固相有机合成.ppt

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3、PolyHIPE 树脂
PolyHIPE 树脂是高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接枝的多 孔PS-DVB 树脂，其结构是PS-DVB 与聚丙烯酰胺材料键合， 得到负载量达5mmol/g 的双骨架树脂。它的骨架多孔率达 90%，目的是为了满足连续流动合成的需要。
4、聚丙烯酰胺树脂
以N，N-二甲基丙烯酰胺为骨架，以N，N’-双烯丙酰基乙二胺 为交联剂，并进行官能团化得到一种带伯胺功能基的树脂。这 种树脂可在极性溶剂中溶胀，而在极性较小的溶剂如二氯甲烷 中则溶胀很小。用更加亲脂性的N-丙烯酰基吡咯烷酮取代N， N-二甲基丙烯酰胺制备的聚合物，可在甲醇，乙醇，2,2,2-三 氟乙醇，异丙醇，乙酸和水中溶胀，在CH2Cl2 中也溶胀得很 好
将交联聚苯乙烯硝化后再用六水合硫酸亚铁还原硝基，这种 还原反应在树脂珠内产生的亚铁和铁离子可以通过加入浓氨 水溶液，然后温和加热转变成为磁铁晶体。树脂珠中包含有 重量占24%~32%的铁，易用条形电磁铁控制，已被用于合 成保护二肽。但被认为吸引力不大，由于高度交联而难以功 能基化，而且铁在一些合成反应条件下会参与反应。
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在固相合成过程中，要将目标化合物连接到固相 载体上，高聚物骨架上必须带有活性化学官能团。 在聚苯乙烯骨架上引入活性化学官能团的方法主 要有两种: (1) 对高聚物骨架进行化学修饰； (2) 用带有化学活性基团的单体与苯乙烯、二乙烯 苯共聚。
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通常所用的Merrifield 树脂是将PS-DVB 树脂中苯 环进行氯甲基化后得到的树脂，其制备方法是在 四氯化锡或二氯化锌的催化下，用氯甲醚处理PSDVB 树脂即可实现氯甲基化 (见图2) 。
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POE是乙烯-辛烯共聚体，最常用的增韧剂。
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聚乙二醇（PEG）树脂很早就被用作载体来合成多 肽，聚乙二醇在许多溶剂中可溶，从而形成均相反 应体系，但产物不易分离提纯。
它在水、甲醇、乙腈、二氯甲烷和DMF 中有相当高 的溶胀体积（4~6ml/g）。烷烃和醚可以破坏它的凝 胶相。在固相有机合成多肽库中使用较多。这种树脂 增加了极性试剂的可接近性（accessibility）。反应 大多数在无水介质中进行。该树脂在高压下稳定，适 于装柱进行流动反应，但其在强酸和强亲核试剂中及 高温下侧链易裂解。另外，此树脂与普通PS 树脂相 比，负载量低、价格贵、机械强度低。
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2、物理稳定性
物理稳定性包括机械强度、耐磨损、耐压力负荷及 渗透压变化等。在应用上，尤其在自动化操作上 更为重要。无机载体耐辐射性能比较好，而有机载 体均易降解。有机载体在一般情况下，交联度越高， 物理稳定性越强。一般对有机溶剂，包括醇、醛及 酮类都比较稳定。有机载体热稳定性一般不如无机 载体好，常见的凝胶型树脂使用的上限温度为 120℃，大孔树脂有的可达150℃。
(5) 控制反应的选择性：某些情况下，高分子骨架的 化学和空间结构可以为连接在高分子上的活性基团 提供特殊的微环境，例如，利用高分子本身的侧链 作为取代基团，或利用高分子孔径的结构和大小等， 控制反应的立体和空间选择性。
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二、固相载体
固相合成中的组成要素为固相载体、目标化合物和 连接体。 固相有机合成的研究包括四个方面： (1) 载体(support)的选择和应用； (2) 载体的功能基化及其与反应底物结合的连接基 (linker)； (3) 固相载体上的化学反应及条件优化； (4) 产物从固相载体上解离的方法。
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无机载体：包括硅胶、氧化铝等。
在有机类载体中，由于聚苯乙烯树脂具有价廉 易得、易于功能基化、稳定性好等诸多优势而成为 目前应用最多的高分子载体。
根据载体的物理形态，又可分为： 线型、交联凝胶型、大孔大网型等。
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1、 聚苯乙烯（PS）类载体 Merrifield 树脂就属于此类。它是一种低交联 的凝胶型珠体。凝胶型聚苯乙烯树脂通常用1% 或2%二乙烯苯交联。一般说来，凝胶型聚苯乙 烯树脂在有机溶剂中有较好的溶胀性并具有较 高的负载量，但是机械性能和热稳定性较差， 所以它们不适合连续装柱方式操作，反应温度 不能超过100℃。 另外还有大孔型树脂，它具有较高的交联度， 机械稳定性好，在溶剂中溶胀度低，但是负载 量较小。
