCNA protein and cell viability were downregulated Aft er the treatment with TNFα，the phosphorylated level of eIF2a was significantly enhanced ConclusionTNFα can induce the autophagy of liver cancer cells via the endoplasmic reticulum stress signaling pathway，thereby promoting the proliferation of liver cancer cells【Key words】Hepatocellular carcinoma；Tumor necrosis factorα；Autophagy；Endoplasmic reticulum stress原发性肝细胞癌是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤之一，尽管近年来该病的基础研究和临床研究均取得了巨大进展，但其防治效果仍不尽如人意，肝细胞癌相关分子机制仍未清楚是重要的原因之一。
内质网应激与肿瘤
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（． １ 中国医科 大学七年制 ， 阳 ｌ００ ； ． 沈 １０ １ ２ 中国医科大学生物化学与分子生物学教研室 ， 沈阳 １００ ） １０ １ 中图分类号 ：７ ０ ２ Ｒ ３ ． 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ：０ ６２ ８ （ ０９）４ ２ －３ １０ － ４ ２０ ０ ￣５５０ ０
分 子 伴 侣 Ｇ Ｐ８（ ｌ ｏｅ Ｒ ７ ｇ ｃｓ． ｕ
ｒｇ ｌ ｅ ｒｔ ｎｏ ７ Ｄ ） ｅｕａ ｄｐｏ ｉ ｆ ８ｋ ａ ／ ｔ ｅ
Ｂｐ ｈ ａｙｃａｎｂｎ ｉｇｐｏ ｉ（ ｅｖ ｈ ｉ—ｉｄｎ ｒ—
ｍ ｃｒ ｉ ｌｍ ｓ ｅ ｓ Ｕ Ｒ） Ｅ ｔ ｓ ａ ｄ Ｕ Ｒ ｈ ｖ ｅ ｎ ｉ ｌ ａｅ ｅ ｃ ｕ ｔ ｓ （ Ｐ ． Ｒ ｓ ｅ ｓ ｎ Ｐ ａ ｅｂ ｅ ｔｕ ｒ ｒ ｍｐｉ ｔｄｉ ｄａ ｔ ｔ ｏ ｎ ｕ ｏ ｅ ｅ ｅａｉ ｃ ｎ ｂ ｓ ｕ ｖ
发生中的作用 ， 为肿瘤治疗提供 了新的方 向。 关键词 ： 内质 网应激 ； 未折叠蛋 白反应； 肿瘤； 氧 缺
Ｅ ｄ ｐａ ｍｉ ｅｉｕｕ Ｓ ｒ ｓ ｎ ｕ ｒ Ｓ Ｓ ａ 。 ｉ ￣ Ｃ 厶 ⅣＧ Ｈ ａ ｑ （ ． ｅ— ｎ ｏ ｌｓ ｃ Ｒ ｔ ｌｍ ｔｅｓ ｄ Ｔ ｍｏ 肼 ｈ ＸＵＨａ— ｔ ， ｃ ａ Ｒｎ ， ｕ —ｉ ． １ Ｓ ｖ ｎ
内质网在肿瘤生物学中的作用及机制研究
内质网在肿瘤生物学中的作用及机制研究近年来，肿瘤始终被视为人类健康的一大威胁。
据世界卫生组织数据统计，每年全球约有百万人死于癌症。
肿瘤是一类由各种原因引起的细胞生长无节制、分化和转移的疾病，具有很高的致死率和传播性。
为了更好地治疗和预防肿瘤疾病，现代肿瘤生物学研究正日益深入，并欣欣向荣。
而内质网作为一个重要的细胞器，在肿瘤生物学中也扮演着不可或缺的角色。
一、内质网概述内质网是细胞质中最大的细胞器之一，它是一种神经质膜系统，位于细胞质内，由各种空泡（水泡）组成。
内质网有膜系统结构，包括线粒体生成途径、信号传输、加工和运输、钙离子贮存的功能。
同时，内质网还有大量的分子摆动和活动，为细胞代谢做出贡献。
内质网结构包含平滑内质网和粗面内质网两个部位，分别对不同的生化代谢和生理活动有所参与。
二、内质网在肿瘤生物学中的作用内质网在肿瘤生物学中的作用非常重要。
肿瘤细胞高度依赖于内质网在细胞生长、转移、凋亡和信号传递等生物过程中的作用。
具体表现在以下几个方面：1、内质网结构对肿瘤细胞转移的影响内质网网状结构给各种细胞运输提供了支持，让细胞中的分子可以在内质网中高效移动。
而在肿瘤细胞转移的过程中，内质网被破坏，PCM1失去抑制作用，导致肿瘤细胞转移的速度加快，同时抑制肿瘤细胞的凋亡和抗肿瘤细胞应激能力。
2、内质网分子对肿瘤细胞的生长和凋亡的影响内质网结构紧凑，拥有大量分子结构和功能上的相互作用。
靶向内质网的分子逐渐成为肿瘤治疗的热点。
内质网分子可以通过信号通路调节肿瘤细胞的生长和凋亡过程，了解肿瘤的信号通路是研究肿瘤生长和转移机制的重要一步，同时也有很大研究价值。
3、内质网钙离子与肿瘤内质网钙离子是肿瘤诊断的一个热门研究领域。
内质网钙离子释放和钙离子信号对于肿瘤凋亡、生长和转移明确的作用尚未完全明确。
