狼疮性肾炎的治疗

研究证据
4.3 一项更新的 Cochrane 系统评价提示 MMF/MPA与CY 的疗效相似，可能存在种 族/人种差异，即 MMF 在非裔美国人中可 能更有效
4.3 10 年的 Euro-Lupus 肾炎试验数据显 示，低剂量与高剂量静脉注射 CY 的疗效相 当，低剂量方案已用于非欧洲人群
4.3 MMF/MPA 剂量：可根据耐受性/不良 反应、疗效和血MPA谷浓度调整剂量
狼疮性肾炎的治疗
苏定雷
南京医科大学附属南京医院 南京市第一医院
狼疮性肾炎怎么治疗？
• 怎么诊断LN？ • 怎么评估肾炎严重度及活动性？ • 如何选择治疗药物？ • 如何评估治疗效果？
关于LN治疗的指南
指南名称 2019LN管理推荐更新
发布机构 EULAR/ERA-EDTA
发布时间 2020年3月
2019EULAR推荐意见4：诱导缓解III/IV型LN
中国建议：0.5-1.5g/d
4.3 对于III/IV型（±V）LN患者，推荐GC联合MMF（目标剂量2-3 g/ 天）或低剂量静脉注射CY（500 mg每2周，共6剂）
4.4 MMF（目标剂量1-2 g/天）与CNI（尤其是TAC）的联合使用是 一种替代方法，尤其是在肾病性蛋白尿患者中
缓解后优先选择MMF 维持
• 3-6个月CYC方案后AZA或MMF维持与CYC长 期维持同样能获得良好的长期预后
• CYC方案诱导缓解后MMF维持治疗的复发率 和治疗失败率显著低于AZA维持治疗。因此， CYC缓解后应优先选择MMF方案维持
三、免疫抑制剂
CYC诱导缓解的方案有3种
NIH大剂量方案
CYC 0.5~1.0 g/m2 / 月×6个月
研究证据
4.7 MMF推荐作为首选，剂量与 III/IV 类疾病相同 4.9 使用 HCQ 与肾脏复发、ESKD 和死亡风险降低相关 4.9 对于 GFR < 30 mL/min 的患者，建议调整HCQ剂量（减少 50%） 4.9 使用HCQ应无限期持续进行定期眼科筛查
中国香港研究发现该方案治疗弥漫 增生性LN 的缓解率高于NIH‐CYC 方案。但由于该方案的CYC累积剂 量大，对卵巢的毒性更大，不建议 作为首选治疗方案
三、免疫抑制剂
诱导方案
多靶点
可作为Ⅲ/Ⅳ型、Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型 （尤其表现为肾病综合征）LN 的首选诱导方案
• 根据现有研究证据，多靶点方案适合于多种重型 LN 的诱导治疗
4.6 先脉冲后口服低剂量GC可能与持续口 服较高剂量GC同样有效
三、免疫抑制剂
尿蛋白 ≥2 g/24 h <2 g/24 h
诱导缓解
维持治疗
多靶点 / CNI / TW
MMF / CNI
GC+ACEI/ARB，酌情加ISD
• IV‐CYC、Tac/CsA、MMF和TW治疗Ⅴ型LN均有临床研究，但缺乏大样本的RCT研究。现有国际 指南推荐Ⅴ型LN治疗的证据级别都较低
• 24小时尿蛋白>3g： 按狼疮足细胞病治疗
维持方案 GC+MMF或AZA，以预防复发
三、免疫抑制剂
诱导方案
Ⅲ/Ⅳ型
Ⅲ+Ⅴ Ⅳ+Ⅴ
MMF IV-CYC 多靶点
维持方案 MMF 多靶点
三、免疫抑制剂
诱导方案
维持方案
MMF Ⅲ/Ⅳ型，尤其伴有新月体或有生 育需求的LN，首选MMF 诱导
1.5~2.0 g/d
• 也有报道MMF+CsA的多靶点方案用于治疗顽固 性LN
• 多靶点方案对有严重肾功能不全和伴TMA的LN的 疗效和安全性缺乏研究
多靶点
维持方案
三、免疫抑制剂
• 多靶点方案 = 激素+MMF+Tac
诱导缓解 维持治疗
MMF (g/d) 1.0
0.50~0.75
Tac (mg/d) 4
2~3
诱导缓解时需酌情减量的情况： ✓ SCr升高，或血清白蛋白水平<20 g/L时，MMF剂量减为0.50~0.75 g/d。 ✓ Tac谷浓度一般为5~8 μg/L，如 >10 μg/L，或出现不良反应，Tac应减量
LN怎么治？
01 怎么诊断LN？ 02 怎么评估肾炎严重度及活动性？ 03 如何选择治疗药物？ 04 如何评估治疗效果？
LN的病理类型
