华法林临床合理使用问题

自我监测自我管理
• 自我监测仪：一滴末梢或者静脉全 血，几分钟内就可以测试完毕，直 接读出凝血酶原时间(PT)/INR值， 甚至可以象血糖仪一样在家里应用。 • 自我监测仪测定凝血激酶介导的凝 血时间并通过微处理器转化为血浆 凝血酶原时间(PT)当量，用凝血酶 原时间(PT)或INR表示。
• 研究自我监测可靠性和准确性的两 个小型实验结果令人鼓舞。 • Beyth和Landefeld将新接受治疗 的325名老年人随机分为根据静脉 血调整剂量的内科医生传统治疗， 和根据自我监测调整剂量的研究中 心治疗，6个月后传统治疗组出血 率为12%，自我监测组为5.7%。
出血问题——最主要的并发症
• • • • 危险程度和抗凝强度有关。 其它影响因素包括： 潜在的临床疾病； 同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、 损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜 的药物或其它影响维生素K依赖凝 血因子合成的药物。
• 严重出血和高龄（>65岁）、中风 史、胃肠道出血史、肾功能不全、 贫血等危险因素有关。 • 75岁以上者剂量需减少1mg/d。 • INR<3.0时发生的出血经常和创伤 及胃肠道损伤有关。 • 有2～3个危险因素的患者出血危险 性高于有一个或没有危险因素的患 者。
• 保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧 卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S华法林异构体代谢清除（S-华法林 异构体比R-华法林异构体抗凝效率 高5倍，因此临床上抑制S-华法林 异构体的代谢尤为重要）。 • 与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑 制R-华法林异构体代谢清除，适当 延长凝血酶原时间(PT)。 • 胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢 清除都有抑制作用。
疾病状态影响药效
• 肝功能异常（包括心源性肝损害） 凝血因子合成减少，华法林作用加 强。 • 发热、甲亢等高代谢状态时华法林 作用增强。 • 腹泻、呕吐可影响药物吸收 。
抗血栓作用
• 华法林的抗栓作用主要来自于血浆 凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶 原和凝血因子Ⅹ减少比因子Ⅶ、Ⅸ 减少更重要。
• 凝血酶原体内半衰期较长为60～72 小时，而维生素K依赖凝血因子体内 半衰期为6～24小时，因此华法林的 抗栓作用发生在治疗后6天，而抗凝 作用发生在治疗后两天。
饮食因素
• 接受华法林长期治疗的病人对饮食 中维生素K的变化非常敏感。维生素 K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌 在植物中广泛存在，它能通过华法 林非敏感途径生成KH2，抵消华法 林的抗凝作用。
• 富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、 大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬 菜。每100g干燥食物中维生素k的 含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、 菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜 0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯 0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。
一、药理学
华法林药理学比较复杂，治疗 窗很窄，即使很小的剂量-反应变 化也可能导致血栓或出血。但其疗 效确切已被越来越多的医生认识和 接受，如何正确使用华法林，合理 监测调整剂量，已成为困扰临床医 生的难题。
作用机制
• 华发林通过干扰维生素K环氧化 物还原酶的互变产生抗凝作用 • 华法林通过抑制维生素K环氧化 物还原酶，阻止维生素K还原形 式KH2的形成。
INR中文称为国际标准化比值，是 从凝血酶原时间(PT)和测定试剂的 国际敏感指数(ISI)推算出来的， INR=(病人PT/正常对照PT)ISI，采 用INR使不同实验室和不同试剂测 定的PT具有可比性，便于统一 用 药标准。