但是内质网钙离子释放与肿瘤之间存在着密切的联系，研究钙离子释放机制有助于帮助人们了解肿瘤的发生和进展。
三、内质网在肿瘤生物学中的机制研究内质网在肿瘤生物学中的作用不容忽视，研究其中的机制也是肿瘤生物学重要的研究领域。
内质网应激机制及其在疾病中的作用研究
内质网应激机制及其在疾病中的作用研究内质网是细胞内的一个复杂的系统，它参与调控细胞的代谢、信号传导和蛋白质合成等的重要生命周期过程。
然而，一些异常情况下，内质网的功能会受到干扰，导致内质网应激。
内质网应激通常是由于蛋白质不正确折叠而产生的。
当内质网应激发生时，细胞会启动特定的机制来应对，以保持其生命活动的正常运转。
本文将综述内质网应激机制及其在疾病中的作用研究。
一、内质网应激机制内质网应激机制主要通过三种途径实现：IRE1途径、PERK途径和ATF6途径。
1.IRE1途径IRE1是内质网膜上的一种酶，它在内质网应激时会进行自身激活，将其内部核酸酶活性释放出来。
IRE1途径中，IRE1可以切割游离的mRNA减少异常蛋白的生成，同时还可激活信号转导因子XBP1，进而促进特定的转录反应，从而恢复内质网功能。
2.PERK途径PERK是内质网膜上的一种酶，当出现内质网应激时，PERK可以磷酸化自身和eIF2α，eIF2α磷酸化后可以阻止蛋白质的转录和翻译过程，进而减少新蛋白的合成。
这能够保护内质网免受进一步受损。
3.ATF6途径ATF6是一种转录因子，内质网应激时，ATF6会进入高尔基体，被酶切割释放出来。
ATF6的自身加工可以刺激一些重要的反应，并提高细胞应对内质网应激的能力。
二、内质网应激在疾病中的作用1. 免疫系统当免疫系统细胞受到外界刺激时，会发生内质网应激。
这些刺激包括各种不良环境因素，例如氧化应激、病毒感染、自身免疫疾病等。
内质网应激可以通过调节免疫细胞的炎症反应来影响免疫系统的功能。
超量的内质网应激会导致细胞死亡和疾病的发生。
2. 糖尿病糖尿病是一种常见的内分泌疾病，它的主要病理生理特征是胰腺β细胞的功能障碍。
内质网应激在糖尿病病理生理过程中起着重要作用。
当胰腺β细胞处于高脂饮食和高糖饮食等刺激下时，会出现内质网应激。
过度的内质网应激会导致β细胞凋亡，从而引起糖尿病的发生。
因此，降低内质网应激有望成为糖尿病治疗的新方法。
内质网途径在癌细胞中的作用研究
内质网途径在癌细胞中的作用研究癌症是一种造成全球健康负担的疾病。
因为它的高致死率和不可治愈性，癌症一直是生物医学研究领域的热点。
尽管我们目前对癌症的理解仍然有限，但是我们对于癌症的高度风险因素以及可能破坏人体健康机制的分子机制有了更清晰的了解。
在过去几十年里，研究者们发现癌细胞会影响许多实现细胞生长和分化的信号途径。
其中，内质网途径在癌细胞中的作用引起了科学家的广泛关注。
内质网（ER）是一个在细胞内起重要作用的不规则形状的膜系统，由许多平滑的或成排规律的网状内突囊泡构成。
它在细胞中起到了许多重要的生物学作用，如蛋白质摺叠和转运、钙离子平衡和细胞死亡等。
缺陷的内质网功能已经和众多疾病联系起来，包括糖尿病、神经系统和心血管疾病、肝病、肺病等。
在癌症领域，内质网的重要性成为当前的一项重点研究。
内质网应激是指内质网长期存在的异常状态。
内质网功能中断导致末端疾病，在这里，细胞失去维持其生存所需的功能。
癌症细胞由于持续不断的增殖和摄取营养，需要满足不同的代谢需求，并且处于持续的增殖状态，从而引起细胞产生内质网应激，由此引发代谢紊乱和细胞凋亡漏斗信号的刺激，从而导致癌细胞的死亡。
通过研究内质网途径和癌症发展之间的关系，我们能够进一步推进癌症治疗领域的研究进程。
几项研究表明，内质网途径在肿瘤中的异常都与其发展有关系，因此，许多研究者正在寻找方法来干预这种异常。
最近的研究表明，干扰素（IFN）可以增加内质网应激对癌症细胞的杀伤作用。
IFN的抗肿瘤活性可以通过促进内质网功能和通路活性来实现。
这可以增加细胞内坏死蛋白（DAMPs）的释放，从而吸引和激活免疫细胞以清除癌症细胞。
此外，一些研究者利用内质网途径与肿瘤发展之间的关系，试图找到治疗癌症的新途径。
例如，目前通过对细胞内mTORC1通路的信号转导和蛋白后修饰的观察和调整，发现可以将内质网途径调整到一种正常状态，以防止或清除癌细胞。
必须在实验室中进行进一步测试和确认，但这些研究表明，将内质网相关蛋白的激活作为癌症治疗策略的一部分是可能的。
哺乳动物内质网应激反应机制研究
哺乳动物内质网应激反应机制研究内质网是细胞中一个非常重要的细胞质器，它位于细胞质内，由许多复杂的生化反应组成。
内质网主要起着调节蛋白质合成、修饰及质量控制的功能，同时也负责解毒净化及钙离子储存。
通过平衡内质网的功能和应激反应能力，细胞可以维持正常的生理状态。
