免疫抑制剂的药理与临床应用

关血管炎
原发性肾小球肾炎：疗效不肯定
Am J Nephrol 2009;29:362–367
Mycophenolate Mofetil Treatment forIgA Nephropathy: A Meta-Analysis
Gaosi Xu a, b Weiping Tu a Dongfeng Jiang b Chengyun Xu a
MMF
5磷酸核糖+ATP
PRPP合成酶 磷酸核糖焦磷酸(PRPP) 肌酐酸(IMP) MPA GMP DNA RNA 经 典 合 成 途 径 MMF GMP DNA RNA
5磷酸核糖+ATP
PRPP合成酶 鸟嘌呤 磷酸核糖焦磷酸(PRPP) 肌酐酸(IMP) MPA 经 典 合 成 途 径 MMF
MMF用法
• 诱导期剂量 1.0-2 g/d，分二次口服(空腹) – 体重≥50kg，剂量为 2.0 g/d – 体重≤ 50kg，剂量为 1.5g/d • 起始剂量服用半年，然后逐渐减量至维持量，维 持量为 0.75~1.0 g/d，服用2年或更长时间。 • 口服平均生物利用度达94%，吸收完全，个体差 异小，无须监测血中浓度。
硫唑嘌呤作用机理
通过多种途径干扰细
5-磷酸核糖
胞内嘌呤核苷酸的合
成和代谢，影响细胞 DNA以及RNA的合成。
Aza
（－）
PRPP合成酶
PRPP
IMP
Aza （－）
（－） Aza
主要作用于效应T细胞
AMP ATP RNA
GMP GTP
DNA
或B细胞的增殖期，也
作用于细胞分化过程, 也可以阻止IL-2的产
还应继续静滴液体，冲洗局部血管
氮芥的不良反应
• 骨髓抑制：白细胞和血小板减少，严重时
可导致全血细胞减少。
• 胃肠反应较大，故多于睡前用药，并在注 药前先用镇静、止呕药。 • 因其对性腺无明显损伤作用，可作为有生 育要求患者的CTX替换药物。
环磷酰胺（CTX）
• 氮芥与磷酰胺基结合衍生出的细胞毒烷
20世纪40年代 Eliton和Hitchings合成，临床用 于治疗白血病；
1959年 Schwarz和Damashek发现6-巯基嘌呤可抑 制皮肤迟发超敏反应；
1960年 Calne证实Aza可抑制狗移植肾的排斥反 应； 1963年Starzl将Aza与激素组合，成为经典的肾 移植免疫抑制方案，直到CSA问世。
常用免疫抑制剂的作用机理及 临床应用
T淋巴细胞介导的细胞免疫应答
1. 第一信号通路：T细胞受体/CD3复合物 2. 第二信号通路：树突状细胞表面CD86和CD80与T 细胞表面CD28结合。 信号转导途径：钙－神经钙蛋白途径 MAPK途径
蛋白激酶C-NKγB途径
3. 第三信号通路：三磷酸肌醇激酶（PI-3K）途径和 mTOR构成，启动细胞周期。
清酸脱氢酶从而发挥作用。 抑制酪酸激酶的活性，抑制NF-B的激活
调节树突状细胞功能
抗病毒作用：抑制巨细胞病毒、单纯疱疹病毒-1、多瘤病毒、HIV 病毒的增殖
LEF临床应用
• 肾移植后多瘤病毒感染相关移植肾肾病
• 风湿性疾病：类风关、类风关合并肾脏损害疗效
确切
• IgA肾病、狼疮性肾炎：适应证需进一步验证
MMF不良反应
胃肠紊乱：腹泻、腹痛及呕吐，减量后可缓解 骨髓抑制：白细胞减少、贫血，严重者发生再障 感 染： 细菌感染；巨细胞病毒感染；真菌感染
MMF与Aza的异同
Aza
抑制嘌呤代谢及DNA的合成 淋巴细胞核酸代谢的抑制 骨髓造血功能的抑制 +++ 非选择性 ++
MMF
+++ 选择性
肝功能损害
• 胃肠道反应：恶心、呕吐 • 感染：结核、真菌感染率高 • 骨髓抑制——儿童患者尤应注意 • 肝损害 • 肿 瘤
霉酚酸酯（MMF）
1896年 Gosio 从青霉菌培养液中发现
1969年 Mitsui和Suzuki证实具有潜在的免疫抑制 活性；
1990年，Sollinger和Klupp分别将其用于尸肾移植 和肝移植 分别在1995年、1998年和2000年被美国FDA批准 用于肾脏、肝脏以及心脏移植排斥的预防治疗
烷
化
盐酸氮芥
剂
环磷酰胺
盐酸氮芥（HN2）
• 最早应用于临床的烷化剂
• 细胞增殖周期的非特异性抑制药物
• 抑制B细胞的增生、分化 • 抑制TH细胞和TS细胞的活性
