微 球

二、白蛋白微球的制备
喷雾干燥法
将药物与白蛋白溶液经喷嘴喷入干燥器内，同时送 入干燥室的干燥的热空气流是雾滴中的水分尽快迅 速蒸发，干燥即得微球。经热变性处理，可得缓释 微球。
乳化—化学交联固化法
1 乳滴形成 白蛋白水溶液分散于另一与其不相溶的油相， 加适量乳化剂，形成W/O型分散体。 2 乳剂的固化 a.热固化 将已制好的W/O型的乳剂加入到加 热到一定温度的热油中，继续搅拌 加热 20～30min，是使白蛋白固化成微球 b.化学交联 将一定的化学交联剂加入到制备 好的白蛋白乳滴分散体中，通过交联剂与白蛋白 之间的化学反应，使白蛋白固化成微球。常用交 联剂为戊二醛，甲醛，2、2-丁二酮。 3 微球的回收 坚固粒径大的可通过过滤和沉淀分离；粒径 小于10μ m者，可用离心法；易溶胀者，需静 置沉淀，逐次洗涤分离。
微
球
MICROSPHERES
分工：
组长： PPT汇总： 微球基础内容介绍： 微球技术平台： 常用微球制备： 案例分析： PPT制作： 辛爽 潘裕华、辛爽 黄莹、卢嘉惠、陈江华 席晨、孙晓哲 杨成、楚有为 文丹、徐鑫、陈茵茵 曹丹旎、甘珈悦、潘裕华 全组同学
演讲人：辛爽
2009年12月日
内容导读
概述 微球的释药机理 微球的制备 微球的质量检查
若使药物溶解和 /或分散在高分子材料基质中，形 成骨架型(matrix type)的微小球状实体则称——
微球(microsphere)。
微粒（microparticles)
微囊和微球
1m –250m 微米级
微囊 （microcapsule）
微球（microspheres）
1~ 250μm
1~ 250μm
图4 亮丙瑞林微球释放 1 mo( A) 2 mo( B)及 3 mo( C)的扫 描电镜照片( k = 1000)
一级释放速率方程
• 如果药物均匀分布或呈分子态分布 于微 球基质中,则其释放过程可用式(1) 表示:
• 式(1) 中F 为药物的释放份数, Kr 为释放速度 常数, Kr =π 2 D/r , D 为微球中药物的扩散 系数, r 为微球的半径; Q 为t 时释放量。
落
油相：精密称取处方量PHB(聚羟丁酸)，加氯仿，水 浴加热至溶，降至室温后加入处方量多柔比星，超 声混匀。
维持30℃水浴，(850 ±10)r/min搅拌 水相：一定浓度的PVA(聚乙烯醇)水溶液
0.45μm微孔滤膜
收集微球，用水200ml洗涤，置干 燥器48h
五、影响微球粒径的因素
粒径是微球的重要质量指标
阿司匹林鼻粘膜给药淀粉微球的制备
pH7.4磷酸盐缓冲液
溶解
CMS-Na 牛血清白蛋白 pH调至9.7 氢氧化钠溶液 蓖麻油 单油酸酯
水相
滴入
油相
显微镜
对苯二甲酰氯的饱和氯仿溶液
形成均匀乳滴
静置，离心，弃去上层油相，下层微球依次含5%聚山 梨酯80的95%乙醇溶液，95%乙醇溶液各洗涤三次，最后冷冻干 燥24h
概述 微球的释药机理 微球的制备 微球的质量检查
微球技术平台
案例分析
微球制备材料需满足要求
性质稳定；有适宜释药速率；无毒、无刺激；不 影响药物药理作用及含量测定；有一定强度、
弹性及可塑性，能完全包裹囊心物；具 有符合要求的黏度、渗透性、亲水性、 溶解性等特性
生物降解微球：蛋白质（明胶、白蛋白、血纤维蛋白原）、
微球技术平台
案例分析
概述 微球的释药机理 微球的制备 微球的质量检查
微球技术平台
案例分析
概述
微球的定义
微球的作用特点
一、定义
微型包囊技术(microencapsulation) 简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料 ( 称为囊材 ) 作为囊膜壁壳 (membrane wall) ，将固 态药物或液态药物(称为囊心物)包裹而成药库型微 型胶囊，简称微囊 (microcapsule)。
4.
