胃肠胰腺神经内分泌肿瘤治疗共识_NCCN_ENETs_NANETs_解读

【摘 要】 胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（ GEP-NEN） 是一类罕见肿瘤，对其研究相对较少，目前暂无公认的治疗共识，欧洲 采用欧洲神经内分泌肿瘤协会（ ENETs） 共识，美国采用北美神经内分泌肿瘤协会（ NANETs） 共识以及美国国立综合癌症网络 （ NCCN） 指南的神经内分泌肿瘤版。本文结合 ENETs 共识（ 2009 版） 、NANETs 共识（ 2010 版） 、NCCN 指南（ 2010 第二版） ，以 及分子靶向治疗的新进展，对 GEP-NEN 的治疗进行全方位的回顾。
【Key Words】 Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm （ GEP-NEN） ； Treatment； Consensus； Target therapy
胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（ gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN） 是 一 组 具 有 遗传多样性的恶性肿瘤，有时能产生肽类物质导致 一些 典 型 的 内 分 泌 综 合 症。 本 文 结 合 ENETs、 NANETs、NCCN 指南及最新试验进展，对 GEP-NEN 的治疗作一系统性概述。本文统一使用 WHO 2010 年病理诊断标准术语，所引用文献中的神经内分泌 瘤（ neuroendocrine tumor，NET） 、神经内分泌癌（ neuroendocrine cancer，NEC） ，如未注明分化及分级，则 在文中统一用 NEN 代替［1］。
1 200041 辉瑞投资有限公司医学部
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临床肿瘤学杂志 2011 年 11 月第 16 卷第 11 期 Chinese Clinical Oncology，Nov． 2011，Vol． 16，No． 11
发Ⅲ型胃 NEN 需要更为激进的手术治疗，常常需要 胃大部切除术及淋巴结清扫术。一般来说，胃转移 性 NEN 少见，因此，其手术可参考其他更常见的恶 性类癌（ 尤其是中肠 NEN） 的研究治疗［7］。 1. 2 胰腺 NEN 按细胞种类区分，胰腺 NEN 是所 有 NEN 种类中最多的一类肿瘤。目前认为，对于功 能性的胰腺 NEN，除了伴有卓艾综合症 （ ZollingerEllison syndrome，ZES） 或为小的非功能性胰腺 NEN （ ＜ 2cm） 的患者，应尽可能考虑手术切除。常规手 术治疗对多发性内分泌肿瘤（ MEN） Ⅰ型 / 卓艾综合 症患者的作用存在争议，因为这些患者若未接受广 泛切除（ Whipple 切除术） 则几乎无法得到治愈。许 多胰腺 NEN，尤其是胰岛素瘤、体积小的非功能性 胰腺 NEN（ ＜ 2cm） 和体积小的胃泌素瘤，能通过外 科手术进行肿块切除治疗。一般来说，除了胰岛素 瘤，胰腺 NEN 外科途径是剖腹探查手术，以便于对 整个 腹 部 进 行 探 查 和 寻 找 转 移 的 淋 巴 结。在 非 MEN Ⅰ型的胰岛素瘤患者中，85% 是单一的肿瘤， 几乎都是胰腺内占位，如果肿瘤能够术前定位，则可 采用腹腔镜的方法治疗，且有 70% ～ 100% 的患者 可以治愈。对于晚期患者，细胞减灭术的作用尚有 争议，目前没有一致的结论［7］。 1. 3 空 / 回肠部位 NEN 空 / 回肠部位的类癌通常 比阑尾类癌具有更高的恶性潜能，即使小的病灶也 往往出现区域或远处转移。患者常常因为其他原因 进行手术治疗时才发现此类肿瘤，肿瘤病灶则在因 慢性失血、肠梗阻或评估转移灶的手术探查过程中 被发现。无论是何种情况下发现此类肿瘤都需要仔 细检查（ 视诊及触诊） ，尽可能发现是否存在其他更 多的病灶。因为肿瘤通常较小且多发，腹腔镜手术 往往需要转为开腹手术。若诊断时原发肿瘤大小 ＞ 1. 5cm，则往往已伴有远处转移。即使已有远处转 移，若技术条件允许，还是应当按照肿瘤外科手术原 则予以切除［8］。 1. 4 远端结肠及直肠 NEN 大部分直肠类癌的体 积较小，多为局限性，通常位于黏膜下层，制订治疗方 案主要依据原发病灶的大小。因为播散、转移的风险 较低，在肿瘤体积较小（ ＜ 1 ～ 2cm） 且局限于黏膜或 黏膜下层（ T1 ） 的情况下可以采用内窥镜下切除。经 肛门切除术通常用于广基底或中等大小（ 1 ～ 2cm） 局 限于黏膜下（ T1 ） 远端直肠肿瘤。如患者肿瘤体积较 小、仅侵及固有肌层（ T2 ） 、超声内镜排除了淋巴结转 移，则也可考虑使用经肛门切除术。肿瘤大小 ＞ 2cm、
弥漫性腹膜转移［2］。 然而，大多数 GEP-NEN 患者在诊断时已经发