但是当内质网受到外在环境的刺激或内部环境的变化时，内质网就会出现应激状态，这种状态往往会导致蛋白质合成异常和细胞死亡等情况的发生。
近年来，研究人员对哺乳动物内质网内应激反应机制进行了深入研究。
已经发现，内质网中的三个信号通路——IRE1、PERK和ATF6被激活后，会独立地或互相作用影响内质网的功能。
这些机制对于生命活动的维持非常重要，但同时也与多种疾病的发生发展密切相关。
内质网应激反应的信号通路IRE1信号通路是内质网应激反应最早被发现的一种通路。
IRE1可以被真核生物中的各种应激刺激激活，如药物、热休克、缺氧等。
IRE1被激活后会将其携带的内部RNA序列剪接出一个新的转录因子XBP-1，进而激活下游信号通路，从而实现细胞的应对。
XBP-1是哺乳动物针对应激进行的启动应激反应和应对适应性的关键转录因子之一，调控着细胞分化和蛋白质解剖的速度。
IRE1信号通路的激活能够增加内质网的折叠机能，并启动炎症和自噬途径，保护受损细胞的生存。
PERK信号通路是另一种被广泛探究的内质网应激反应。
PERK可以控制细胞内蛋白质合成的质量，当内质网应激过度时，PERK会通过翻译控制机制在转录和翻译水平上遏制新的蛋白质合成。
PERK使人们意识到细胞蛋白合成质量不佳，与许多退行性疾病的发生密切相关。
而PERK的缺失或抑制对肿瘤细胞具有特异性杀伤作用，这让被想象为一种天然靶向肿瘤的细胞毒剂。
ATF6信号通路也是一种被广泛研究的内质网应激反应机制。
ATF6是一种转录因子，能够调控多种蛋白质合成相关基因的表达和细胞增殖。
ATF6的活性受到降解和未降解两种方式的影响。
在应激反应机制中，ATF6的激活要求物质连锁反应中的其他信号通路共同协同。
内质网应激相关基因DDIT3调控肿瘤细胞自噬与凋亡的分子机制研究
内质网应激相关基因DDIT3调控肿瘤细胞自噬与凋亡的分子机制研究一、概述在生物学和医学研究中，内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress，ERS）及其相关机制已成为当前研究的热点之一。
内质网是真核细胞内重要的细胞器，负责蛋白质的合成、折叠和修饰，是细胞内蛋白质质量控制的核心。
当细胞受到各种内外因素的刺激，如缺氧、氧化应激、营养不足等，内质网的稳态会被打破，导致蛋白质折叠错误和积累，从而引发内质网应激。
这种应激状态会进一步激活一系列信号转导通路，影响细胞的自噬和凋亡过程，最终决定细胞的命运。
近年来，关于内质网应激与肿瘤细胞自噬和凋亡的关系逐渐成为研究焦点。
内质网应激相关基因DDIT3（也被称为CHOP）在这一过程中扮演了关键角色。
DDIT3作为一种转录因子，能够调控多种基因的表达，从而影响肿瘤细胞的自噬和凋亡。
关于DDIT3如何具体调控肿瘤细胞自噬与凋亡的分子机制仍不完全清楚。
本研究旨在深入探讨内质网应激相关基因DDIT3调控肿瘤细胞自噬与凋亡的分子机制。
通过揭示DDIT3在肿瘤细胞自噬和凋亡过程中的作用及其调控网络，有望为肿瘤治疗提供新的靶点和思路。
同时，这也将有助于我们更深入地理解内质网应激在肿瘤细胞命运决定中的重要作用，为肿瘤的基础研究和临床治疗提供新的理论依据和实践指导。
1. 内质网应激与肿瘤细胞内质网是真核细胞中蛋白质合成、折叠与分泌的重要细胞器，其功能的正常运作对于细胞的稳态至关重要。
当细胞受到内源或外源的刺激时，内质网的蛋白质折叠功能可能会受到干扰，导致一种称为内质网应激的细胞应激状态。
这种应激状态是由未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网腔内积累所引起的，而这些蛋白质的积累会干扰内质网的正常功能。
肿瘤细胞是一类特殊的细胞，它们的生长和转移是肿瘤形成、发展和扩散的根本原因。
肿瘤细胞在内质网应激的处理上，往往呈现出异常的敏感性和耐受性。
这是因为肿瘤细胞需要大量的新蛋白合成和折叠以支持其快速的生长和转移，而内质网应激正是对蛋白质折叠功能紊乱的一种反应。
内质网应激和细胞自噬研究进展
内质网应激和细胞自噬研究进展近年来，内质网应激和细胞自噬研究成为细胞生物学领域的热点，相关研究不仅在细胞本质上有很大的意义，也对多种疾病的治疗产生了重要的影响。
本文将从内质网应激和细胞自噬的基本概念开始，分别介绍这两种现象的基本过程和相关研究进展，并探讨其在疾病治疗中的应用前景。
一、内质网应激及其研究进展内质网是细胞内的一种特殊的细胞器，存在于细胞质中，对于细胞的正常生理功能扮演着重要的作用。
内质网主要负责蛋白质的合成和修饰，同时也参与了其他多个细胞功效的调节。
然而，当细胞遭遇各种不良刺激，如化学毒性、紫外线辐射等，会导致内质网的正常结构和功效被破坏，这种情况被称为内质网应激。