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5、 PEGA 树脂（丙烯酰胺丙基-PEG-N,N-二甲基丙 烯酰胺）
这是PEG 树脂的衍生物，它有一个高度支化的高分子骨架， 对于连续合成具有较高的稳定性。它在极性溶剂中溶胀，使 得长链肽的合成成为可能。这类树脂在CH2Cl2、醇和水中溶 胀体积大约是6ml/g，在DMF 中达8ml/g。
6、 磁性树脂珠
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（二）载体材料的类型 根据骨架的主要成分可分为： 有机载体： 苯乙烯-二乙烯基苯交联树脂：PS-DVB，简称聚苯 乙烯树脂； TentaGel 树脂：在交联聚苯乙烯PS树脂上接枝聚乙 二醇PEG，得到的这种树脂称为TentaGel树脂， TentaGel树脂可在末端羟基位上引入带有各种功能 基的连接桥，形成一个系列载体 ； PolyHIPE 树脂：高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接 枝的多孔PS—DVB树脂； 聚丙烯酰胺树脂； PEGA 树脂：丙烯酰胺丙基-PEG-N，N-二甲基丙烯 酰胺；
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（三）载体的稳定性 1、化学稳定性 无机载体只能在特定很窄的酸碱范围 (pH=6~7) 内使用，它们的耐氧化性、耐还原性较好。有 机载体对一般的酸碱液比较稳定，尤其是对不 带氧化性的酸更稳定。但有机树脂不能在强酸、 强碱 (浓度大于2mol/L)中长期浸泡和使用。一 般情况下，交联度越高耐氧化性越好。有机树 脂一般对还原剂比较稳定。
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1963 年Merrifield 发表了肽的固相合成研究， 打破了传统的均相溶液中反应的方法，以固相高 分子支持体作为合成平台，在合成中使用大大过 量的试剂，反应结束后通过洗涤除去多余的试剂， 实现了肽的快速合成，他本人因为此项杰出的工 作获得了1984 年的诺贝尔化学奖。固相有机合成 反应产物分离、提纯方法简单，环境污染小，是 一种较理想的合成方法。
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（一）固相有机合成反应的分类: 固相有机合成反应总体上可以分为3类: (1) 反应底物以共价键和高分子支持体相连，溶液中 的反应试剂和底物反应。反应后产物保留在支持体 上，通过过滤、洗涤与反应体系中的其它组分分离， 最后将产物从支持体上解离下来得到最终产物; (2) 反应试剂与支持体连接形成固相合成试剂，反应 底物溶解在溶液相中，反应后副产物连接在树脂上， 而产物留在溶液中，通过过滤、洗涤、浓缩得 到最终产物;
但是，氯甲基化试剂氯甲醚有致癌作用，且氯甲基 化过程难于控制氯含量，是一种潜在的麻烦。
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改进的氯甲基化方法是：采用适量的p-氯甲基苯乙 烯作为官能团衍生单体，用过氧化苯甲酰作为引发 剂，与苯乙烯、二乙烯苯于80 ℃左右悬浮共聚(见 图3) 。该方法克服了用氯甲醚氯甲基化的缺点, 同时可以有效地控制苄基氯的含量。
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（四）载体的环境效应 载体上的功能基团处于聚合物链的包围之中，因 而功能基团的反应活性会受到聚合物链的影响。 这些影响包括局部浓度效应、扩散效应、分子筛 效应、活性部位的隔离效应等。
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为了使固液非均相反应能顺利进行，载体树 脂需要在溶剂中具有足够的溶胀性，交联度过高 的PS-DVB 树脂显然不能满足固液反应对树脂溶胀 性的要求，所以低交联度的聚苯乙烯(1 %～2 %二 乙烯苯交联) 最适宜作固相合成载体。此交联度的 聚苯乙烯树脂在很多溶剂(如甲苯、二氯甲烷、 DMF 等) 中的溶胀性都很好。 交联聚苯乙烯树脂一般采用悬浮聚合法合成， 通过控制工艺参数如反应器的几何尺寸、搅拌方 式和搅拌速率等，可以得到合适粒径的珠状颗粒， 无需任何后续形状加工，即可直接用作固相合成 载体树脂。
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（一）固相载体的要求
在进行固相有机合成之前，要选择和寻找适宜 的固相载体。通常对载体的要求有以下几点 (1) 不溶于普通的有机溶剂； (2) 有一定的刚性和柔性； (3) 要能比较容易功能基化，有较高的功能基 化度，功能基的分布较均匀； (4) 聚合物功能基应容易被试剂分子所接近； (5) 在固相反应中不发生副反应； (6) 机械稳定性好，不易破损； (7) 能通过简单、经济和转化率高的反应进行 再生，重复使用。
