0400(药剂专业班)药物化学教案(第四章解热镇痛药和非甾体抗炎药)

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评
注组织教学
（情景描述）秋冬来临，气温变化较快，是感冒发烧的多发季节，
也是风湿病、类风湿病关节炎疾病的多发季节。

作为一名药学专业
德尔学生，如果家中有这类病人，该如何指导他们合理用药？胃溃
疡病人可否服用阿司匹林来治疗感冒呢？
（过渡）本章我们一起来认识以下解热镇痛药和非甾体抗炎药。

（板书）
第四章解热镇痛药和非甾体抗炎药
第一节解热镇痛药
（互动）你们记得当你们感冒头痛发烧时有用过哪些药物吗？
（讲解）解热镇痛药在退热的同时能在一定程度上缓解疼痛，主要
用于慢性钝痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛及痛经等，
而对于锐痛和内脏平滑肌的绞痛无效。

除少数药物（如乙酰苯胺类）
以外，其他大部分药物都具有抗炎、抗风湿作用，甚至有的药物还
具有抗痛风的作用。

解热镇痛药能使发热病人的体温降至正常，并能缓解中等程度疼
痛的药物。

其中多数还兼有抗炎和抗风湿的作用。

作用机制为选择
性地抑制花生四烯酸环氧化酶的活性，阻断或减少前列腺素的生物
合成，而达到消炎、解热、镇痛作用。

（图示）分析作用机制（见PPT），比较解热镇痛药与镇痛药的作
用部位与靶点。

（板书）一、分类与发展
（讲解）解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常水平（但
对正常人的体温没有影响），并能缓解疼痛的药物。

1.临床上使用的解热镇痛药按化学结构分为三大类：
水杨酸类：阿司匹林。

乙酰苯胺类：对乙酰氨基酚。

吡唑酮类：尼芬那宗。

2.知识拓展——水杨酸类的结构修饰
水杨酸类结构中羧基是产生抗炎作
用的重基团，但也是引起胃肠道刺激的
主要基团。

因此，对水杨酸类的羧基或
羟基进行结构修饰，做成相应的酰胺、
酯和盐，可以降低羧基的酸性，减
少或克服其对胃肠道刺激的副作
用。

另外，在其羧基或羟基的对位
引入氟代苯基也能起到同样的效果
（图示）水杨酸类衍生药物。

3.（图示）乙酰苯胺类发展史
4.（自学）吡唑酮类药物的发展史。

安替比林、氨基比林、安乃近、尼
芬那宗。

（板书）二、稳定性
（问题）分析阿司匹林、对乙酰氨基酚的结构，思考它们的化学性质与稳定性。

（小结）阿司匹林结构中含有酯键，稳定性较差，容易水解。

在干燥空气中稳定性较好，但遇湿气即缓慢水解生成水杨酸和醋酸。

对乙酰氨基酚在空气中比较稳定，在水溶液中的稳定性与溶液的pH值密切相关。

（板书）三、典型药物
代表药物一：阿司匹林
化学名：2-(乙酰氧基)苯甲酸，又名乙酰水杨酸。

性状：本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸味，味微酸，在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解；熔点135～140℃。

（问题）分析结构，具有哪些化学性质？
（小结）理化性质
1.稳定性：本品含酚酯结构，又因羧基的邻助作用，使其遇湿、碱、受热及微量金属离子催化易水解成水杨酸和醋酸；前者在空气中见光可自动氧化生成醌型化合物而变色（淡黄→红棕色→黑色）。

故应密封、防潮、避光保存。

2.鉴别：本品水溶液加热放冷后，滴加FeCl3试剂，显紫堇色。

依法可区别阿司匹林和水杨酸（水杨酸加FeCl3试剂即显紫堇色）。

（临床应用）
本品具有较强的解热镇痛和消炎抗风湿作用，对胃肠道有刺激性。

在临床上除用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛等外，也是风湿热及活动性风湿性关节炎的首选药物。

由于它可以抑制血小板聚集，预防血栓的形成，可用于心血管系统疾病的预防和治疗；本品还有促进尿酸排泄的作用，用于痛风的治疗。

（知识链接）阿司匹林的历史
1999年3月6日是阿司匹林正式诞生100周年的日子。

1898年德国化学家Hoffmann对其进行了合成，并为他父亲治疗风湿性关节炎，疗效很好。

1899年由德国拜耳（Bayer）公司推广到临床，取名为阿司匹林。

我国于1958年开始生产。

阿司匹林从使用至今已有一百多年的历史，成为医药史上三大经典药物之一。

代表药物二：对乙酰氨基酚Paracetamol
化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺，又名扑热息痛。

