免疫抑制剂分类
免疫抑制剂
免疫抑制剂
01 英文翻译
03 临床主要
目录
02 的分类
免疫抑制剂是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应有关细胞（T细胞和B细胞等巨噬细 胞）的增殖和功能，能降低抗体免疫反应。免疫抑制剂主要用于器官移植抗排斥反应和自身免疫病如类风湿性关 节炎、红斑狼疮、皮肤真菌病、膜肾球肾炎、炎性肠病和自身免疫性溶血贫血等。
以环孢素（环孢菌素、环孢菌素A、山地明、赛斯平、环孢多肽A、环孢灵（Cy-A、Cs-A）、新出地明 （Neoral）和他克莫司为代表，为细胞因子合成抑制剂，主要作用是阻断免疫活性细胞的白细胞介素 2（IL-2） 的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，其余药 物尚处于临床试验阶段，它们主要的副作用是具有肾毒性；
临床主要
环孢菌素 他克莫司
雷帕霉素 霉酚酸酯
环磷酰胺
咪唑立宾
芬戈莫德 （fingolimod）
七十年代后期瑞士的Borel发现了一种从霉菌酵解产物里提取的一种只含11个氨基酸的环形多肽，取名为环 孢素（CsA），可以有效地特异性抑制淋巴细胞反应和增生。对T细胞，尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用， 而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效；也用于自身免疫病的 治疗，因此是一种具有很高临床使用价值的免疫抑制剂。经10年的临床试验应用研究证实其抗排斥反应作用较其 他药物强而且副作用小的多。故于八十年代末被批准正式注册投入市场应用。CsA近20年的临床应用显示了神奇 的效果，使得除小肠移植外，肝、肾、心及心/肺、胰移植的病人/移植物一年存活率达70－85%，而在此之前仅 30－50%。CsA相关性神经毒性症状的发生率大约为10-28%，是影响患者预后的一种较为重要的因素。轻度以头痛、 肢体震颤、感觉障碍等多见，中度以视力障碍为主。CsA相关神经毒性的重症表现发生率极低。
免疫抑制剂和抗肿瘤药物
(3)其他:接触性皮炎、湿疹、皮肤血管炎、天疱疮、 类天等。
新型免疫克制剂（二）
西洛莫司：（sirolimus,rapamycin,雷帕霉素）：是第三 代子囊霉素，克制T细胞增殖和S6激酶旳活性。
其霜剂在封包下可用于治疗异位皮炎、银屑病等。有人内 服西洛莫司3mg/M2.d加小剂量环孢素1.25mg/kg.d治 疗斑块状银屑病,疗效与5mg/kg.d CsA相同,但副作 用减轻,不引起肾毒性和高血压。
其他药物如苯丁酸氮芥、卡莫司汀临床不太常用，主要和其他药物联合应 用治疗恶黑和淋巴瘤。
代谢拮抗药物（硫唑嘌呤）
体内 硫唑嘌呤 巯嘌呤
磷酸核 苷
硫代次黄嘌呤 核苷酸
次黄嘌呤核苷合成降低
DNA、RNA合成降低 淋巴细胞增殖受克制，阻止致敏淋巴细胞向免疫母细胞转化
代谢拮抗药（硫唑嘌呤）
对T细胞作用强于环磷酰胺， 毒副作用轻，安全系数大，应用范围广。
影响复制、转录和翻译
放射线
DNA发生交联， 影响复制。
作用机制
影响DNA、RNA及蛋白质生物合成 影响复制、转录和翻译 影响纺锤丝旳形成 影响细胞内信号转导机制
影响纺锤丝旳形成
纺锤 丝
生物碱类药物能够影响微管
系统，形成复合物和结晶，使纺 锤丝中断或消失，细胞分裂停留 在有丝分裂中期。
作用机制
新型免疫克制剂（三）
适应症：Nousari应用20mg/d加小剂量泼尼松治疗大疱性类 天，三月后停用泼尼松未再复发。
Gross 对 11 例 Wegener 肉 芽 肿 给 以 20mg/d ， 其 后 渐 增 至 3040mg/d,6个月后全部患者均明显好转，抗中性粒细胞胞浆 抗体明显下降，未见严重副作用。
应用免疫抑制剂时防治继发感染的几个问题
2023-11-05
contents
目录