内质网应激引起了许多生理学家和生物学家的关注，他们尝试通过研究发现内质网应激的相关分子机制，以及内质网应激对细胞和生物体的影响。
关于内质网应激的发生和作用机制，一般认为有两种基本模型: 第一种是蛋白质合成和修饰的失衡模型，即应激情况下导致内质网内蛋白质的数量大大增加，导致内质网无法正常处理这些蛋白质的情况，最终诱导内质网应激；第二种是残解应激模型，即一些蛋白质分子会因应激情况而在细胞内出现残解情况，导致内质网的正常功能被破坏所造成的应激状况。
研究表明，内质网应激与多种疾病密切相关。
例如，糖尿病、哮喘、阿尔茨海默病等疾病都存在着内质网应激的情况，理解内质网应激对于这些疾病的治疗和预防非常重要。
目前的研究成果表明，蛋白质折叠及其相关病理机制、炎症反应、自噬、杂交、细胞死亡等多个因素涉及了内质网应激的发生过程。
二、细胞自噬的基本概念和研究进展细胞自噬是细胞内的另一种重要生理现象，它是细胞自身垃圾循环利用的过程。
细胞自噬具有高度的保守性，其基本过程包括物质在胞浆中的包涵、延伸、成熟、合并至细胞质质膜形成自噬体、消化降解而成小分子物质等多个过程。
细胞自噬可以被划分为三种基本类型，分别是微型自噬、自噬体外质膜自噬和细胞器自噬。
细胞自噬是细胞内环境平衡的保障机制，它对于生物体通过代谢作用维持稳定的内部环境具有重要的作用。
内质网应激在肿瘤发生中的作用
内质网应激在肿瘤发生中的作用内质网（Endoplasmic reticulum，ER）是细胞中一个非常重要的细胞器，它参与了众多的生物学过程。
内质网的主要功能之一是合成和折叠蛋白质。
这一进程中有时会出现一些问题，比如蛋白质不能正确地被折叠，导致它们无法被有效地运输到目标位置。
内质网应激（ER Stress）是一种本应正常的反应，它发生在细胞内环境被干扰的情况下，以调节内质网的蛋白折叠状态。
但是，当持续的内质网应激出现而不能及时得到解决时，它将导致细胞凋亡，进而可能引发多种疾病，包括肿瘤。
因此，内质网应激在肿瘤发生中的作用备受关注。
内质网应激模型ER Stress的信号途径以Ire1为重点，主要包括3个途径：一个是通过Ire1切割XBP1的mRNA来激活XBP1，促使其转录靶基因；第二个途径是通过Ire1介导IKK（I-kappa B激酶）激活下游的NF-κB；第三个途径是通过Ire1切割其他mRNA，以促进衰变淀粉样蛋白的合成。
在正常情况下，细胞可以通过自身的防御机制来应对内质网应激。
比如，UPR （Unfolded Protein Response，展开蛋白响应）是一种反应过程，能够帮助细胞保证蛋白质在内质网内正确的折叠。
但是当内质网应激持续存在时，UPR的防御机制也将会失效。
如果内质网应激超出细胞承受的极限，它将会激发细胞自毁的机制，以维持细胞在生化层面的稳定性。
这个过程产生的信号被称为Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 （ASK1），它可以激活细胞凋亡程序，也就是使细胞自毁，由此维护了整个机体的稳定性。
然而，如果细胞内的内质网应激超出了正常限度，AS-K1将会持续活化，并且引发多种疾病，其中就包括肿瘤的发生和发展。
一些研究表明，在肿瘤细胞中内质网应激的程度常常比正常细胞要高。
原因是癌细胞通过分裂和增殖使得细胞的代谢速率增加，因此产生多余的蛋白质，进而使得细胞内的内质网压力加大。
内质网应激与癌症发生的关系研究
内质网应激与癌症发生的关系研究癌症是一种由多种因素引起的疾病，包括环境因素、遗传因素以及细胞内因素等。
近年来，越来越多的研究表明，细胞内的内质网应激与癌症发生密切相关。
内质网应激是一种细胞应答机制。
当内质网的功能异常或负荷过大时，细胞会启动一系列的保护机制，以维持细胞的正常生物活性。
这些保护机制包括开启自噬途径、上调热休克蛋白等。
但同时，内质网应激也会影响细胞的基因表达、翻译和蛋白质折叠和分泌等生物学过程，从而导致机体功能失常，以及细胞命运的改变。
长期以来，研究人员已经在肝癌、乳腺癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤中发现了内质网应激的作用。
例如，一些研究表明，内质网应激通路的激活可以促进癌细胞的生长、迁移、转化和侵袭，从而促进癌症的进展和转移。
此外，内质网应激还与癌细胞免疫逃脱和耐药性的形成等方面有关。
其中，内质网应激通路中的两个最核心的分子是PERK和IRE1。
PERK是一种细胞膜上的激酶，内质网应激时会激活eIF2α，从而抑制蛋白质合成，保护细胞不受过度的压力刺激。