2019中国肾脏推荐意见： • 推荐2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）的分型标准 • 并采纳2018 年RPS 工作组对LN 病理类型和NIH肾组织活动性（AI）和慢性指数
三、免疫抑制剂
三、免疫抑制剂
Tac方案 肾功能正常或轻度受损伴有大量蛋白尿的Ⅲ/Ⅳ型、或Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型LN， 可选择Tac作为诱导治疗
• Tac治疗LN缺乏大样本RCT研究，纳入的病例SCr正常或SCr<265.2 μmol/L （3 mg/dl），缺乏对严重肾功能损伤LN的研究
• Tac维持治疗LN缺乏前瞻性对照研究
MMF维持剂量：≤1.0 g/d
• Ⅳ型：我国两项对照研究均发现MMF诱导治疗疗
• MMF诱导‐MMF维持组的主要疗效指标优于AZA组
效优于IV‐CYC
• MMF 预防LN 复发的疗效优于AZA
• Ⅳ+Ⅴ型：MMF治疗的6个月完全缓解率仅为
• MMF诱导缓解后应继续MMF维持，总疗程达2年以上
20%~27.8%；延长治疗时间缓解率也无明显提高。 • MMF总疗程超过2 年后可切换为AZA 维持
发布国家 欧洲
2020中国SLE诊疗指南 中国LN诊断和治疗指南 成人及儿童LN治疗推荐
中华风湿病学分会
中国狼疮肾炎诊断和治疗 指南编写组
EULAR/ERA-EDTA
2020年3月 2019年11月 2012年7月
中国 中国 欧洲
LN筛查及治疗指南
ACR
2012年6月
美国
患者群 成人和儿童
成人 成人 成人和儿童 成人
因此，不建议MMF方案作为首选方案
• 无复发者可切换为AZA维持
三、免疫抑制剂
诱导方案
维持方案
IV-CYC Ⅲ/Ⅳ 型LN，尤其SCr>265.2μmol /L，或肾组织慢性指数高（CI>3 分） 时，可选择IV-CYC 诱导方案
• IV‐CYC治疗Ⅳ+Ⅴ型的缓解率显著低于多 靶点、MMF或Tac方案。因此，Ⅳ+Ⅴ型 LN不建议选择IV‐CYC作为首选诱导方案
口服泼尼松（或甲泼尼龙）0.5-0.6 mg/kg·d
➢ 病变特别严重的患者（如新月体比例超过 50%），IV-MP冲击治疗可重复一个疗程
其他类型LN
可口服泼尼松，剂量为0.5-1.0 mg/kg·d， 4-6 周后逐步减量
长期维持激素 最好能减量至7.5 mg/d以内，
如果条件允许则停用
三、免疫抑制剂
LN的诊断：SLE患者出现以下一项临床和实验室检查异常
• 蛋白尿持续>0.5 g/24 h，或随机尿检查尿蛋白+++，或尿蛋白/肌酐比>500 mg/g • 活动性尿沉渣：除外尿路感染，尿WBC>5个/HPF，尿RBC>5个/HPF • 细胞管型：包括红细胞管型、血红蛋白管型、颗粒管型、管状管型或混合管型
• 对多靶点治疗LN的多中心RCT研究中的69例Ⅴ型LN进行亚组分析，发现多靶点组24周的完全缓解 率显著高于IV‐CYC（33.1%比7.8%）
2019EULAR推荐意见4：诱导缓解单纯V型LN
4.7 在单纯V型肾炎中，MMF（2-3g/天），联合静脉脉冲甲泼尼龙（500-2500 mg，视病情严重程 度而定），然后口服泼尼松（20 mg/天，3个月后逐渐减量至≤5 mg/天），由于疗效/毒性比最佳， 建议作为起始治疗 4.8 治疗V型肾炎的备选方法包括静脉注射CY，或单用CNIs（尤其是TAC）或与MMF联合使用，尤 其是肾病性蛋白尿患者 4.9 HCQ应被联合使用，剂量不超过5 mg/kg/天，并根据GFR进行调整
欧洲小剂量方案
CYC 500 mg / 2w × 3个月
对有严重肾功能不全或肾功能快速 恶化LN，肾活检显示新月体或肾脏 急性和慢性指数高的LN，用该方案 能获得良好的远期肾脏存活率
该方案诱导治疗LN 的疗效与 NIH‐CYC方案相当，但该方案中 研究对象仅是白人及轻‐中度LN
口服方案
CYC 1.0~1.5 mg/kg·d（Max 150 mg/d） × 2~4个月
（CI）评分标准提出的部分修订意见 • 建议增加狼疮足细胞病和狼疮血栓性微血管病（TMA）两个特殊病理类型
2003 ISN/RPS
AI/CI评分
LP/TMA
LN的病理类型