AIGM电镜扫描图
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案例分析
微球的质量检查
形态、粒径及其分布 载药量与包封率 药物的释放速率 有机溶剂残留量
符合该制剂的质量要求
影响微球质量的因素
形态、粒径及其分布
形态 圆整球形或椭圆形的实体 （光学显微镜、扫描或透射电 子显微镜观察，提供照片） 粒径 粒径的平均值 粒径的分布
药库型
骨架型
7
概述
微球的释药机理
微球的制备 微球的质量检查 微球技术平台 案例分析
微球的释药机理
微球的释药方式
微球的释药机理
二、微球的作用特点
1. 控制药物的释放速度以达到长效缓释目的
药物包封到微球内后，具有明显的控制释放及延长 药物疗效的作用。生物降解型左炔诺孕酮微球。
2. 增加药物的靶向性（一级被动靶向）
糖类（淀粉、葡聚糖、壳聚糖等）、合成聚合物类等为载体 基质制得的微球。 生物不可降解微球：乙基纤维素、聚酰胺、聚苯乙烯等 为载体材料制得的微球
微球的制备
明胶微球的制备
白蛋白微球的制备
淀粉微球的制备 聚酯微球的制备
影响微球粒径的因素
一、明胶微球制备流程 乳化—交联固化法
含有乳化 剂的油相
加入药物的 明胶水溶液
阿司匹林明胶微球（AIGM）粒径的影响因素
（用乳化-加热固化法制备） 1. 2. 3. AIGM的平均粒径随乳化剂量的增加而减少 AIGM的平均粒径随阿司匹林与明胶配比的增大 而增大 在其他条件不变的情况下 ,AIGM 的平均粒径随 戊二醛（交联剂）用量的加大而增大 在其他条件保持不变的情况下 , pH 值对 AIGM 的 粒径影响很大 ,pH = 4. 0、5. 0 两种情况下都能得 到粒径较小的AIGM ,但在pH =5.0 条件下粒度分 布更窄 ,粒径较小 ,而当pH ≥7 时不生成或生成很 少的 AIGM
举例
阿奇霉素明胶微球
斡旋混合器
制备工艺 1.去液体石蜡50ml。至于干燥三颈瓶中，加 乳化剂山梨醇脂肪酸酯80适量。三颈瓶至于 50度水浴中，制成A液。 2.配置25%的明胶溶液在50度水浴上加热溶解 后加入阿奇霉素，在斡旋混合器中混合均匀， 制成B液 3.在搅拌速度为900r/min的条件下，将B液滴 入A液中乳化。 4.镜鉴至乳滴成大小适合的球状时，迅速降 温至5度以下，加入甲醛固化，异丙醇脱水， 异丙醇、乙醚洗3次过滤，常压干燥，最后得 紫色微球
零级释放速率方程
• 如果微球作为药物储库,在释放过程中微球内的浓度几 乎恒定,可以用式(3) 表示:
• 式(3) 中Qn 为微球含药量, S 为微球的释药面积, n 为微球扩散厚度,Cm 为微球内的药物浓度, C 为时间t 时药物在释放介质中的浓度,当Cm > C 时,则等式右边 各参数均为常数,用K 表示,积分得:Q = Kt • 这是最简化的零级速率方程。也有人用Q =SC0 DK1 ItrD1表示微球的零级释放。式中, C0 是微球的起始浓 度( C - Cs ) , K1是界面速度常数, I 是界面厚度,D1 是药物界面扩散系数。由于实际释药方式比较复杂,往 往是几种方式交替进行的结果,不一定与理论推得的方 程一致。有时在释放的不同阶段符合不同的释药方程, 也存在群体与个体释药特性的关系。
搅拌乳 化，w/o
甲醛交 联
洗净甲 醛
干燥
一、明胶微球的制备工艺
乳化交联法
胺醛缩合或醇醛缩合反应
交联剂为甲醛 适于弱碱性，微球光滑 R-NH2+HCHO-(CH2)3-CHO+H2NR’ → R-NH-CH2-NH-R’+H2O 交联剂为戊二醛 适于中性，微球表面有裂隙 RNH2+OHC-(CH2)3-CHO+H2NR’ → RN=CH-(CH2)3-CH=NR’+2H2O
吸附剂、包埋剂用淀粉微球制备 A.以马铃薯淀粉为原料，过硫酸钾及亚硫酸氢钠的混合溶 液为发剂，Span60为乳化剂，植物油为分散剂，MDAA（N， N`—亚甲基双丙烯酰胺）为交联剂，合成出了淀粉微球。 平均粒径在70μm，分散性良好，吸附性能好 B.复合技术制备磁性淀粉复合微球 提高酶对热、pH值、储 存的稳定性 C.将淀粉经过变性处理后，通过乳液聚合制得淀粉微球 缓 释效果好
以可溶性淀粉为原料
以羧甲基淀粉钠为原料 制备工艺