INR监测存在的一些问题
• INR测定的准确性与试剂的ISI有关。 凝血活酶试剂的ISI值越高，INR测定 的变异系数越大。 • 不同仪器系统对ISI值有影响，因此应 在每个仪器系统重新测定和矫正凝血 活酶的ISI，以进一步减少误差。 • INR系统在华法林治疗的初期缺乏可靠 性（ INR是规律的抗凝治疗6周后根据 ISI计算所得出）。
• 有些药物通过抑制维生素K依赖凝 血因子合成、加快清除，或干扰其 它凝血途径增强华法林的抗凝作用。 如： • 二代、三代头孢菌素、甲状腺素、 每天>1.5g的水杨酸和对乙酰氨基 酚、肝素等。 • 红霉素和一些促蛋白合成甾类加强 华法林抗凝作用的机制不清。
• 阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂 量青霉素，能抑制血小板功能增加 华法林相关性出血。这些药物中阿 司匹林最重要，因为它广泛应用于 临床且作用时间长。 • 食物中维生素K摄入不足时，磺胺 和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝 作用，机制可能与肠道正常菌落清 除有关。
剂量与监测
• 华法林剂量分为起始量和维持量。 理论上华法林起始剂量平均为每天 5mg，治疗4～5天后INR≥2.0。 • 对华法林敏感的病人、老年人和出 血高危病人，起始剂量应<4～ 5mg/d。
• 根据华法林使用的不同剂量，一般 治疗后2～7天出现抗凝疗效。 • 如需快速抗凝，可同时给予肝素≥4 天，INR达到目标范围后2天停用 肝素。 • 通常不需要使用负荷剂量的华法林。
华法林抗凝治疗的管理
• 建立规范化、专业化的血栓防治门诊。 • 教育患者：抗凝治疗的风险；注意避 免外伤；规律饮食；尽量不要同时应 用其他抗血栓药物；定期检测INR；掌 握药物剂量；按时服药（忘记服药后 在当天补上或在第二天继续正常用 药）；高血压病人在抗凝治疗期间必 须严格控制血压。 • 定期举办血栓防治讲座。
• KH2通过对维生素K依赖性凝血 因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷 氨酸残基的γ－羧化作用，使其具 有生物活性，促进凝血因子结合 于磷脂表面，加速凝血过程。 • 除此之外香豆素类药物尚能抑制 抗凝蛋白调制素C和S 的羧化作用。
• 香豆素类药物抗凝作用能被低剂量 的维生素K1拮抗。维生素K1在肝 脏中的储积使维生素K环氧化物还 原酶通过旁路起作用。应用大剂量 的维生素K1治疗（通常>5mg）， 通过启动维生素K环氧化物还原酶 旁路，能在一周内引起华法林抵抗。
高INR治疗策略 • INR和出血危险性密切相关。当 INR>4时出血危险性增加，>5时危 险性急剧增加。 • 以下三种方法可降低INR： ⑴停用华法林治疗 ⑵使用维生素K1 ⑶输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物 目前尚无比较这些措施和临床终 点的随机实验，主要根据临床选择 治疗方法。
• 停用华法林INR可在几天后降到正 常。静脉、皮下或口服维生素K1， INR将在24小时内降到正常。
• 术前、术后华法林空白期内可给予 肝素或分子量肝素治疗。 • **换瓣者低分子量肝素疗效不确切， 美国FDA警告不建议换瓣者应用低 分子量肝素Lovenox(依诺肝素钠) 预防血栓
根据血栓危险程度可选用Baidu Nhomakorabea下治疗方法
• 口腔手术，可用氨甲环酸或氨基己 酸漱口，而不需停用抗凝治疗 。 • 栓塞低危病人（如房颤），可将华 法林于术前4～5天减量，使INR接 近正常（1.3～1.5）。术后重新使 用维持剂量的华法林。必要时可加 用低剂量的肝素（5000U）或低分 子量肝素皮下注射。
• ⑷INR>9但临床上无明显出血，可 口服维生素K1（3～5mg），INR 将在24～48小时内降低，必要时可 重复使用； • ⑸有严重出血或华法林过量 （INR>20）时，可根据情况应用 维生素K1（10 mg），新鲜血浆 和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。 每12小时可重复给予维生素K1；
⑹出现威胁生命的出血或严重的华 法林过量，可用凝血酶原浓缩物替 代治疗，同时缓慢静注维生素K1 （10 mg），必要时重复使用。
2001年美国心胸内科医生协会（ACCP） 对降低高INR的建议
• ⑴INR <5时，临床上无明显出血， 不需要快速逆转INR，可将华法林 减量或停服一次，并从小剂量开始 应用，直至INR达到目标范围；