盐酸氮芥用法
首剂1-3mg，以后隔日一次，剂量递增至
5 mg/次，累积总量为 1.5～2 mg/kg
即配即用
保证静脉滴注通畅后，再注入此药，注药后
MMF作用机制
免疫抑制作用：抑制T、B细胞的增生和抗体形成
抑制毒性T淋巴细胞的增殖
非免疫抑制作用：抗血管炎性病变
抗炎作用 肾保护作用（抑制系膜细胞、血管平滑肌
细胞、成纤维细胞增殖）
MMF临床应用
器官移植 狼疮性肾炎：Ⅳ型疗效肯定，特别是其他细胞毒 药物无效的Ⅳ型狼疮 各型肾脏病合并血管病变：紫癜性肾炎、ANCA相
生。
AZA 临床应用
肾移植抗免疫排斥反应： 3 ~ 5 mg/(kg∙d) 口服，维持1 ~ 3 mg/(kg∙d) 激素抵抗或依赖的微小病变型肾病： 1 ~ 2 mg/(kg∙d) 口服 ，疗效较传统细胞毒药物高 狼疮性肾炎维持治疗： 常用剂量1 ~ 2 mg/(kg∙d)
AZA不良反应
1970年 抗T细胞抗体 1980年 环孢素A， OKT3和其他单克隆抗体 1990年 普乐可复、霉酚酸酯、西罗莫司、来氟 米特、咪唑立宾、抗CD25单克隆抗体、 抗IFN单克隆抗体 2000年 FTY720、FK778、CTLA-4-Ig、依维莫司 ……
常用免疫抑制剂的分类
非生物性制剂
1. Immunophilin 结合类 a) Calcineurin 抑制剂: CsA、FK506
• 与MMF联用诱导治疗狼疮性肾炎Ⅴ+Ⅲ、
Ⅴ+Ⅳ取得了更好的效果。
狼疮性肾炎多靶点免疫治疗
Am J Med Sci 2010;339(3)
Tacrolimus Combined With Corticosteroids in Treatmentof Nephrotic Idiopathic Membranous Nephropathy:A Multicenter Randomized Controlled Trial
CTX不良反应
• 可逆性骨髓抑制，白细胞减少
• 消化道反应
• 中毒性肝炎，可逆性转氨酶升高
• 性腺抑制：对儿童患者的作用较为明显 • 出血性膀胱炎 • 远期——癌肿发生率升高，与剂量正相关
核苷酸合成抑制剂
硫唑嘌呤 (Aza)
霉酚酸酯（MMF） 咪唑立宾(mizoribine)
来氟米特（LEF）
硫唑嘌呤 (Aza)
LEF用法
• 对于LEF治疗狼疮性肾炎的具体剂量把握,国外
学者多用100 mg/d, 3 d之后改20 mg/d维持。
• 国人的适宜剂量相对低, 为1 mg/kg(不超过60m
g) , 3-5 d之后改20 mg/d维持半年左右, 缓解
期用10～20 mg/d维持。
LEF不良反应
• 常见的不良反应主要为血细胞减少, 一过性
• 高血压：
– 约10％的患者，GC抵抗型的发生率高于GC依赖型
• 病毒感染：巨细胞病毒感染 • 其他： 肝毒性、多毛、震颤、牙龈增生和 高钾血症，均为可逆性
普乐可复，FK506（Tacrolimus）
• 从TsuaKubaexmsis链霉菌发酵液中提取出的大环内酯
类化合物;
• FK506对细胞的免疫抑制活性比CsA强100倍，而肾毒 性相对较小; • 作用方式类似于环孢，但是与胞浆内的FKBP12（也是 Immunophilin ）相结合，从而与Calcineurin发生反应， 抑制IL－2和IL-10的表达。
咪唑立宾临床应用
• 肾移植：MMF出现不良反应如骨髓抑制后
的替代药物 • 狼疮性肾炎的维持治疗 • 类风关肾损害、IgA肾病：疗效不肯定
来氟米特（LEF）
商品名爱若华, 是美国 FDA于1998年批准的 第一个能控制类风湿关节炎骨质破坏的病情 改善药。
是一种嘧啶合成的抑制剂, 通过活性代谢产物A771726抑制二氢乳
• 维持血药浓度谷值于 100～200 ng/ml • 服用2～3个月后每月减量 25％，以最小有效剂 量(通常 2 mg/(kg∙d) )维持，共服药半年以上
• 不可突然停用，否则病情易反跳
CsA不良反应
• 肾毒性：
– 急性肾毒性与其收缩血管作用有关，呈剂量依赖性， 多为可逆性损害 – 长期应用可致局灶性肾小管萎缩和间质纤维化，多为 不可逆性损害