而IRE1则是内质网应激中最重要的信号转导分子之一，通过切割mRNA和活化转录因子XBP1等途径来保护细胞，同时可以引发细胞自噬和合成热休克蛋白等反应。
然而，近期的一些研究表明，内质网应激通路并非在所有类型的癌症中都起着促进作用。
在某些特定癌症中，内质网应激还可以表现出抗癌作用。
例如，一些皮肤恶性肿瘤中，内质网应激通路的激活可以抑制其生长和分化，并促进其凋亡，这可能是由于内质网应激通路的不同支路在不同类型的癌症中发挥了不同的作用。
总的来说，内质网应激与癌症发生的关系十分复杂。
虽然目前尚未完全阐明其作用机制，但这一研究领域的进展已经为了解癌症发生和进展的过程提供了新的思路。
未来的研究将不断深入这一领域，并在找到针对内质网应激的新型抗癌药物方面提供重要的线索。
内质网应激与疾病关系的研究进展
内质网应激与疾病关系的研究进展内质网是细胞质膜系统的一部分，具有重要的生化合成和转运功能。
内质网应激是指在环境应激的作用下，细胞内重要的生物分子在内质网中不能正常折叠、修饰、组装或者不能及时地被运输到目的器官，从而产生不正常蛋白的累积，细胞产生应激反应，而出现各种相关的疾病。
内质网应激的疾病关系主要有以下几个方面。
1.肿瘤生长一些蛋白质的合成和折叠过程需要依赖内质网，内质网应激可以干扰这一过程，在细胞中形成异常蛋白聚集和斑块。
最终导致肿瘤细胞的异常增长和分裂，促进癌症疾病的病程，例如肺癌、胃癌、肝癌和结肠癌等。
2.神经退行性疾病内质网应激还可能导致神经耗损，导致神经退行性疾病的发生和发展，如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等。
在这些疾病过程中，内质网应激会导致神经细胞失去功能和死亡。
3.代谢失调疾病内质网应激还可能会导致代谢失调疾病的发生，如糖尿病、肥胖症和动脉粥样硬化等。
这是因为内质网应激会干扰胰岛素信号传导通路，从而导致胰岛素抵抗和代谢紊乱。
4.肝脏和心脏疾病内质网应激也会导致肝脏和心脏疾病的发生和发展。
内质网应激可以导致肝细胞死亡并引发纤维化，导致肝损伤和肝硬化。
同时，内质网应激还可能导致心脏细胞的损伤和死亡，导致心脏功能失调和心力衰竭等疾病。
尽管内质网应激是一种非常重要的细胞应激反应，但目前尚无特效药物来针对这种应激进行干预。
因此，有必要进行更深入的研究，以开发新的、有效的治疗手段，从而更好地治疗与内质网应激相关的疾病。
在未来的疾病预防和治疗研究中，需要着重关注以下几个方面：1.发展创新的治疗方法如何有效地治疗内质网应激引起的疾病是一个重要的挑战。
开发新的、创新的治疗方法，如基因治疗、细胞治疗和纳米技术，将是未来疾病治疗的方向。
2.深入研究内质网应激机制了解内质网应激的基本机制及其调控因素，将有助于更好地了解它与各种疾病之间的关系，并发掘新的治疗靶点。
3.开发内质网应激抑制剂开发内质网应激抑制剂是一种治疗内质网应激相关疾病的新手段。
内质网应激反应机制研究
内质网应激反应机制研究内质网是细胞内的一个复杂系统，它在调节蛋白质折叠过程中发挥着重要的作用。
在这个系统出现问题时，它所造成的应激反应被称为内质网应激（ER stress）。
随着近几年内质网应激研究的诸多进展，它成为了人们关注的热点之一。
内质网应激发生的机理主要是蛋白质合成过程出现异常，而这种异常的表现则是由内质网分泌信号分子开启的信号通路所引发。
目前，已知有3条信号通路与内质网应激有关。
第一条路线即是“内质网应激感知器-内源性抗病毒干扰素（IRE1-Endoplasmic reticulum-to-nucleus signaling 1）”，这是它目前被发现的第一个应激感知途径。
第二条路线即是“糖苷酶端类蛋白X-box结合蛋白1（ATF6-XBP1）”。
它的突然激活是由于其底物ATF6从内质网膜中释放出来。
XBP1则在一个调节启动的内嵌结构区域上修饰自己的mRNA。
第三条通路是“zinc finger protein（ZNF）-protein kinase R-like」（PKRL）这一条路线的初始活动是在Ire1α等含锌结构域蛋白上激活，最后导致了初级细胞死亡过程。
对于细胞而言，内质网应激反应的发生预示着细胞新陈代谢出现了问题。
细胞在内质网应激反应发生的过程中，会定期触发它的自我保护机制。
这对于细胞来说，是一种十分重要的机制，有助于细胞有效地维持了它的正常功能。
内质网应激反应会对细胞发生正面和负面的影响。
在某些疾病发生的过程中，内质网应激会对细胞发挥着保护作用。
例如在肝细胞基因不稳定性的发生过程中，内质网应激可以防止细胞合成DNA产生错误；在贝茵-巴雷症严重损伤的生命体内，内质网应激可以在维持细胞活力的同时，消除瓦解细胞产生的不良后果。
相反，某些疾病的发生与内质网应激也紧密相关。