• ⑵INR在5-9之间，病人无出血及 高危出血倾向，可停用华法林l-2 次，INR降到目标范围后从小量开 始使用；如果病人出血危险性高， 可停用华法林一次同时口服维生素 K1（1～2.5mg）； • ⑶急诊手术和拔牙时需要快速降低 INR，可口服维生素K1（2～ 5mg）, INR将在24小时内降低；
• 华法林治疗开始阶段应每天监测INR， 直到INR连续两天在目标范围内 ， 然后每周监测2～3次共1～2周，稳 定后监测次数逐渐减少至4周一次。 • 调整剂量时需重新监测。由于饮食、 药物、酒精、顺应性差等因素影响， 华法林剂量-反应有时会出现很大波 动。
• 华法林治疗的安全性、有效性取决 于是否将INR维持在目标范围内。 INR高于目标上限时出血危险性急剧 增加，INR低于2.0时栓塞危险性增 加。
• 口服抗凝自我管理的可行性已被证 实。在一项研究中，75个植入假体 心脏瓣膜的病人实行自我管理，平 均每4天监测一次INR，92%的病 人获得满意的抗凝疗效；医生管理 组每19天监测一次，只有59%的 INR在治疗范围内。
• 自我管理者年出血率为4.5%，血 栓栓塞年发生率为0.9%，医生管 理组分别为10.9%和3.6 %。 • 也有研究表明自我监测自我管理的 益处非常有限。
• 高剂量的维生素K1（如：10mg） 可过度降低INR，并在一周内引起 华法林抵抗。
• 静脉输注维生素K1起效快，但可 引起过敏反应，没有证据显示减少 剂量可避免这一少见而严重的并发 症。 • 维生素K1皮下注射效果不可预测， 有时起效延迟。
• 与之相比口服给药具有方便、安全、 疗效确切的优点。口服低剂量的维 生素K1能有效降低华法林引起的 高INR， INR在4～10之间时，口 服1.0～2.5mg维生素K1 已足够， 当INR>10时需口服5 mg维生素 K1 。
影响药效的因素
遗传因素
• 华发林的量效关系受遗传和环境因 素影响。 • 编码细胞色素P450的基因突变 • 肝脏酶遗传多态性——与低剂量使 用华法林时高出血并发症有关。
药物的相互影响
• 消胆胺等药物通过减少华法林胃肠 道吸收、干扰其代谢清除影响药效 学。 • 催眠药、利福平、灰黄素可以提高 肝内酶类活性，加快华法林代谢。 • 雌激素和口服避孕药可使血中凝血 因子含量增加。
华法林临床合理使用问题
• 药学服务UC聊天室 • 反冲力
内容提要 • 一、药理学 • 二、口服抗凝治疗策略 • 三、口服抗凝治疗的临床应用
• • • • • • •
目前华法林治疗存在问题 治疗窗窄； 药物起效和失效缓慢； 疗效受食物和药物的影响； 需要频繁调整药物剂量； 医师主观上不愿使用华法林治疗； 患者依从性不好。
抗血栓作用的监测
多数专家建议用凝血酶原浓度 降低来反映华法林的抗栓疗效，此 外也可用凝血酶原抗原水平、凝血 酶原时间(PT)值监测抗栓疗效。其 中凝血酶原抗原水平比凝血酶原时 间(PT)值更能准确反映抗栓活性。 华法林起始剂量5mg与10mg凝血酶 原降低率相似，因此华法林的维持 量（每天5mg）比负荷量更合理。
• 需要应用华法林而发生出血的病人， 长期抗凝是一个非常棘手的问题。 • 换瓣的病人如果INR在目标范围内 发生出血，可将INR维持在2.0～ 2.5。 • 房颤者可将抗凝强度降到1.5～2.0 或者用阿司匹林代替华法林治疗。
手术病人的抗凝治疗
• 多数病人术前4～5天停用华法林， 使手术时INR降到正常（<1.2）， 术前2～3天无抗凝剂保护（华法林 空白期）。 • 口服维生素K1（2.5mg），华发 林空白期可减少到2天。
二、口服抗凝治疗策略
抗凝强度监测
１、凝血酶原时间(PT) 是抗凝治疗 最常用的监测指标，它能反映三种 维生素K依赖凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、 Ⅹ）的减少，但不够精确。
２、INR 标准模型在1982年被采 用，计算公式为 INR=（凝血酶原时间(PT)/ 平均正常凝血酶原时间(PT)）
ISI
（ISI为国际敏感指数，代表 凝血激酶反应性）
药代动力学
• 华法林是等量消旋异构体R和S的 混合物。 • 胃肠道吸收快，生物利用度高，健 康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。 • 消旋华法林半衰期为36～42小时， 与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合， 在肝脏中储积。
药代动力学 • 华法林几乎完全通过肝脏代谢，代 谢产物具有微弱的抗凝作用；主要 通过肾脏排除（很少部分进入胆 汁），只有极少量以原形从尿排出， 因此肾功能不全的病人不必调整华 法令的剂量。