生了远处转移，几乎无法接受根治性手术，目前最合 适的治疗模式是多学科综合治疗，而手术仍然占有 十分重要的地位。当前主流的观点是，对于能够接 受手术的患者要求切除至少 90% 的肿瘤以获得症 状控制［3-5］。大约 60% 的患者将会在根治术后出现 症状复发，而 局 部 和 区 域 转 移 者 的 5 年 生 存 率 为 35% ～ 80%［3，6］。如果可能的话，在姑息性手术中 原发肿瘤也应该切除。减瘤术还可以通过减少生物 活性物质的分泌使得内科治疗更为有效。以下对各 部位手术原则综述如下。 1. 1 胃 NEN Ⅰ和Ⅱ型胃 NEN 通常表现为惰性生 长过程，如果肿瘤直径 ＜ 2cm（ 最大为 6cm） 可由内 镜切除，并予以术后随访； 如果肿瘤直径 ＞ 2cm、复 发肿瘤或伴有 6 个以上息肉，通常建议进行手术切 除。具有慢性萎缩性胃炎病理背景的Ⅰ型胃 NEN， 应予以胃窦切除术以减少胃泌素分泌。孤立的、散
ty，Chongqing 400038，China
【Abstract】 Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm （ GEP-NEN） is a group of rare tumors，which we have limited knowledge． So far，there is no universally acknowledged treatment consensus of GEP-NET． This review summaries the treatments of GEPNEN，according to NCCN guideline，ENETs consensus，NANETs consensus and the advance of target therapy in GEP-NEN treatment．
临床肿瘤学杂志 2011 年 11 月第 16 卷第 11 期 Chinese Clinical Oncology，Nov． 2011，Vol． 16，No． 11
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铂和依托泊苷治疗小细胞肺癌的作用，目前分化差 的肿瘤（ WHO 分级 3 级） 最常应用顺铂 / 奥沙利铂 加足叶乙甙（ 缓解率为 40% ～ 60% ） ，但通常缓解期 较短，由于这些化疗药物的相关毒性明显，且缺少试 验结果数据，无法使患者得到明确的生存获益，细胞 毒性化疗仅适用于缺乏其他临床治疗方案情况下的 进展期 患 者［9-11］。化 疗 的 最 佳 时 间 还 没 有 明 确 界 定，目前还不清楚超过 4 个周期的治疗是否与生存 获益相关［8，12-13］。 2. 2 生物治疗 2. 2. 1 生长抑素类似物 生长抑素类似物已广泛应 用于激素综合症的疾病控制。虽然生长抑素类似物 也被认为具有细胞增殖抑制作用而被广泛应用，但直 到最近，仍尚无前瞻性数据支持该类药物具有抗肿瘤 增殖作用。2009 年，德国研究小组报告了 PROMID 多中心的研究结果，前瞻性地比较了奥曲肽长效制剂 对比安慰剂治疗初治中肠 NET 患者的临床疗效。结 果显示，接受奥曲肽长效制剂治疗的患者的疾病进展 时间（ TTP） 得到显著改善（ 危险度为 0. 34，95% CI： 0. 2 ～ 0. 59； P ＜ 0. 001） 。接受奥曲肽长效制剂和安慰 剂患者的中位 TTP 分别为 14. 3 个月和 6. 0 个月，但 两组总体生存期无显著性差异。然而，据拥有大量人 群样本的 SEER 数据库统计研究发现，奥曲肽在美国 上市后，患者的总体生存期有明显改善。结合这些数 据来看，奥曲肽长效制剂能够提高分化良好的转移性 NET 患者的 TTP，可以考虑作为伴或不伴类癌综合征 患者的控制肿瘤的选择之一［8］。
2 广泛期治疗
广泛期 GEP-NEN 目前标准治疗是多学科综合 治疗，除了手术外，化疗、生物治疗及靶向治疗在广 泛期 GEP-NEN 中均有一定的地位。其中，生物治 疗及靶向治疗在最近的研究中显示出的良好疗效， 使其有成为标准一线治疗的潜力。 2. 1 化疗 由于发病率低，目前尚缺乏专门针对胃 肠胰腺中某一特定部位 NEN 的大型Ⅲ期多中心化 疗药物对照研究［7］。总体而言，细胞毒性药物对低 增殖 GEP-NETs 肿瘤的治疗价值有限，但对不同部 位的 NEN 疗效差异较大，例如典型中肠 NEN 的缓 解率为 10% ～ 15% ，但对恶性胰腺 NEC 的缓解率为 30% ～ 50% 。目前常用的细胞毒药物有： 链脲霉素 加氟尿嘧啶 / 阿霉素，缓解率约为 30% ； 替莫唑胺单 药或联合卡培他滨，缓解率为 35% ～ 40% 。基于顺
1 局限期治疗
GEP-NEN 患者的主要治疗手段是根治性手术， 而局限期患者的传统一线治疗手段也是根治性手 术，这在靶向治疗出现之前是唯一可能治愈的方法。 通常最低的手术要求包括： 伴有可切除的肝转移病 灶，分化良好、原发病灶可切除、预计手术死亡率 ＜ 5% ，且不伴有右心功能不全表现、腹腔外转移以及
【关键词】 胃肠胰腺神经内分泌肿瘤； 治疗； 共识； 靶向治疗 中图分类号： R735 文献标识码： A 文章编号： 1009 － 0460（ 2011） 11 － 1039 － 05
Interpretation consensus on treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm LIANG Hou-jie，YANG Chen． Department of Oncology，Southwest Hospital，the Third Military Medical Universi-