第九章激素类药物共113页文档

分泌
盾叶薯蓣花
三、发展概况
20世纪30年代，从动物腺体粗提物中分出天然 甾体激素：雌酮、雌二醇、睾丸酮、皮质酮等 结晶，阐明其化学结构，并在实验室中合成成 功，开创了甾体激素化学。
20世纪40年代，采用薯蓣皂苷作为甾体激素的 工业生产原料，标志着甾体激素药物进入实用 化阶段，药物可大量而廉价地投放市场。
展的刚性骨架。甾环中处于环己烷或环戊烷面 上的键称为β-键，用实线表示；处于面下的键 称为α键，用虚线表示。
甾环椅式构象
二、激素的转录 mRNA
雌激素受体
翻译
激素效应元
蛋白
激素效应 生长
分泌
皮质激素
结合 皮质激 素受体
核
细胞膜 mRNA
激素效应元
激素效应 生长
蛋白
1949年发现促肾上腺皮质激素及可的松是 治疗类风湿性关节炎的有效药物， 甾体激素的
使用范围从替补治疗扩大到更广泛的领域，如 皮肤病、过敏性哮喘等变态反应性疾病的治疗 以及在生物医学工程如器官移植等方面的应用， 并促使人们对于甾体的化学合成及其构效关系 进行深入的研究。在此期间寻找到了许多皮质 激素新药。
雌二醇以雌烷为母环，以A 环芳香化为特征。 C10无甲基 取代，C3酚羟基具有弱酸性， 与C17β羟基保持同平面，相距 0.855纳米。雌二醇易代谢，作 用时间短，作用弱。因而，口 服无效，作成皮贴剂，霜剂和 栓剂。
OH O
O
HO
Testosterone
Estrone
在体内经睾酮由芳构化酶将A环芳构化 后得到。也可认为雌甾烷是由雄甾烷 转化来的。
一、甾环的化学结构和命名
甾环的化学结构由A、B、C和D四个环稠合而成， A、B和C环为六元环，D环为五元环。通常A/B、 C/D环稠合处各有一个甲基，称为角甲基，许多 甾类在D环17位有侧链。甾类的定位规则如结 构式上数字所示。
按C10，C13，C17位上取代情况不同分为3 大类，分别称为雌甾烷、雄甾烷和孕甾烷。
生的一类激素。与孕激素一起完 成性周期，妊娠和授乳等作用， 临床用于缺乏症、性周期障碍、 避孕和癌症的治疗。
O
HO E s tro n e
1927年从孕妇尿中分出雌酮
OH
HO
E stradiol
后又分离得雌二醇(Estradiol)
OH OH
HO
Estriol
1935年分离得到雌三醇(Estriol)
• 盾叶薯蓣是薯蓣科薯蓣属（Dioscrea.L）多年生草本植物，是
世界上薯蓣皂苷元含量最高的种。被《中华人民共和国药典》 (2000版)收载，其根茎中薯蓣皂苷元（disogenin）(俗称皂素) 的含量为1.1﹪～16.15﹪，是合成甾体激素类（steroid hormone）药物和甾体避孕药（steroid prophylactic）的 重要医药化工原料。
微生物转化方法在甾体激素工业生产上的
应用，开辟出一条优于薯蓣皂苷素制备甾体化 合物的新路线。微生物转化法的区域选择性和 立体选择性均较好，专一性强，一步发酵常可 代替几步化学反应 。
50年代后期到60年代发明的甾体避孕药，是甾体 激素的又一临床新用途，是人类生育控制的重大成就。 它也促使甾体化学特别是孕激素化学研究不断向前发 展。
第一节 激素类药物药学基础
激素是由内分泌腺分泌的，由内分泌腺细胞分 泌后，直接进入血液或淋巴液，经血流到达全 身，并在特定组织与相应受体结合发挥生理作 用，具有调节新陈代谢、生长发育和生殖等生 命活动的作用。激素分泌过多或不足，均使机 体生理活动平衡失调而引发疾病。激素具有很 高的生理活性，且作用具有高度的特异性，一 种激素只能与某一或某些特定器官或组织中的 相应受体结合，产生生理作用。
我国合成的尼尔雌醇（nilestriol）， 特点是长效，在体内缓慢脱烷基，3羟基化后发挥作用。
雌二醇3或17β位羟基的 酯化产物较常见。成酯后长 效化。如 3-苯甲酸酯，17戊酸酯等。在合成上先成双 酯再水解，因3-酯相对容易 水解。在体内都是水解成雌 二醇后发挥作用。
R1O
OH C CH
HO
炔雌醇(Ethinylestradiol)
如炔雌醇已成为口服甾体避孕药的常用 雌激素成分。17α位乙炔的引入使羟基 的代谢受阻，抵御胃肠道的微生物降解。
OH C CH
O
在此基础上3-OH醚化，特 别是环戊醚化成炔雌醚 （quinestrol），代谢缓慢。
OH C CH OH
O
按化学结构分，激素类药物分为肽类激素、甾类激素 和前列腺激素等类型。 肽类激素是内分泌腺分泌的蛋白质或肽类物质。
甾类激素是指结构中含有甾环的甾体激素，包括性激 素、肾上腺皮质激素。 性激素包括雄激素、雌激素、孕激素等激素。
肾上腺皮质激素按生理功能分糖皮质激素和盐皮质激 素。 前列腺素（简称PG）是继肽类激素、甾体激素之后发 现的又一类具有广泛生理活性的重要内源性激素物质。
雌甾烷在C13位有角甲基；
雄甾烷在C10、C13位有角甲基；
孕甾烷在C10、C13位有角甲基，C17 位有 一个乙基。
11 19 1
18
12
17
C13 D 16
2
A
10
9 B
8 14 15
3
7
5
4
6
甾环
雌甾烷
雄甾烷
孕甾烷
甾环结构中，C5、C10、C8、C9、C14、和 C13为手性碳原子，理论上A、B、C、D四个环 有64种并合方式。事实上，所有的甾体激素均 以热力学最稳定的椅式全反式并合联成结构开
70年代以后，随着甾体化学、不对称合成的发展， 甾体激素全合成已实现工业化生产。由全合成制得的 D-19-甲基炔诺酮、D-19-甲基二烯炔诺酮已成为重要 的口服避孕药。
80年代以后，甾体化学发展缓慢，但是米非司酮 作为抗孕药物的问世是甾体化学发展的又一亮点。
第二节 甾体激素类药物
一、雌激素(Estrogens) 即卵胞激素，为动物卵胞产
OH
O
脱氢酶
HO
E s tra d io l
HO
16a羟 化 酶
OH OH
E s tro n e
O OH
脱 氢 酶 HO HO
Estriol
活性为：雌二醇:雌酮:雌三醇 =100:10:3，可相互转化。
结构改造 活性已经足够，改造的目
的是使用方便，如能口服，长 效，或其他专一用途。
1. 甾体的结构改造