• 免疫抑制剂与感染概述 • 免疫抑制剂对感染的易感性 • 防治感染的策略与措施 • 感染诊断与治疗 • 免疫抑制剂与抗感染药物的相互作用 • 临床案例分析与应用建议
01
免疫抑制剂与感染概述
免疫抑制剂的定义与种类
免疫抑制剂
药效学相互作用
免疫抑制剂可降低机体的免疫力，增加感染的风险， 因此在使用免疫抑制剂治疗期间，应密切监测患者的 感染情况。
免疫抑制剂可能会影响抗感染药物的疗效，因此需要 根据感染的种类和严重程度，适时调整抗感染药物的 剂量和疗程。
药代动力学相互作用
免疫抑制剂可能会影响抗感染药物的吸收、分布、代谢 和排泄等过程，从而影响药物的疗效和安全性。
患者基本信息：患者为65岁男性，因类风湿关节炎长期使用免疫抑制 剂治疗。
发病经过：患者因咳嗽、发热和呼吸困难入院，胸部X线片显示双侧肺 叶实变影。
案例一：免疫抑制患者合并细菌性肺炎
诊断
根据症状、体征和影像学 检查，诊断为细菌性肺炎 。
治疗
给予抗生素治疗，并停用 免疫抑制剂。
结局
经过抗生素治疗和对症治 疗，患者症状缓解，肺部 阴影基本消失。
4. 在使用免疫抑制剂治疗期间，密 切监测患者的生命体征和临床表现 ，及时调整治疗方案。
6. 对于出现严重感染的患者，应考 虑暂时停用免疫抑制剂以减轻免疫 抑制程度，待感染得到有效控制后 再重新使用。
感谢您的观看
THANKS
预防继发感染
1. 定期进行全面体检和相关检 查，及时发现潜在的感染病灶。
2. 对有感染倾向的患者，可根 据药敏试验选择合适的抗生素或
免疫抑制剂
免疫抑制剂免疫抑制剂的用药护理免疫抑制剂定义是一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质。
其具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应，目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。
免疫抑制剂的分类1、钙调素抑制剂类：环孢菌素CsA类、他克莫司（FK506）2、抗代谢类：硫唑嘌呤、霉酚酸脂（MMF）3、激素类：甲强龙、醋酸泼尼松4、生物制剂：抗T细胞球蛋白（ATG）、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）免疫抑制剂用药原则1、预防性用药：环孢素A、FK506、霉酚酸脂（MMF）等。
2、治疗/逆转急性排斥反应（救治用药）：MP（甲基强的松龙）、ALG或ATG、霉酚酸脂（MMF）、FK506等。
3、诱导性用药（因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人）：ATG、ALG等。
4、二联：激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）三联：激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）+环孢素A（新山地明）激素（醋酸泼尼松）+抗代谢类（骁悉）+FK506（他克莫司）常用免疫抑制剂1、环孢素(CsA)：新山地明（进口）田可、赛斯平（国产）作用机理属于钙神经蛋白抑制剂，可以选择性抑制免疫应答，通过破坏使T 细胞活化的细胞因子的表达，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应的发生。
药物的吸收和代谢新山地明受进食和昼夜节律的影响较山地明小，所以服药时间不必将用餐考虑在内。
环孢素A依靠胆汁排泄，肝功能障碍，胆汁淤积症或严重胃肠功能障碍都会影响环保素A的吸收和代谢。
只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾脏功能不全者和需透析治疗的患者，均不需调整药物浓度。
副作用（1）肾毒性：血清肌酐、尿素氮增高；肾功能损害。
个体差异大，临床表现不典型，与其他原因引起的移植肾损害很难鉴别。
