第九章激素类药物共113页文档

雌二醇以雌烷为母环，以A 环芳香化为特征。 C10无甲基 取代，C3酚羟基具有弱酸性， 与C17β羟基保持同平面，相距 0.855纳米。雌二醇易代谢，作 用时间短，作用弱。因而，口 服无效，作成皮贴剂，霜剂和 栓剂。
OH O
O
HO
Testosterone
Estrone
在体内经睾酮由芳构化酶将A环芳构化 后得到。也可认为雌甾烷是由雄甾烷 转化来的。
生的一类激素。与孕激素一起完 成性周期，妊娠和授乳等作用， 临床用于缺乏症、性周期障碍、 避孕和癌症的治疗。
O
HO E s tro n e
1927年从孕妇尿中分出雌酮
OH
HO
E stradiol
后又分离得雌二醇(Estradiol)
OH OH
HO
Estriol
1935年分离得到雌三醇(Estriol)
一、甾环的化学结构和命名
甾环的化学结构由A、B、C和D四个环稠合而成， A、B和C环为六元环，D环为五元环。通常A/B、 C/D环稠合处各有一个甲基，称为角甲基，许多 甾类在D环17位有侧链。甾类的定位规则如结 构式上数字所示。
按C10，C13，C17位上取代情况不同分为3 大类，分别称为雌甾烷、雄甾烷和孕甾烷。
OH
O
脱氢酶
HO
E s tra d io l
HO
16a羟 化 酶
OH OH
E s tro n e
O OH
脱 氢 酶 HO HO
Estriol
活性为：雌二醇:雌酮:雌三醇 =100:10:3，可相互转化。
结构改造 活性已经足够，改造的目
的是使用方便，如能口服，长 效，或其他专一用途。
1. 甾体的结构改造
展的刚性骨架。甾环中处于环己烷或环戊烷面 上的键称为β-键，用实线表示；处于面下的键 称为α键，用虚线表示。
甾环椅式构象
二、激素的作用机理
雌激素
核 百度文库合
细胞膜 转录 mRNA
雌激素受体
翻译
激素效应元
蛋白
激素效应 生长
分泌
皮质激素
结合 皮质激 素受体
核
细胞膜 mRNA
激素效应元
激素效应 生长
蛋白
第一节 激素类药物药学基础
激素是由内分泌腺分泌的，由内分泌腺细胞分 泌后，直接进入血液或淋巴液，经血流到达全 身，并在特定组织与相应受体结合发挥生理作 用，具有调节新陈代谢、生长发育和生殖等生 命活动的作用。激素分泌过多或不足，均使机 体生理活动平衡失调而引发疾病。激素具有很 高的生理活性，且作用具有高度的特异性，一 种激素只能与某一或某些特定器官或组织中的 相应受体结合，产生生理作用。
按化学结构分，激素类药物分为肽类激素、甾类激素 和前列腺激素等类型。 肽类激素是内分泌腺分泌的蛋白质或肽类物质。
甾类激素是指结构中含有甾环的甾体激素，包括性激 素、肾上腺皮质激素。 性激素包括雄激素、雌激素、孕激素等激素。
肾上腺皮质激素按生理功能分糖皮质激素和盐皮质激 素。 前列腺素（简称PG）是继肽类激素、甾体激素之后发 现的又一类具有广泛生理活性的重要内源性激素物质。
雌甾烷在C13位有角甲基；
雄甾烷在C10、C13位有角甲基；
孕甾烷在C10、C13位有角甲基，C17 位有 一个乙基。
11 19 1
18
12
17
C13 D 16
2
A
10
9 B
8 14 15
3
7
5
4
6
甾环
雌甾烷
雄甾烷
孕甾烷
甾环结构中，C5、C10、C8、C9、C14、和 C13为手性碳原子，理论上A、B、C、D四个环 有64种并合方式。事实上，所有的甾体激素均 以热力学最稳定的椅式全反式并合联成结构开
• 盾叶薯蓣是薯蓣科薯蓣属（Dioscrea.L）多年生草本植物，是
世界上薯蓣皂苷元含量最高的种。被《中华人民共和国药典》 (2000版)收载，其根茎中薯蓣皂苷元（disogenin）(俗称皂素) 的含量为1.1﹪～16.15﹪，是合成甾体激素类（steroid hormone）药物和甾体避孕药（steroid prophylactic）的 重要医药化工原料。
70年代以后，随着甾体化学、不对称合成的发展， 甾体激素全合成已实现工业化生产。由全合成制得的 D-19-甲基炔诺酮、D-19-甲基二烯炔诺酮已成为重要 的口服避孕药。
80年代以后，甾体化学发展缓慢，但是米非司酮 作为抗孕药物的问世是甾体化学发展的又一亮点。
第二节 甾体激素类药物
一、雌激素(Estrogens) 即卵胞激素，为动物卵胞产
微生物转化方法在甾体激素工业生产上的
应用，开辟出一条优于薯蓣皂苷素制备甾体化 合物的新路线。微生物转化法的区域选择性和 立体选择性均较好，专一性强，一步发酵常可 代替几步化学反应 。
50年代后期到60年代发明的甾体避孕药，是甾体 激素的又一临床新用途，是人类生育控制的重大成就。 它也促使甾体化学特别是孕激素化学研究不断向前发 展。
分泌
盾叶薯蓣花
三、发展概况
20世纪30年代，从动物腺体粗提物中分出天然 甾体激素：雌酮、雌二醇、睾丸酮、皮质酮等 结晶，阐明其化学结构，并在实验室中合成成 功，开创了甾体激素化学。
20世纪40年代，采用薯蓣皂苷作为甾体激素的 工业生产原料，标志着甾体激素药物进入实用 化阶段，药物可大量而廉价地投放市场。
1949年发现促肾上腺皮质激素及可的松是 治疗类风湿性关节炎的有效药物， 甾体激素的
使用范围从替补治疗扩大到更广泛的领域，如 皮肤病、过敏性哮喘等变态反应性疾病的治疗 以及在生物医学工程如器官移植等方面的应用， 并促使人们对于甾体的化学合成及其构效关系 进行深入的研究。在此期间寻找到了许多皮质 激素新药。
OH C CH
HO
炔雌醇(Ethinylestradiol)
如炔雌醇已成为口服甾体避孕药的常用 雌激素成分。17α位乙炔的引入使羟基 的代谢受阻，抵御胃肠道的微生物降解。
OH C CH
O
在此基础上3-OH醚化，特 别是环戊醚化成炔雌醚 （quinestrol），代谢缓慢。
OH C CH OH
O
我国合成的尼尔雌醇（nilestriol）， 特点是长效，在体内缓慢脱烷基，3羟基化后发挥作用。
雌二醇3或17β位羟基的 酯化产物较常见。成酯后长 效化。如 3-苯甲酸酯，17戊酸酯等。在合成上先成双 酯再水解，因3-酯相对容易 水解。在体内都是水解成雌 二醇后发挥作用。
R1O