例如糖尿病、阿尔茨海默氏病、肺部疾病等一系列疾病就与内质网应激有关。
因此，研究内质网应激反应机制对于诊断与治疗疾病都有着极为重要的价值。
内质网应激反应在疾病发生中的作用机理
内质网应激反应在疾病发生中的作用机理内质网是细胞内的一个重要细胞器，对于细胞内分泌、蛋白质折叠和糖脂代谢等过程的调节有非常重要的作用。
但当内质网发生应激反应时，会引起一些疾病的发生，比如包括肿瘤、糖尿病、阿尔茨海默症等常见严重疾病。
本文主要探究内质网应激反应在疾病发生中的作用机理。
一、内质网应激反应的概念内质网应激反应是指细胞外环境的异常刺激导致内质网脱离家庭ostasis的一种系统性反应，此时内质网会调节一系列信号通路以保持细胞正常的内稳态和功能。
当刺激持续超过细胞能力时，内质网不能恢复稳态而崩溃，从而导致各种疾病的发生。
二、内质网应激反应与疾病的关联内质网应激反应与疾病的关联主要是由于应激刺激对于内质网产生的折叠异常。
对蛋白质正常的折叠过程进行干扰，也会导致代谢过程和产生的信号异常。
例如，在肿瘤细胞和一些炎症细胞中，常常出现蛋白质折叠不稳定和异常导致内质网应激反应，从而导致了肿瘤的生长、炎症的发生和持续、神经细胞的损伤等进一步的疾病的发生。
三、内质网应激反应对肿瘤细胞的影响内质网应激反应在肿瘤细胞内最重要的作用机理便是从初始导致细胞诱发应激反应，并伴随着细胞增殖和侵袭过程中的一系列分子级反应。
比如ER stress会引起肿瘤细胞的细胞周期抑制、细胞增殖的抑制、凋亡的加速和转移的抑制等进一步的生化反应，同时它也能影响肿瘤的微环境，如血管生成、钙代谢和细胞肿瘤免疫等，影响最终的肿瘤疾病的生长、转移和转归。
四、内质网应激反应对糖尿病的影响内质网应激反应还能影响糖尿病的发生和发展。
当细胞功能失调时，如内质网的折叠异常等情况，会导致葡萄糖的过度积聚，从而引起了糖尿病。
同时，在糖尿病患者中，肥胖、高血压等也是常见的因素，这些因素也可能引起内质网应激反应。
因此，正确的内质网功能对于预防糖尿病和其它相关代谢疾病具有重要的作用。
五、内质网应激反应在阿尔茨海默症中的表现最后，内质网应激反应还能影响阿尔茨海默症的发生和发展。
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．综述．
内质网应激在恶性胶质瘤中的研究进展
汪翔刘苏越李维平
内质网是细胞内具有多种功能的细胞器，作用是修饰、 折叠和分泌新合成的蛋白质并对维持细胞内部环境稳态具 有重要作用¨Ｊ。当外界刺激导致内质网的蛋白质折叠及翻 译后的修饰、脂质和类固醇的合成、基因表达和细胞代谢以 及钙通道传导途径等多种功能受到干扰时，未折叠的蛋白质 就会堆积于内质网腔，可诱发内质网应激（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ
ｏｘｙｇｅｎ
ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，ＰＡＲＰ）的裂解而拮抗凋亡的结论。而后Ｐｉｔｎｅｙ 等¨副发现，３一甲基腺嘌呤（３－ｍｅｔｈｙｌ ａｄｅｎｉｎｅ，３－ＭＡ）与顺铂联 合可使胶质瘤细胞中ＣＨＯＰ、活化态Ｃａｓｐａｓｅ－４和Ｃａｓｐａｓｅ一３ 的表达增高，从而减少其对ＥＲＳ介导的凋亡通路的逃避，这 提示自噬和ＥＲＳ有着相反的作用，甚至可以认为，自噬的存 在阻碍了ＥＲＳ介导的恶性胶质瘤细胞凋亡。但Ｌｉｕ等¨６。的 研究可能能解释上述矛盾的研究结果，他们发现，米诺环素 是通过引起细胞自噬来治疗恶性胶质瘤，但同时在胶质瘤细 胞自噬的上游检测到了ＥＲＳ的信号。因此，他们又使用 ３－ＭＡ来抑制自噬，结果显示，可以诱导肿瘤细胞从自噬转为 凋亡。该研究证明，ＥＲＳ伴随着自噬活动的加强对ＥＲＳ诱导 的细胞凋亡有拮抗作用。结合前面关于ＥＲＳ及自噬对恶性 胶质瘤凋亡影响的探讨，可以推断在胶质瘤细胞受到药物、 环境或机体免疫刺激时，ＥＲＳ与自噬共同参与维持内环境稳 态机制，二者维持动态平衡，其中某一个效应过强或是受抑 制，都会促使细胞死亡。通过利用自噬与凋亡之间的关系， 不失为一种人工诱导肿瘤细胞死亡的有效措施。因此，对 ＥＲＳ与自噬相互关系的进一步认识，对最终实现安全、可行 的人工凋亡或自噬并应用于治疗恶性胶质瘤乃至其他肿瘤