且发生肾损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。
（2）接近半数的患者会出现肝脏毒性，其发生率与用药量密切相关。
免疫抑制剂在器官移植中的应用
免疫抑制剂在器官移植中的应用随着科学技术的不断进步，器官移植手术已经成为世界范围内最重要的手术之一。
无论是肾脏、肝脏、心脏还是肺部的移植，都是现代医学的里程碑式进展。
然而，器官移植手术只是治疗重病、挽救患者生命的开始，接下来的重要事项就是确保移植后器官能够正常、稳定、长期地运作。
这就需要依靠免疫抑制剂这一治疗策略，以抑制移植时的免疫反应。
一、免疫抑制剂的工作原理免疫抑制剂是一种用于抑制免疫系统的药物，期望通过抑制特定免疫细胞或调节机制，减少或消除免疫反应。
移植器官的免疫反应是移植排斥反应的关键环节之一，使用免疫抑制剂可以延缓这种反应，从而达到保护器官的目的。
移植排斥反应是指受者的免疫系统对来自捐赠者的移植物进行攻击。
这种攻击会导致器官损坏、器官功能障碍、感染和其他严重后果。
免疫抑制剂可用于防止或减轻这种排斥反应，它会抑制免疫系统对移植物的攻击，从而增加器官接受移植的成功率，并能减轻移植物受损的机会。
二、免疫抑制剂的分类现在广泛使用的免疫抑制剂包括①钙调素抑制剂，②细胞毒性T淋巴细胞抑制剂，③抗体免疫吸附剂，④特异免疫灭活剂。
1. 钙调素抑制剂钙调素抑制剂是最常见的免疫抑制剂之一。
大多数组织移植者都会接受这种药物，通常是通过口服或静脉注射使用。
这种药物会影响细胞之间的信号传递，具有强烈的免疫抑制作用，包括抑制T细胞的活动、减少抗体生成以及通过抑制B-细胞的增殖和分化来防止自身免疫疾病。
2. 细胞毒性T淋巴细胞抑制剂这种药物会抑制移植手术后的细胞毒性T淋巴细胞，减少移植物排斥反应的发生。
尽管在治疗肝脏、肾脏、胰岛等器官的移植中经常使用，但它们可能会引起严重的副作用，如白血病、肺纤维化和神经损伤等。
3. 抗体免疫吸附剂抗体免疫吸附剂通过识别、结合和清除移植反应中的免疫球蛋白，从而减少造成移植出现的损害。
这样可以减轻器官排斥、感染和其他后期并发症的发生。
4. 特异免疫灭活剂特异性免疫灭活剂通过针对移植中产生的特定免疫细胞进行选择性灭活。
免疫抑制剂的药理与临床应用讲解学习
硫唑嘌呤作用机理
通过多种途径干扰细 胞内嘌呤核苷酸的合成 和代谢，影响细胞 DNA以及RNA的合成 。
主要作用于效应T细胞 或B细胞的增殖期，也 作用于细胞分化过程, 也可以阻止IL-2的产生 。 2020/4/9
5-磷酸核糖 Aza （－） PRPP合成酶
PRPP
IMP
Aza （－）
2020/4/9
硫唑嘌呤 (Aza)
20世纪40年代 Eliton和Hitchings合成，临床用 于治疗白血病； 1959年 Schwarz和Damashek发现6-巯基嘌呤 可抑制皮肤迟发超敏反应； 1960年 Calne证实Aza可抑制狗移植肾的排斥反 应； 1963年Starzl将Aza与激素组合，成为经典的肾 移植免疫抑制方案，直到CSA问世。
• 主要通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体 的免疫功能；亦可明显抑制NK细胞的 功能
2020/4/9
CTX用法
• 经典用法
– 200 mg/次 iv Qod – 或 100～150 mg/d，分1～2次口服 – 累积量达 6～8g 后停药
• 冲击疗法
– 0.8～1.0 g/次，加入生理盐水 250~500 ml中 – 静滴，2～3小时滴完，每月一次，共6月 – 以后每3月用1次，累计量≤150 mg/kg
2020/4/9
MMF