其它比较常用的PS-DVB 类树脂还有氨甲基树脂和 羟甲基树脂等，两者皆从Merrifield 树脂衍生得到
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聚苯乙烯载体由于骨架结构完全疏水，在合成水溶 性多肽时，随肽链长度的增长，兼容性越来越差， 肽链间容易形成氢键使肽链折迭，造成缺序和截序。 因此一般只适用于合成五个氨基酸残基以下的肽。 20
(2) 易于实现自动化：固相树脂对于重复性反应步 骤可以实现自动化，具有工业应用前景;
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(3) 高转化率：可以通过增大液相或固相试剂的量来 促进反应完成或加快反应速率，而不会带来分离操 作的困难；
(4) 催化剂可回收和重复利用：稀有贵重材料(如稀 有金属催化剂) 可以连接到固相高分子上来达到回 收和重复利用的目的；
24源自文库
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虽然TentaGel 树脂作为固相载体具有诸多优点，但研究发 现产物很容易受到PEG碎片的污染。为此，人们寻求结构 更具稳定刚性的接枝PEG链的聚苯乙烯树脂，ArgoGel 树 脂(见图9a) 和NovaGel 树脂(见图9b) 就是这样的例子。它 们的结构与TentaGel 树脂略有不同，ArgoGel 树脂的PEG 链通过稳定的叔碳原子与聚苯乙烯链连接，而NovaGel 树 脂PEG接枝率较低。
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一、固相有机合成基本原理和特点
固相有机合成（solid-phase organic synthesis，简 称SPOS），就是把反应物或催化剂键合在固相高 分子载体上，生成的中间产物再与其它试剂进行 单步或多步反应，生成的化合物连同载体过滤、 淋洗，与试剂及副产物分离，这个过程能够多次 重复，可以连接多个重复单元或不同单元，最终 将目标产物通过解脱试剂从载体上解脱出来（产 物脱除反应）。其基本原理如下图所示：
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由于PS-DVB 树脂在极性溶剂中的溶胀性不好， 限制了其在固相有机合成中的应用范围。为此， 基于PEG有较宽的溶解度分布，通过引入PEG链 接枝改性后得到的TentaGel 树脂在大多数溶剂(如 二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、DMF、甲醇、 水等) 中的溶胀性都很好。 在PS-DVB 树脂上接枝PEG链可以起到以下 三方面的作用： (1) 改善PS-DVB 树脂在极性溶剂中的溶胀性; (2) 作为隔离单元(Spacer) ，使一系列的固相合成 反应远离聚苯乙烯骨架，减小固相载体对化学 反应的影响; (3) 改变聚苯乙烯骨架复杂的电子效应，从而改变 切割步骤的反应条件
2、TentaGel 树脂 TentaGel 树脂是德国聚合物公司Rapp Polymer Gmbh 的一类固相合成树脂产品的商标。事实上， TentaGel 树脂是聚乙二醇(PEG) 接枝改性的PS-DVB 树脂，结构见图8 ，其PEG链末端包含具有反应活性 的基团，可以作为固相载体的衍生官能团
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(3) 将催化剂连接在支持体上，得到固相高分子催 化剂。使用这种催化剂可以在反应的任何阶段把催 化剂分离出来，从而控制反应进程，而且这种催 化剂通常还具有更好的稳定性和可循环使用性，因 而降低了成本。 （二）固相合成方法的优越性: (1) 后处理简单：通过过滤、洗涤就可以将每一步 反应的产物和其它组分分离;
第三讲 固相有机合成
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选题1 有机硅连接体在固相有机合成中的应用 选题2 组合化学的高通量合成策略 选题3 高分子载体上的固相合成
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固相有机合成经历了几个重要的发展时期： 1、20世纪50年代——离子交换树脂的发展与应用； 2、20世纪60年代——固相肽合成的提出与发展； 3、20世纪70年代——固相过渡金属催化剂的应用； 3、20世纪80年代——各类寡聚型化合物的固相合成， 固相多重合成，固相自动合成仪的应用，分-混法合 成OBOP型肽库； 5、20世纪90年代——组合化学的全面发展，有机小 分子的固相合成，固相有机试剂以及固相清除剂的 应用，天然产物的固相合成，新型固相载体以及 Linker多样性的发展，多通道固相自动合成仪的应 用。