缺氧环境，使其具有更大的侵袭浸润能力。综合以上矛盾的 研究结果，有研究者提出新的理论：ＣＨＯＰ和ＧＲＰ７８的表达 分别代表了ＥＲＳ的两个方向，并且用“阴”和“阳”来比喻这 两种细胞效应，ＣＨＯＰ表达可以使细胞走向凋亡，但同时也 会激活ＧＲＰ７８的表达，后者则可以帮助蛋白正确折叠，促使 细胞生存并可以抑制ＣＨＯＰ的表达旧ｏ。Ｓｕｙａｍａ等¨驯实验验 证上述理论，他使用衣霉素和谷氨酸诱导神经胶质瘤细胞发 生ＥＲＳ，分子监测结果表明ＥＲＳ可导致ＧＲＰ７８表达上调，对 受伤的神经胶质细胞具有保护作用。Ｍａ等¨引应用地昔帕 明促进小鼠恶性胶质瘤凋亡的实验也证实了ＥＲＳ引起 ＧＲＰ７８高表达，通过帮助未折叠蛋白的正确折叠和降解错误 折叠蛋白保护受伤的胶质瘤细胞；另外，ＥＲＳ引起ＣＨＯＰ表 达增高从而使胶质瘤细胞走向凋亡也是通过以上的途径。 上述互相矛盾的现象提示，ＥＲＳ可能既不完全促进癌细胞生 存，也不完全促进癌细胞凋亡，例如有研究认为，抗氧化剂激
ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ
二、ＥＲＳ与胶质瘤细胞凋亡的关系 肿瘤细胞为了保证营养供应而处于高血流、低糖及低 ｐＨ值的状态，易于诱发ＥＲＳ。而ＥＲＳ的一般特点是肌醇酶１ （ｉｎｏｓｉｔｏｌ
ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ
ｅｎｚｙｍｅ一１，ＩＲＥｌ）、葡萄糖调节蛋白（ｇｌｕｃｏｓｅ ｋＤａ，ＧＲＰ７８）、ＧＲＰ９４、蛋白酶１、活化转录 ４，ＡＴＦ４）及ＣＨＯＰ的表达
ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ
ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ７８
因子４（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ
ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ
ｓｔｒｅｓｓ，ＥＲＳ）【２ Ｊ。ＥＲＳ一般是细胞的自我保护行为，
上调，以及真核细胞翻译起始因子２（ｅｕｋａｒｙｏｔｉｅ
ｉ‘ｎｉ’ｔｉ‘ａｔｉ‘ｏｎ
其通过内质网伴侣的修复作用，可帮助蛋白质正确折叠以避 免细胞死亡；但若持续的内质网应激反应（ＥＲＳ
ｐｒｏｔｅｉｎ
万方数据
主垡挫丝处型盘查！！！！生！旦筮ｉ！鲞筮！塑垦堑！』堕！！翌！！垡：！！Ｐ！！塑！竺！！！！：！！！：ｉ；：盟！：！ ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＵＰＲ）促进肿瘤生长并提高肿瘤细胞适应恶劣环境 的能力，但是这种观点不全面，因为ＵＰＲ同时具有细胞保护 和细胞损害的双重效应。这种效应取决于细胞的状态，如果 内质网功能持续紊乱，细胞将最终启动程序性凋亡旧“。 三、ＥＲＳ与其他凋亡通路间的相互作用 近年研究者们注意到，线粒体参与ＥＲＳ影响恶性胶质瘤 细胞的凋亡。而Ｂ细胞淋巴瘤蛋白２（Ｂ－ｃｅｌｌ
和Ｔ毒胡萝卜素诱导胶质瘤细胞ＥＲＳＲ，结果使ｃＡＭＰ反应
元件结合蛋白３类似物１（ｃＡＭＰ
ｐｒｏｔｅｉｎ ３－ｌｉｋｅ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ
１，ＣＲＢ３Ｌ１）表达增加，从而帮助肿瘤细胞适应
激活肿瘤细胞基因的重塑，调节细胞迁移、转化和血管生成，
从而增加其耐药性。Ｄｉｃｋｓ等…１发现，用衣霉素或葡萄糖剥
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－２３４６．２０１６．０９．０２６ 作者单位：５１８０００安徽医科大学附属深圳市第二人民医院临床 医学院 通信作者：李维平，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｗｅｉｐｉｎ９６０＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｎ．ｃｎ
活下游ＡＴＦ４引起的ＥＲＳ可以促进肿瘤存活，而ＤＮＡ损伤 可诱导基因水平上的调控，激活ＥＲＳＲ以对癌细胞产生毒性 作用‘２０ Ｊ。其生物学效应还有待进一步的研究。以前的观点 认为，ＥＲＳＲ仅能通过激活未折叠蛋白反应（ｕｎｆｏｌｄｅｄ
ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－７，
Ｃａｓｐａｓｅ一７）和Ｃａｓｐａｓｅ一１２的裂解过程，从而诱发肿瘤细胞的 ＥＲＳ及凋亡。其中，ＥＲＳ过程中的ＣＨＯＰ通路通常由３个生 化级联反应（ＰＥＲＫ、ＩＲＥｌ和ＡＴＦ６）激活，这些途径最终可导 致Ｃａｓｐａｓｅ．３途径的细胞凋亡¨“。亦有研究表明，蛋白酶抑 制剂ＭＧ一１３２可以引起体外培养的人类恶性胶质瘤ＳＨＧ－４４ 细胞株发生过度ＥＲＳ而促进肿瘤细胞凋亡‘１“。另外， Ｊｏｈｎｓｏｎ等。１ ６’研究发现，ＥＲＳ还可导致内质网钙离子流失，从 而使细胞钙失衡而死亡。但是Ｖｅｌｌａｎｋｉ等’１ ７’发现，用衣霉素