➢ MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的 IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作用， 可导致细胞内 GMP 和 GTP 的缺乏，抑制 DNA合 成。 ➢淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径细胞 将停留在S期而不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢可 通过补救途径进行，因此MMF很少引起骨髓抑制， 肝、肾毒性。
药物在免疫系统疾病中的药理学研究
药物在免疫系统疾病中的药理学研究免疫系统疾病是指免疫系统出现异常反应，导致自身组织受损。
这类疾病包括自身免疫性疾病、过敏性疾病等。
药物作为治疗这些疾病的常见手段之一，通过调节免疫系统的功能，对疾病进行干预。
本文将探讨药物在免疫系统疾病中的药理学研究。
一、免疫系统疾病的治疗药物分类免疫系统疾病的治疗药物按作用机制可分为以下几类：1. 免疫抑制剂：这类药物可以抑制免疫系统的反应，减少免疫系统攻击自身组织的程度。
免疫抑制剂常用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。
常见的免疫抑制剂包括环磷酰胺、甲氨蝶呤等。
2. 免疫调节剂：这类药物可以调节免疫系统的功能，既可以增强免疫系统的活性，也可以抑制免疫系统的过度反应。
免疫调节剂常用于治疗多种免疫系统疾病，如白血病、淋巴瘤等。
常见的免疫调节剂包括干扰素、白介素等。
3. 抗过敏药物：这类药物主要用于治疗过敏性疾病，如过敏性鼻炎、哮喘等。
抗过敏药物主要通过抑制过敏反应相关的免疫细胞活性，减轻过敏症状。
常见的抗过敏药物包括抗组胺药物、类固醇激素等。
二、药物对免疫系统的影响机制药物对免疫系统的影响机制可以从多个方面进行讨论。
以下将分别介绍药物对免疫细胞、炎症反应和免疫调节等方面的影响。
1. 药物对免疫细胞的影响：免疫细胞是免疫系统的重要组成部分，包括T细胞、B细胞、巨噬细胞等。
药物可以通过调节免疫细胞的活性和数量，对免疫系统疾病进行治疗。
例如，免疫抑制剂可以抑制T 细胞和B细胞的活性，减少免疫反应；而免疫调节剂可以增强免疫细胞的活性，增强免疫功能。
2. 药物对炎症反应的影响：炎症反应是免疫系统对外界刺激的一种防御反应。
然而，在免疫系统疾病中，炎症反应常常过度激活，导致组织损伤。
药物可以通过抑制炎症细胞的活性，减轻炎症反应，缓解组织损伤。
例如，抗过敏药物可以抑制炎症细胞释放的组胺和其他炎症介质，减轻过敏反应。
3. 药物对免疫调节的影响：免疫调节是免疫系统对自身免疫和免疫耐受的平衡调节。
免疫抑制剂在肾内科应用
03
肝肾毒性：免疫抑制剂可能 对肝肾功能造成损害
05
皮肤反应：部分患者可能出 现皮疹、瘙痒等皮肤反应
02
胃肠道反应：部分患者可能 出现恶心、呕吐、腹泻等胃 肠道反应
04
骨髓抑制：免疫抑制剂可能 导致骨髓抑制，影响白细胞、 红细胞和血小板的生成
06
内分泌紊乱：免疫抑制剂可 能导致内分泌紊乱，如甲状 腺功能异常、糖尿病等
疗程：根据患者的病情和治疗效果，调整疗 程
监测：定期监测患者的免疫功能、血常规、 肝肾功能等指标，及时调整用药方案
免疫抑制剂的监测与调整
监测指标：血药浓度、肝肾功能、 电解质等
调整原则：根据监测结果，调整免 疫抑制剂的剂量和种类
调整时机：根据病情变化和药物副 作用，及时调整免疫抑制剂的使用
注意事项：避免过度抑制免疫功能， 防止感染和肿瘤发生
免疫抑制剂的未来发展
新型免疫抑制剂的研究
01
04
研究前景：新型免疫抑 制剂在肾内科应用的前 景和潜力
03
研究挑战：新型免疫抑 制剂的副作用和耐药性 问题
02
研究进展：新型免疫抑 制剂的临床试验和临床 应用
研究方向：新型免疫抑 制剂的作用机制、安全 性和有效性
免疫抑制剂的优化使用
剂量调整：根据 患者病情和药物 反应，调整免疫 抑制剂的剂量
免疫抑制剂的选择与使用
免疫抑制剂的选择原则
01
根据患者的病情和免疫
状态选择合适的免疫抑
制剂
02
考虑药物的副作用和耐
受性，选择副作用较小、
耐受性较好的药物
03