选用马铃薯淀粉为原料
吸附剂、包埋剂 用淀粉微球制备
磁性淀粉复合微球(复合技术)
淀粉变性处理
载药用淀粉微球制备
A.以玉米淀粉为原料，加水糊化后与环氧氯丙烷（ECH）交联，
采用植物油作为分散剂、司盘（Span）60为乳化剂，合成 出淀粉微球。分散性良好 微球粒径很不稳定 B.以可溶性淀粉为原料，Span60和吐温（Tween）20为混合乳 化剂，液体石蜡、甲苯、氯仿混合液为分散剂，表氯醇为 交联剂，反应6至8h合成淀粉微球 粒径小 反应时间过长 C.以羧甲基淀粉钠为原料，对苯二甲酰氯为交联剂，采用界面 缩聚法制备空白微球，用吸附载药法制备阿司匹林淀粉微 球
符合Higuchi′s 方程的释放
• 药物如混悬在微球基质中,则属不均匀分散系,其 释放过程 • 常用Higuchi′s 方程表示:
• 式(2) 中Cs 为药物在介质中的溶出度,A 为单位 体积的载药量。Higuchi′s 方程通常的表示式 为 • 抗癌药顺铂2聚L2丙酸酯微球、链霉素白蛋白微 球和速尿2Eudragit 微球的体外释药均符合 Higuchi′s 方程。
乳化—交联法
牛血清白蛋白 V250mg、苦参碱 20mg加至pH6.6磷 酸盐PBS1ml中，超 声溶解，作为水相；
10000rpm下将水 相缓缓滴至油相 中，得W/O乳剂。 加戊二醛0.8ml固 化，乙醚洗涤得 浅黄色微球
用苦参碱饱和蓖麻 油40ml作为油相
三、淀粉微球的制备
以玉米淀粉为原料
载药用淀粉微球 制备
跨距(span) 跨距=(D0.9-D0.1)/D0.5 式中，D0.1、 D0.5、D0.9分别表 示在粒径累积分布图（以累积频率为纵坐标、以粒径 为横坐标绘得的S型曲线）中相应于累积频率10%、 50%、90%处的粒径。 跨距愈小分布愈窄，大小愈均匀 多分散指数（PDI) PDI=SD/d 式中，d——平均粒径；SD——粒径的标 准偏差 PDI通常在0.1~0.5之间，愈小表示大小愈均匀
二、微球的释药机理
微粒的药物释出较复杂,可通过表面蚀解、 骨架扩散、整体崩解、水合膨胀、解离 扩散等几种方式进行。
扩散：微球进入体内后，体液向其中渗透而逐渐使 其中药物溶解并扩散出来，这是物理过程，骨 架不溶解。会产生突释效应。 骨架溶解：骨架溶解属物理化学过程，但不包括酶 的作用。其速率主要取决于材料的性质、体液 的体积、组成、pH以及温度等。另外，骨架还 可以由于压力、剪切力、磨损等而破裂，引起 药物释放。 骨架的消化与降解：在酶的作用下的生化过程。
•粒径会直接影响药物的释放、生物利用度、 载药量、有机溶剂残留量以及体内分布与靶向 性等。 •口服粒径小于200μ m的微球在口腔中无异物 感。
• 药物的粒径 • 载体材料的用量 一般药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成骨架厚度相 图的微球，所需材料愈多。 • 制备方法 • 制备的搅拌速率 搅拌速度快有利于形成粒径较小的微球 • 制备温度 在一定的范围内，高速搅拌粒径较小，低速搅拌粒径 较大。血红蛋白微球在800r/min时得平均粒径19.2μm， 而采用乳均机时，由于其转速高，微球的平均粒径为 4.9μm。 但过高的搅拌速率，会使微囊、微球因碰撞合并而 粒径增大。 • 附加剂的浓度 • 材料相的粘度
四、聚酯类微球的制备
水相
药物
聚Biblioteka Baidu材料
挥发性有机相
O/W型乳状液
微球
升温、减压抽提、连续搅拌、萃取
液中干燥法（乳化溶剂挥发法）：将药物与聚酯材料组成挥发性有机 相，加至含乳化剂的水相中搅拌乳化，形成O/W型乳状液，加水萃 取（也可加热）挥发除去有机相，得微球（适合于亲脂性药物微球 的包封）
多柔比星聚酯微球的制备降低成纤维细胞增生和预防视网膜脱
3. 减少药物刺激，降低毒副作用，提高 疗效。
制备中可以通过控制微球的粒径使其获得靶 向性，是药物在靶区周围很快达到有效药物 浓度，从而降低用药剂量，减少药物对人体 正常组织的毒副作用。 4.提高疫苗免疫效果
一、微球释药的方式
• (1) 表面药物脱吸附释放; • (2) 溶剂经微孔渗透进入微球中, 使药物溶解、扩散释放; • (3) 载体材料降解和溶蚀使药物释 放