感染副作用 对Angiogenesis 的影响
++
++ -
+ ++
对VCAM,ICAM的影响
对血管炎的抑制作用
-
++
++
咪唑立宾(mizoribine)
• 是另一种嘌呤合成抑制剂，作用机制与MMF
相似，但强度比MMF弱。 • 活性成分5－磷酸咪唑立宾，抑制肌苷酸脱氢 酶和鸟苷酸脱氢酶的活性，抑制DNA和RNA 的高效、选择性、非竞争性、可逆性的
IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作用，可导 致细胞内 GMP 和 GTP 的缺乏，抑制 DNA合成。
淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径细胞 将停留在S期而不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢可 通过补救途径进行，因此MMF很少引起骨髓抑制，肝、 肾毒性。
1.抗体类
a) 多克隆抗淋巴细胞： ALG, ATG
b) 鼠单抗： Anti-CD3(OKT3), Anti-CD4(OKT4) Anti-LFA, Anti-ICAM
c) 人体化单抗 Anti-IL-2 R chain
2.融合蛋白质(Fusion proteins )
球蛋白类: CTLA4 lg; 毒素类: IL-2 toxin
Min Chen, MD, PhD, Hang Li, MD, Xia-Yu Li, MD, Fu-Ming Lu, MD, Zhao-Hui Ni, MD
FK506
• 他克莫司口服生物利用率为20%～25%, 空腹服用
可获得较高的吸收率, 因此需要空腹服用;他克莫 司有效药物质量浓度为20μg/L以下, 但个体差异 较大, 治疗应个体化; • 他克莫司可快速通过胎盘屏障和进入乳汁中, 因
此妊娠和哺乳妇女不宜应用。
FK506临床应用
• 肾移植领域
• 狼疮性肾炎：特别是Ⅴ型
3.细胞因子及其受体
IL-10 , IL-4 ,TGF , IFN-, IFN-受体。
常用免疫抑制剂的分类
作用机制分类
• • • • • 细胞因子合成抑制剂：FK506、CsA 细胞因子作用抑制剂:雷帕霉素、 leflunomide DNA、RNA合成抑制剂：CTX、AZa、MMF 细胞成熟抑制剂：脱氧精胍素（DSG） 非特异性抑制细胞生长诱导剂： SKF105685
肝损伤; 皮疹和高血压不多见; 感染以带状
疱疹多见, 肺部感染发生较少。
• 停药后可自行缓解。
神经钙蛋白抑制剂
环孢霉素 普乐可复
环孢素A（CsA）
商品名：新山地明、赛斯平、田可
• 剂量：成人 5 mg/(kg∙d) ，分二次服用
小儿 4～6 mg/(kg∙d)
晨起空腹及睡前以果汁等非酒精饮料冲服
b) TOR抑制剂: 雷帕霉素及类似药物
2. 抑制细胞分裂/核酸代谢
a) 非选择细胞毒药物: Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性: MMF、Mizoribine、 leflunomide
3. 自然物质：皮质激素类、雷公藤内酯醇(triptolide) 4. 虫草提取物：FTY 720
生物性制剂
化剂 • 主要通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体 的免疫功能；亦可明显抑制NK细胞的 功能
CTX用法
• 经典用法
– – – 200 mg/次 iv Qod 或 100～150 mg/d，分1～2次口服 累积量达 6～8g 后停药
• 冲击疗法
– 0.8～1.0 g/次，加入生理盐水 250~500 ml中 – 静滴，2～3小时滴完，每月一次，共6月 – 以后每3月用1次，累计量≤150 mg/kg
免疫抑制剂的分类与作用机制
袁芳 中南大学湘雅二院肾内科
Kidney Institute, Central South University
内容提纲
＊ 免疫抑制剂的历史
＊ 常用免疫抑制剂的分类
＊ 免疫抑制剂的机理和临床应用 ＊ 应用免疫抑制剂的策略及原则
免疫抑制剂的发展历史
1960年 环磷酰胺、硫唑嘌呤、激素