考虑药物的价格和可及
性，选择价格合理、可
及性好的药物
04
免疫功能调节药物分类临床应用
免疫功能调节药物分类临床应用免疫功能调节药物在临床上被广泛应用，可以通过不同的机制来调节免疫系统的功能。
这些药物被用于治疗自身免疫性疾病、器官移植排异反应以及其他免疫相关疾病。
根据其作用机制和临床应用范围的不同，免疫功能调节药物被分为多个分类。
一、免疫抑制剂
1. 糖皮质激素：糖皮质激素是目前应用最广泛的免疫抑制剂之一，通过调节细胞因子的表达实现对免疫系统的抑制作用。
常见的糖皮质激素包括地塞米松、泼尼松等，广泛用于治疗自身免疫性疾病、移植排异反应等。
2. 钙调素抑制剂：如环孢素、他克莫司等，主要通过抑制T细胞的活化和增殖来达到免疫抑制的效果，适用于器官移植患者以预防器官排异反应。
3. 抗代谢药物：如硫唑嘌呤、环磷酰胺等，通过影响细胞的代谢过程来干扰免疫系统的功能，常用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等免疫相关疾病。
二、免疫增强剂
1. 白三烯受体拮抗剂：如莫沙必利，通过抑制白三烯受体的活化来调节炎症反应，适用于治疗关节炎、炎症性肠病等免疫性疾病。
2. 免疫调节剂：如干扰素、白细胞介素等，可以调节机体的免疫应答，增强抗感染能力，常用于治疗病毒性感染、恶性肿瘤等。
3. 自噬促进剂：如雷帕霉素，能够促进细胞的自噬过程，清除受损细胞和代谢产物，有助于维持细胞内环境的稳定，适用于治疗自噬相关疾病。
综上所述，不同类别的免疫功能调节药物在临床上有着各自独特的应用价值，通过精准选择合适的药物可以有效调节免疫系统的功能，帮助患者恢复健康。
在使用免疫功能调节药物时，医生应根据患者的具体情况进行合理的选择和调整，以达到最佳的治疗效果，同时注意药物的副作用和安全性，确保患者的治疗效果和生活质量。
IBD常用的免疫抑制剂
02
IBD治疗中免疫抑制 剂的应用
IBD治疗原则及策略
01
02
03
个体化治疗
根据患者的具体病情、病 变部位、严重程度以及合 并症等因素，制定个体化 的治疗方案。
综合性治疗
采用药物治疗、营养支持 、心理治疗等综合手段， 全面改善患者的生活质量 。
长期管理
建立长期随访制度，及时 调整治疗方案，降低复发 风险。
实验室指标改善
如C反应蛋白（CRP）、血沉等炎症 指标的下降，以及血红蛋白、白蛋 白等营养指标的改善。
安全性评估指标及方法
不良事件发生率
记录并分析患者在使用免疫抑制 剂过程中发生的不良事件，如感
染、恶心、呕吐等。
实验室安全性指标
定期监测患者的肝肾功能、血常 规等指标，评估免疫抑制剂对机
体的影响。
药物相互作用
免疫抑制剂在IBD治疗中的地位
一线治疗药物
对于中重度IBD患者，免 疫抑制剂是一线治疗药物 ，可有效控制病情，减少 并发症。
维持治疗
免疫抑制剂可用于维持治 疗，减少复发风险，提高 患者的生活质量。
联合用药
免疫抑制剂可与其他药物 联合使用，提高治疗效果 ，减少药物副作用。
不同类型IBD的免疫抑制剂选择
免疫抑制剂主要用于中重度或难治性IBD患者，需根据患者病情、 年龄、并发症等因素综合考虑。
个体化治疗
不同患者对免疫抑制剂的反应存在差异ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ应根据患者的具体情况制 定个体化的治疗方案。
副作用监测
免疫抑制剂可能引发感染、骨髓抑制等副作用，应定期监测患者的 血常规、肝功能等指标。
患者教育与心理支持
知识普及
他克莫司
一种大环内酯类抗生素，通过抑制钙调神经磷酸酶的活性，阻止活化T细胞核转 录因子去磷酸化和易位，从而阻止各种细胞因子基因的转录，发挥免疫抑制作 用。
器官移植后的免疫抑制剂治疗
器官移植后的免疫抑制剂治疗随着人类寿命的延长和医学技术的不断提高，器官移植手术已经成为了治疗器官衰竭或失去功能的最有效手段之一，能够为患者带来新生。
不过，在器官移植后的治疗过程中，免疫抑制剂是必不可少的一环。