性状：白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦；略溶于冷水，易溶于热水或乙醇，溶于丙酮；熔点168~172℃。

（问题）分析结构，具有哪些化学性质？
（小结）理化性质
1.稳定性：本品分子中具有酰胺键结构，室温下其固体在干燥的空气中很稳定，但露置在潮湿的空气中会水解，生成对氨基苯酚，毒性较大，能进一步氧化成有色的醌型化合物(黄色→红棕色→暗棕色)，应注意避光保存。

2.鉴别：本品含酚羟基，遇FeCl 3试剂显蓝紫色；本品水解产物可发生重氮化-偶合反应产生橙红色沉淀。

（临床应用）
本品为解热镇痛药，可用于发热、疼痛，解热镇痛效果与阿司匹林基本相同，但无抗炎抗风湿作用，其液体制剂尤适用于儿科用药。

（实例分析)
分析：对乙酰氨基酚在体内有少部分经肝脏氧化代谢成N -羟基衍生物，进一步转化为有毒性的乙酰亚胺醌。

在正常剂量下对乙酰氨基酚对肝脏无损害，因乙酰亚胺醌可被谷胱甘肽GSH 结合而失去活性。

但大剂量或超剂量服用对乙酰氨基酚时，使肝中贮存的谷胱甘肽70%被消耗，则可使乙酰亚胺醌与含巯基的肝蛋白质结合成共价加合物导致肝坏死、肾小管坏死和低葡萄糖昏迷。

儿童因为肝脏产生谷胱甘肽的能力弱，更容易出现肝坏死，应慎用。

小孩如果误服大量的对乙酰氨基酚，应立即洗胃，并口服5%的乙酰半胱胺酸等含巯基的化合物解救。

代表药物三：贝诺酯又名（扑炎痛）
化学名:4-羟基乙酰苯胺乙酰水杨酸酯
（分析）贝诺酯的结构，思考化学性质，简介贝诺酯的临床应用。

强调其为前体药物。

（小结）治疗风湿、类风湿关节炎、骨关节炎、神经痛、头痛和感冒发烧引起的中毒钝痛；适合小孩与老年患者（水解在血液酯酶作用下进行，对胃肠道无刺激性，对肾脏、肝脏毒性小，无耐药性、依赖性及反跳现象）。

（简介）吡唑酮类
主要是吡唑酮-5和吡唑二酮-3,5的衍生物。

吡唑酮-5衍生物主要有安替比林、氨基比林及安乃近；吡唑二酮-3，5的衍生物主要有
保泰松、羟基保泰松、硫氧唑酮及γ-酮基保泰松等。

代表药物三：安乃近（吡唑酮-5衍生物）
化学名：[(1,5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氢-1H -吡唑-4-基)甲氨基]甲烷磺酸钠盐—水合物。

（简介）安乃近的理化性质与临床应用，强调安乃近的副作用：粒细胞减少。

（本节小结）
1.阿司匹林是水杨酸类解热镇痛药，易水解，水解后可与三氯化铁反应，显紫堇色；
2.对乙酰氨基酚是乙酰苯胺类解热镇痛药，可与三氯化铁反应，显蓝紫色，水解后可发生重氮化偶合方应。

3.贝诺酯为前体药物。

N
N O H 3C
N CH 3CH 2SO 3Na
H 3C .H 2O
HN N O
O H HN N O H OCOCH 3COO NHCOCH 3
第二节 非甾体抗炎药
（问题）什么是炎症？炎症如何产生？
（介绍）炎症：机体对感染的一种防御机制。

常见病理症状为局部组织红、肿、热、痛。

炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的活性物质。

前列腺素PG ：花生四稀酸的代谢物，是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎物质有增敏作用。

目前认为有以下六类炎症介质，即：组织胺、5-羟色胺等生物胺类；激肽和炎症蛋白酶类；20余种个别的血浆蛋白的补体系统；前列腺素、前列环素、血栓素A2、白三烯类等类脂质介质；溶酶体酶；淋巴因子。