LN活动性评估
LN怎么治？
01 怎么诊断LN？ 02 怎么评估肾炎严重度及活动性？ 03 如何选择治疗药物？ 04 如何评估治疗效果？
及肥胖为视网膜病变发生的高危患者，应每年检查眼底 • 一旦发现视网膜病变，应停用HCQ
2019中国肾脏推荐意见
二、糖皮质激素
2019中国肾脏推荐意见：
• GC的剂量及用法取决于肾脏损伤的类型、活动性、严重程度及其他器官损伤的范围和程度
活动增生性LN（Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型） 及伴有TMA的LN
大剂量IV-MP冲击治疗：500 mg/d或750 mg/d×3 d
• 狼疮血管病 • 血栓性微血管病 • 血管炎 • 非特异性血管硬化
LN的发病机制
循环或原位免 疫复合物沉积
肾血管病变
非免疫复合物途径 （如间质性肾炎）
LN的诊断和肾活检
2019中国肾脏推荐意见：SLE 患者应早期识别肾脏是否受累，有LN 的临床表现且既 往未行肾活检者，均推荐行肾活检病理检查（除非有肾活检绝对禁忌证）
LN怎么治？
01 怎么诊断LN？ 02 怎么评估肾炎严重度及活动性？ 03 如何选择治疗药物？ 04 如何评估治疗效果？
LN的发病机制
• 多达90%的SLE患者在组织学上有肾脏受累的表现，但只有50%发展为临床肾炎
免疫复合物介导的 肾小球肾炎
最常见
SLE肾受累的类型
小管间质性疾病
血管病
约2/3的SLE肾活检标 本中可观察到，强烈预 示肾脏远期预后不良
治疗原则
2019中国肾脏推荐意见： • LN 的治疗需要从诱导到维持连续的长期治疗 • 诱导治疗应个体化 • 在获得完全缓解后的维持治疗时间应至少3年 • 治疗过程中需要定期随访，以调整药物剂量或治疗方案、评估疗效和防治合并症
一、基源自文库治疗：HCQ
• aPL阳性的LN，或合并APS的患者，如无禁忌证，应常规使用HCQ • HCQ的最大治疗剂量不超过5 mg/kg·d，缓解期可以减量为0.2 g/d • HCQ的安全性较高，不良反应主要为色素沉着、头痛、胃肠道症状 • 严重不良反应如心肌毒性和视网膜病变的发生率非常低，但仍应定期筛查视网膜病变 • HCQ治疗前及治疗5年应检查视网膜病变，此后每年检查眼底一次 • 年龄>60岁、HCQ剂量>6.5 mg/kg·d、疗程超过5年、有肝肾基础疾病、视网膜疾病
LN的诊断和肾活检
• 肾活检病理显示为免疫复合物介导的肾小球肾炎则进一步确定LN的诊断 • LN的临床表现与肾组织病理类型间缺乏紧密的联系，因此LN患者均推荐行
肾活检病理检查 • 肾活检病理改变是LN免疫抑制治疗方案选择的基础
2019EULAR推荐意见1-2：LN患者的诊断
1. 对疑似LN患者的诊断 1.1 当有肾脏受累的证据时，尤其是持续性蛋白尿≥0.5 g/24h（或晨尿UPCR≥500 mg/g）时，和/或 不明原因的肾小球滤过率GFR下降，应考虑肾脏活检 1.2 肾活检仍然必不可少，其诊断和预后价值不能被其他临床或实验室指标所替代 2. 肾活检的病理学评估 2.1 建议使用国际肾脏病学会/肾脏病理学会ISN/RPS 2003的分类系统， 并对活动和慢性指数进行额外评估， 以及对与aPL综合征相关的血栓和血管病变进行额外评估。
4.5 肾功能衰竭的高危患者（GFR降低、组织学上出现新月体或纤维蛋 白样坏死或严重间质炎症）可按4.3-4.4治疗，但也可考虑大剂量静脉 注射CY（0.5-0.75 g/m2，每月1次，持续6个月）
4.6 为减少累积GC剂量，建议使用静脉脉冲甲泼尼龙（总剂量5002500 mg，具体剂量取决于疾病严重程度），然后口服泼尼松（0.30.5 mg/kg/天）长达4周，3-6个月逐渐减量至≤7.5 mg/天。
2019中国肾脏推荐意见： • 肾脏病理类型及病变活动性是选择LN 治疗方案的基础
三、免疫抑制剂
诱导方案 GC±ISD，以控制肾外狼疮活动
维持方案 GC±ISD，以控制肾外狼疮活动
三、免疫抑制剂
诱导方案
• 无蛋白尿：GC剂量和ISD的使用根据其他 器官损伤和狼疮活动性而定
• 0.5<24小时尿蛋白<3.0g：口服激素 （0.5-0.6 mg/kg·d）±ISD