1. 免疫抑制剂的作用器官移植后，人体会视异体移植器官为外来物体并发起免疫反应，以摆脱异体器官。
免疫反应可引起移植器官的排斥，严重时可导致器官死亡。
为了防止这种情况的发生，移植患者需要通过口服或注射免疫抑制剂来抑制自身免疫反应，以接受外来器官。
免疫抑制剂的主要作用是抑制免疫系统的特异性和非特异性免疫反应，减少排异反应的发生。
2. 免疫抑制剂的分类目前免疫抑制剂可分为四类：皮质类固醇激素、细胞毒性抗代谢药、免疫抑制剂和其他药物。
其中，皮质类固醇激素是最常用的免疫抑制剂，主要通过抑制T细胞功能来减少排异反应。
但皮质类固醇激素在长期使用中会产生许多副作用，如骨质疏松、肌肉萎缩、免疫抑制等，因此仅可用于短期或临床急需。
细胞毒性抗代谢药主要通过杀灭T细胞、B细胞、巨噬细胞等来抑制免疫反应，常见药物有环磷酰胺、甲氨蝶呤等。
这类免疫抑制剂可抑制排异反应，但其抑制T细胞等正常免疫细胞的效果也较为强烈，容易引发一系列不良反应。
免疫抑制剂是针对模拟天然免疫防御机制的生物分子而设计的，包括单克隆抗体、白细胞介素-2受体拮抗剂、免疫球蛋白等，其作用是在特定的免疫反应步骤中干扰免疫反应，抑制排异反应。
其他药物包括促进免疫抑制的药物，如生长抑素、噻唑嘧啶等，其作用是调节体内免疫系统的代谢和功能，以从根本上抑制排异反应。
3. 免疫抑制剂治疗的副作用免疫抑制剂是有效控制器官移植排异反应的药物，但它们也有一定的副作用。
免疫抑制剂的影响范围不仅仅局限于移植器官，还会影响到整个免疫系统，导致各种免疫抑制相关的问题。
比如免疫抑制药物的长期使用可能会降低患者的免疫力，增加感染的风险。
对于心脏、肾脏及其他脏器等移植患者，该免疫抑制药物可能会导致出现肝病、洛伊迪小体病、肾脏病、感染、恶性肿瘤等疾病。
免疫抑制剂分类、作用机制与策略原则
2.融合蛋白质(Fusion proteins )
球蛋白类: CTLA4 lg; 毒素类: IL-2 toxin
免疫抑制剂的分类、作用机制和策 略原则
常用免疫抑制剂的作用机理及 临床应用
免疫抑制剂的分类、作用机制和策 略原则
T淋巴细胞介导的细胞免疫应答
1. 第一信号通路：T细胞受体/CD3复合物 2. 2. 第二信号通路：树突状细胞表面CD86和CD80与
T 细胞表面CD28结合。
信号转导途径：钙－神经钙蛋白途径 MAPK途径 蛋白激酶C-NKγB途径
免疫抑制剂的分类、作用机制和策 略原则
AZA不良反应
2. 抑制细胞分裂/核酸代谢
a) 非选择细胞毒药物: Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性: MMF、Mizoribine、
leflunomide
3. 自然物质：皮质激素类、雷公藤内酯醇(triptolide) 4. 虫草提取物：FTY 720
免疫抑制剂的分类、作用机制和策 略原则
生物性制剂
1.抗体类
免疫抑制剂的分类、作用机制和 策略原则
免疫抑制剂的分类、作用机制和策 略原则
内容提纲
＊ 免疫抑制剂的历史 ＊ 常用免疫抑制剂的分类 ＊ 免疫抑制剂的机理和临床应用 ＊ 应用免疫抑制剂的策略及原则
免疫抑制剂的分类、作用机制和策 略原则
免疫抑制剂的发展历史
1960年 环磷酰胺、硫唑嘌呤、激素 1970年 抗T细胞抗体 1980年 环孢素A， OKT3和其他单克隆抗体 1990年 普乐可复、霉酚酸酯、西罗莫司、来氟
免疫抑制剂的分类
1969-1970年瑞士山道士公司在巴塞尔微生物研 究所进行抗真菌药物筛选时,从美国和挪威土壤 中分离到两种不完全真菌即光泽柱孢菌和多孔木 霉(后正名为雪白白僵菌)产生窄谱抗真菌抗生素 即环孢素。
1974年进行动物体内免疫抑制活性研究 1978年首次应用于临床肾移植实验 1980年实现CsA全合成 1983年FDA批准用于临床器官移植
中性十一环肽化合物
作用机制： 抑制T细胞活化过程中IL-2 基因的转录 增加TGF-β的表达
IL-2： 活化的T细胞产生 T细胞增殖和产生细胞因子 B细胞增殖分泌抗体