在这六类炎症介质中，花生四烯酸代谢产物类脂介质在慢性炎症及过敏反应中起着重要作用。

（过渡）什么是非甾体抗炎药？
（讲解）非甾体抗炎药是一类主要用于抑制介质前列腺素合成，消除它对致炎物质的增敏作用，从而起到消炎镇痛作用。

广泛用于风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎等疾病。

（板书）一、概述
（讲解）非甾体抗炎药是从上世纪40年代初迅猛发展起来的一类疗效更好、副作用更低的抗炎药。

主要用于治疗风湿性、类风湿性关节炎、风湿热、红斑狼疮及各型关节炎等疾病。

其按化学结构可分为五类：
①3，5-吡唑烷二酮类：羟布宗；
②邻氨基苯甲酸类：双氯芬酸钠；
③芳基烷酸类：布洛芬；
④1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康
⑤吲哚乙酸类：吲哚美辛 （板书）二、典型药物
代表药物一：吲哚美辛
化学名：1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H -吲哚-3-乙酸。

性 状：本品为白色或微黄色结晶性粉末，几乎无臭，无味；溶于丙酮，略溶于乙醚、乙醇、三氯甲烷及甲醇，微溶于苯，极微溶于甲苯，几不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液；熔点158～162℃。

（问题）分析结构，具有哪些化学性质？ （小结）理化性质
1.稳定性：本品室温下在空气中稳定，但对光敏感。

其水溶液在pH2～8时较稳定。

但在强酸强碱中酰胺键可被水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，后者经脱羧可进一步被氧化形成有色物质。

2.鉴别：本品的强碱性溶液与重铬酸钾和硫酸反应显紫色；与亚硝酸钠和盐酸反应显绿色，放置后渐变黄色。

另本品有吲哚环，可与新鲜的香草醛盐酸液共热，呈玫瑰紫色。

（临床应用）
本品为环氧合酶抑制剂，主要用于治疗类风湿性关节炎、强直性
O
N O
Cl
COOH
代表药物四：吡罗昔康
化学名： 2-甲基-4-羟基-N -(2-吡啶基)-2H -1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。

性状：本品为类白色或微黄绿色的结晶
性粉末，无臭，无味；几乎不溶于水，易溶于三氯甲烷，略溶于丙酮，微溶于乙醚或乙醇，溶于酸，略溶于碱；熔点198~202℃，熔融同时分解。

（问题）分析结构，具有哪些化学性质？ （小结）理化性质
1.酸碱性：本品显酸碱两性。

分子中的烯醇式羟基显弱酸性，含有吡啶环，呈碱性。

2.鉴 别：本品三氯甲烷溶液遇三氯化铁试液，显玫瑰红色。

（临床应用）
本药常用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、急性痛风及急性骨骼损伤等。

代表药物五：羟基保泰松 （吡唑二酮-3，5衍生物）
化学名：1-(对羟基苯基)-2-苯基-4-丁基-3,5-吡唑烷二酮一水化合物，又称羟布
宗。

（问题）分析结构，具有哪些化学性质？ （小结）理化性质： 1.易溶于乙醇或丙酮
2.其水解产物加NaNO2试剂生成黄色重氮盐，再加β-奈酚生成鲜橙 红色沉淀，溶于乙醇中呈橙红色；溶于氯仿中呈橙黄色 （临床应用）治疗痛风；风湿性关节炎；强直性脊椎炎
（副作用）青年患者粒细胞减少；老年患者再生障碍性贫血。

（补充）知识链接——解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制
花生四烯酸（AA ）是产生前列腺素类（PGs ）、白三烯类（LTs ）、 血栓素类（TXs ）的主要前体物质。

当机体受到刺激后，细胞膜磷脂 经磷酸酯酶水解产生AA ，AA 再经两条途径氧化成不同的代谢物： AA 经花生四烯酸环氧合酶（COX ）氧化最终得到PGs 和TXs 两大系统物质AA 经脂氧酶（LOX ）氧化最终得到LTs 系列物质。

其中PGs 和LTs 是引起发热、疼痛和炎症的主要原因。

而TXs 则具有血小板聚集作用，可引起血管收缩形成血栓。

目前使用的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制COX 或LOX 两种酶，阻断PGs 和LTs 的合成，从而达到解热、镇痛和抗炎的作用。

其与甾体抗炎药作用机制（主要抑制磷酸酯酶）是不同的。

（本节小结）
1.吲哚美辛对光敏感，应避光保存，其在强酸强碱下容易水解；
2.双氯芬酸钠为强效消炎镇痛药；
3.布洛芬有光学活性，临床使用消旋体，可发生羟肟酸铁显色反应。

OH
N N
O O C 4H 9.H2O
S
N
OH
N
H
O
O
O
N
CH。