Ｃａｏ等¨引发现，用ｓｉＲＮＡ沉默恶性胶质瘤Ｕ８７细胞的１４—３— ３Ｂ基因，可以促进ＥＲＳＲ，增进ＣＣＡＡＴ增强子结合蛋白 （ＣＣＡＡＴ
ｅｎｈａｎｃｅｒ ｂｉｎｄｉｎｇ
ｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＥＰＢ）以及ＣＥＰＢ同源蛋
白（ＣＥＰＢ—ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＨＯＰ）的表达，并抑制肿瘤细 胞周期从Ｇｌ到ｓ期的转换，同时刺激蛋白合成以及促进氧 化应激，从而引起胶质瘤细胞凋亡。这些探索均为在基因水 平上调控ＥＲＳ治疗恶性胶质瘤提供了研究基础。
ｒｅｓｐｏｎｓｅ，
ｆａｃｔｏｒ－２，ｅｌｆ－２）的磷酸化。Ｌｕ等’１引发现基）间苯三酚可引起人恶性胶 质瘤Ｕ２５ｌ细胞内ＩＲＥｌ、ＣＨＯＰ的表达上调，ｅｌｆ－２的磷酸化， 以及胱天蛋白酶７（ｃｙｓｔｅｉｎｙｌ
ａｓｐａｒｔａｔｅ
ＥＲＳＲ）仍不能恢复细胞功能就会引发细胞凋亡¨“１。而诸 多因素如肿瘤实质的含氧量、酸碱度和营养含量均可导致 ＥＲＳＲ，故癌细胞必须具有适应和阻止内质网过度应激的能 力”ｏ。近年来，致力于肿瘤靶向药物的研究者们注意到ＥＲＳ 在影响胶质瘤细胞凋亡上的作用，并尝试以此为目标研制治 疗恶性胶质瘤的新型靶向抗肿瘤药物Ｍ’８１。现将ＥＲＳ在恶 性胶质瘤中的研究进展综述如下。 一、相关基因对ＥＲＳ的调控 Ｈａｓｓａｎ等一。在检测体外培养的神经胶质瘤细胞与正常 细胞的基因表达差异时，发现了一个可抑制ＥＲＳ和氧化应激 所诱导的肿瘤细胞凋亡的结合分子系统，具体作用机制尚不 明确，但这项研究提示可在基因靶点上通过调节ＥＲＳ来治疗 恶性胶质瘤。Ｃｈｅｖｅｔ等¨０。通过深入的研究发现，ＥＲＳ可以
夺诱导ＥＲＳＲ，可以刺激蛋白酶体Ｒａｄ５１以抑制基因组ＤＮＡ
损伤修复（ｇｅｎｏｍｉｃ
ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ
ｒｅｐａｉｒ，ＧＤＲ），从而影响基
因的完整性，导致核染色质重塑，增加细胞癌变的风险。而 下调ＥＲＳ的信号分子蛋白激酶样内质网激酶（ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｒ—ｌｉｋｅ ＥＲ ｋｉｎａｓｅ
ｋｉｎａｓｅ，ＰＥＲＫ）反而可以促进ＧＤＲ的发生。随后，
ｌｙｍｐｈｏｍａ，
・９６７・
自噬可以对细胞产生保护作用，避免细胞的死亡。但是过强 的自噬反应也可以导致细胞非凋亡途径死亡，其与凋亡均有 清除受损蛋白质和细胞的作用，在正常组织中可以防止细胞 癌变旧…。而在恶性胶质瘤中，ＥＲＳ与自噬间联系紧密，内质 网稳态破坏导致错误折叠的蛋白质累积并激活ＥＲＳＲ和 ＵＰＲ，该反应可以协助细胞重建稳态，而长时间的ＥＲＳ会诱 导细胞发生自噬。反之，ＥＲＳ也可以抑制自噬，并根据细胞 的情况促进或抑制细胞的死亡，虽然凋亡和自噬之间尚无明 确的关系，但有研究已经发现一些促凋亡蛋白和促自噬蛋白 间存在关系，例如二者的发生过程涉及许多相同的转录因子 和信号通路，其中包括核因子ＫＢ、肿瘤蛋白Ｐ５３、蛋白激酶Ｂ （Ｐ１３Ｋ／ＡＫＴ）通路及ｃ．Ｊｕｎ Ｎ末端激酶（ＪＮＫ）通路¨…。Ｊｉａ 等‘３１。提出，ＥＲＳ的下游ＰＥＲＫ／ｅｌＦ２信号通路可以激活微管 相关蛋白１轻链蛋白３（１ｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ３，ＬＣ３）的转化，从而促进 Ｔ９８Ｇ胶质瘤细胞株细胞的自噬。Ｓｈｅｎ等。３２１发现，熊去氧胆 酸（ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｅ ａｃｉｄ，ｕＡ）能通过诱导ＥＲＳＲ及ＲＯＳ导致 细胞质钙浓度升高，继而激活ＣａＭＫＫ—ＡＭＰＫ—ｍＴＯＲ激酶信 号级联反应，最终引发细胞白噬；免疫印记显示，ｕＡ促进了 ＰＥＲＫ和ｅｌＦ２ａ的磷酸化以及下游蛋白ＣＨＯＰ上调，随后导 致与自噬水平呈正相关的ＬＣ３一ＩＩＶＩ比值升高，从而证实了 ＥＲＳ介导的ＰＥＲＫ／ｅｌＦ２／ＣＨＯＰ通路参与了自噬行为激发 的过程。上述研究证实在某些方面ＥＲＳ对细胞自噬有促进 作用，但一项探索蟾蜍灵治疗恶性胶质瘤分子机制的研究发 现，ＥＲＳ介导了凋亡和自噬的互相影响，ＣＨＯＰ通路的激活 促进自噬，而自噬对肿瘤细胞有保护作用；当使用自噬抑制 剂，如羟氯喹则可以增加ＥＲＳ相关蛋白的表达以及凋亡的发 生¨…。另外，郭晓钟等Ⅲｏ用促自噬基因重组病毒感染肿瘤 细胞，观察自噬调节凋亡的分子途径后得出，自噬通过抑制 Ｃａｓｐａｓｅ－３活化和聚ＡＤＰ－核糖聚合酶（ｐｏｌｙ