NF-AT
是一种T细胞特异性转录因子 完整的NF-AT有两个亚基组成： NF-Atn位 于核内， NF-Atc位于胞浆内
是第一个用专门设计的免疫抑制剂筛选模型筛选 出来的免疫抑制剂, 同时发现具有抗真菌活性 1988年阐明结构
1989年完成化学合成
1994年FDA批准作为器官移植用的免疫抑制剂应用
于临床
在结构上与CsA不相关，但两者作用机制相似，均 通过钙调磷酸酶的作用而阻断IL-2 的转录
不同点： FK506胞内的结合蛋白为 FKBP, FK506的肾毒性要比CsA小得多，因而治疗 窗口要大得多 FK506免疫抑制作用约为CsA的100倍，不良 反应亦较CsA少，故有望取代CsA成为器官 移植术后首选的免疫抑制剂 联合用药亦可取得协同效应
化学性质：
是一种中性、高亲脂性的由11个氨基酸组 成环聚肽免疫抑制剂。 氨基酸序列变异大，尤其是在2位 除CsA外，其天然的同系物有30多种
Me Me CH (MeLeu) CH2 Me
免疫抑制剂的分类及临床应用经典
AZa
抑制DNA的合成
+++
选择性
-
骨髓影响
++
肝影响
++
感染
++
血管形成影响
-
黏附分子影响
-
对血管炎抑制
-
MMF +++
+ ++ ++ ++ ++
目录
? 免疫抑制剂的应用现状 ? 免疫抑制剂的分类 ? 免疫抑制剂的作用机理及作用特点的比较 ? 免疫抑制剂应用的原则与策略 ? 免疫抑制剂临床应用
应用原则
量25％。
副作用
? 显著关注的肾毒性。 ? 肝毒性 ? 电解质：高钾、高氯 ? 神经系统异常 ? 胃肠道症状 ? 牙龈增生
疗效
? 83例患儿 ? 转阴45（54％）；部分缓解（28％）；未缓解（18％）。 ? MSD、MsPGN效果好。 ? 一月内有疗效。 ? 复发率25％。再服仍有效。
MMF
作用机理
? 霉酚酸阻断DNA及RNA的合成 ? 选择性阻断，抑制活化的淋巴细胞 ? 抑制B细胞增殖 ? 抑制血管炎：内皮细胞、平滑肌细胞增生
适应症
? 器官移植 ? 各型SLEN，尤其Ⅳ型 ? 大血管炎 ? 其它自身免疫系统疾病 ? 难治性肾病
用法
? 剂量：20-30mg／Kg·d（250mg） ? 可联合小剂量强的松
副作用
? 耐受好，副作用较小 ? 胃肠道 ? 感染 ? Байду номын сангаас细胞下降 ? 偶胰腺炎及肺纤维化
? 我们坚信在不久的将 来
? 治愈免疫疾病不再是 梦想
疫抑制剂在肾病中的应用
恶心、呕吐、消化不良；
腹泻、腹痛；
粒细胞减少；
贫血。
MMF治疗副作用
250mg/粒，17.036元/粒，40粒/盒。
20～40mg/kg.d，儿童不超过0.75 q12h。
尿蛋白转阴改为10-20mg/(kg.d)，以后停用或小剂量维持。国外一项多中心研究提出疗程至少6个月。多数认为一年以上为好。
6
有qd×3天； qod×3天； qm×3月； qom×3次；等
7
MP静脉冲击治疗注意事项
环磷酰胺
环磷酰胺是临床常用的细胞毒药物之一， 为烷化抗细胞代谢药物， 主要作用于免疫系统的定向干细胞，故起效缓慢， 作用持久， 它对B、T 淋巴细胞免疫应答均有直接抑制作用， 既能抑制体液免疫反应，又能抑制细胞免疫反应， 特别对抑制特异性抗体产生的效应显著； 可诱导肾小球系膜细胞的凋亡，从而减轻肾小球炎症， 并有改善肾间质病变， 防止肾组织纤维化的作用。由于传统的口服疗法不良反应大， 近年来国内外已普遍采用CTX 静脉冲击治疗。
恶心、呕吐；
高血压；
感染；
消化性溃疡；
高凝状态；
心功能不全。
MP静脉冲击治疗副作用
40mg/支 30.81元；500mg/支 153.71元。
1
冲击量 15~30mg/kg，每天1次。
2
冲击时间：以3小时左右为宜。
3
冲击剂量：最大不超过1000mg。
4
需要心电监护、血压监护。
5
冲击当天不需要口服激素；冲击后第二天就要维持。
需空腹服用，脂溶性，同服脂性物质降低药效。同食物隔开1.5小时。
150mg/m2·d治疗8周；可减少激素的用量，半年后可减量，一般不超过2年。
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免疫抑制剂的分类
常用的免疫抑制剂主要有五类：（1）糖皮质激素类，如可的松和强的松；（2）微生物代谢产物，如环孢菌素和藤霉素等；（3）抗代谢物，如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤等；（4）多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体，如抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等；（5）烷化剂类，如环磷酰胺等。
根据合成方法，免疫抑制剂大致可分为：
（1）微生物酵解产物：环孢菌素CsA类、他克莫司Tacrolimus（FK506）、雷帕霉素Rapamycin（RPM）及其衍生物SDZ RAD、Mizoribine（MZ）等；（2）完全有机合成物：大部分来源于抗肿瘤物，主要有烷化剂和抗代谢药二大类。
包括激素类（肾上腺皮质激素、糖皮质激素）、硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）、氨甲蝶呤Leflunomide、breqinar（BQR）等；（3）半合成化合物：RS61443（mycophenolate mofetil，MMF）、SDZIMMl25、DeoxysPergualin（DSG，脱氧精瓜素）等；（4）生物制剂：antithymocyte globulin（ATG）、antilymphocyte globulin（ALG）等。
根据其发展状况，免疫抑制剂大致可分为：
第一代
以肾上腺皮质激素（包括肾上腺皮质激素和糖皮质激素等，药品有强的松和甲基强的松龙Methyprednisolone、雷公藤多苷片、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白即抗淋巴细胞免疫球蛋白ALG）为代表，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性，为广泛的免疫抑制剂，ALG对骨髓没有抑制作用。
主要副作用是可引起代谢紊乱、高血糖、高血脂、高血压。
目前总的倾向是尽可能减少其用量或停用，但移植界对此尚有争论；
第二代
以环孢素（环孢菌素、环孢菌素A、山地明、赛斯平、环孢多肽A、环孢灵（Cy-A、Cs-A）、新出地明（Neoral）和他克莫司为代表，为细胞因子合成抑制剂，主要作用是阻断免疫活性细胞的白细胞介素2（IL-2）的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。
CsA和FK506已被FDA批准用于临床，其余药物尚处于临床试验阶段，它们主要的副作用是具有肾毒性；
第三代
以雷帕霉素、霉酚酸脂（Mycophenolate Mofetil，MMF）为代表，对PI3K相关相关信号通路进行抑制，从而抑制免疫细胞增殖和扩增，与第二代制剂有协同作用；
第四代
以抗IL-2受体单克隆抗体、FTYZO等为代表，主要作用是针对改变Cytokine蚓，如抑制TH1、增强TH2。
根据其临床应用情况，免疫抑制剂分类为：（1）预防性用药：CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone；（2）治疗/逆转急性排斥反应（救治用药）：MP（甲基强的松龙）、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等。
（3）诱导性用药（因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人）：ATG 或ALG、OKT3或OKT4，Simulect或Zenapax等。