解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》

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1 利尿剂的临床药理学
• 1.4 噻嗪类利尿剂的降压疗效
• 1.4.2 氯噻酮 • 2009 年发表的一项较小规模的交叉试验结果表明， 25mg 氯噻酮对收缩压的降低作用强于氢氯噻嗪 50mg ，且在夜 间较氢氯噻嗪进一步降低收缩压7mmHg。 • 2010 年一项收集了 108 个氢氯噻嗪和 29 个氯噻酮降压试验 的荟萃分析结果表明，氢氯噻嗪和氯噻酮平均剂量为33和 25mg/d，收缩压分别平均降低17和23mmHg。提示要达到 相同疗效，氢氯噻嗪需更高剂量。两药对血钾的影响相当。
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背景与现况
• 噻嗪类利尿剂用于治疗高血压已超过50年。
• 因其良好的疗效、高性价比、增强其他降压药效力，并降 低病残率和死亡率，至今仍为高血压治疗中的一线用药。 • 然而，随着钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素转化酶抑制剂 （ ACEI ）及血管紧张素受体拮抗剂（ ARB ）的问世，利 尿剂在高血压患者中的使用率明显降低。 • 国内三甲医院门诊的问卷调查结果显示，受访医生中仅有 12%在使用利尿剂进行降压治疗。
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1 利尿剂的临床药理学
• 1.4 噻嗪类利尿剂的降压疗效
• 1.4.1 氢氯噻嗪 • 2008 年， Messerli 对 18 项中小剂量氢氯噻嗪降压研究进行 了荟萃分析，结果表明，氢氯噻嗪降低诊室血压与其他药 物类似，但其降低24小时动态血压显著逊于 ACEI、β受体 阻滞剂、CCB、和ARB，血压差值达6/4mmHg。
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1 利尿剂的临床药理学
• 1.3 药代动力学特点
• 噻嗪样利尿剂的氯噻酮、吲达帕胺的清除半衰期和作用持 续时间均长于噻嗪型利尿剂氢氯噻嗪和苄氟噻嗪。
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1 利尿剂的临床药理学
• 1.4 噻嗪类利尿剂的降压疗效
• 低剂量噻嗪类药物可提供接近全效的降压作用。如氢氯噻 嗪每日剂量大于 50mg 时，并不能使降压作用加强，而不 良反应却明显增加。 • 除美托拉宗外，噻嗪类药物在肾功能中度损害时（血肌酐 ＞180umol/L）疗效明显降低。
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2 利尿剂降压治疗的循证证据
• 2.1 利尿剂降压治疗的循证医学证据
• 2.1.5 治疗高血压合并心力衰竭 • 对于急性心衰或慢性心衰失代偿期的高血压患者，应用襻 利尿剂或噻嗪类利尿剂可消除体内过多滞留的液体，保持 机体“干重”；又可降低血压。利尿剂、 ACEI 和 β受体阻 滞剂联用，已成为轻中度心力衰竭的标准治疗。 • 随机螺内酯评价研究和依普利酮治疗急性心肌梗死后心力 衰竭疗效观察与生存研究证实，螺内酯和依普利酮可以改 善重度心力衰竭和心肌梗死后心力衰竭患者的生存率，特 别是依普利酮组，头30d心脏猝死较常规治疗组降低了37%。
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2 利尿剂降压治疗的循证证据
• 2.1 利尿剂降压治疗的循证医学证据
• 2.1.3 SHEP研究及其他治疗老年高血压的研究 • 相对年轻人而言，老年人及黑人患者一般对盐更为敏感， 血浆肾素水平通常较低，RASS不如年轻人反应强烈，故利 尿剂治疗效果更好。 • 基于上述证据，英国高血压指南从使用角度出发，建议以 年龄为界，年龄≤ 55岁的患者可首选 RASS 抑制剂，年龄＞ 55岁患者应首选利尿剂或CCB。
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2 利尿剂降压治疗的循证证据
• 2.1 利尿剂降压治疗的循证医学证据
• 2.1.4 联合降压的研究证据 • 糖尿病患者降压治疗应首选对糖代谢无不良影响的 ACEI或 ARB，但单药常难以控制血压，血压达标率不高。强化降 压和强化降糖治疗对2型糖尿病高危患者血管疾病预防作用 的析因随机研究（ ADVANCE ）结果表明，以培哚普利和 吲达帕胺的复方制剂为基础的强化血压控制方案，可以使2 型糖尿病患者心血管死亡风险减少 18%，肾病并发症风险 减少21%。
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2 利尿剂降压治疗的循证证据
• 2.1 利尿剂降压治疗的循证医学证据
• 2.1.3 SHEP研究及其他治疗老年高血压的研究 • 一项老年高血压的系统回顾性研究结果表明， 4595 例患者 以利尿剂为初始用药，单药血压控制率达 66% 。相反 2040 例患者接受β受体阻滞剂治疗，血压控制率不足1/3。 • ALLHAT的5年随访结果表明，在13000名年龄≥65岁患者中， 氯噻酮降低收缩压的效果要分别优于 ACEI （相差 2mmHg ， P＜0.01）和CCB（相差0.8mmHg，P=0.03）
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2 利尿剂降压治疗的循证证据
• 2.1 利尿剂降压治疗的循证医学证据
• 2.1.4 联合降压的研究证据
• 糖尿病患者血压升高具有容量依赖性特征，这是因为胰岛素抵抗和获 得性盐敏感导致肾排钠减少，同时高血糖造成的高渗透压也导致血容 量增加。 • 利尿剂带来的益处要远胜于其不良代谢影响（可与RASS抑制剂合用而 减轻）。故 2010年美国糖尿病学会发表的糖尿病诊疗指南主张，如果 首选 ACEI或ARB之后患者血压未达标，当估计肾小球滤过率（ eGFR ） ≥ 30mL/ （ min· 1.73m2 ）时，优先考虑加用噻嗪类利尿剂；当 eGFR ＜ 30mL/（min· 1.73m2）时，则选用襻利尿剂。
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2 利尿剂降压治疗的循证证据
• 2.1 利尿剂降压治疗的循证医学证据
• 2.1.4 联合降压的研究证据
• 培哚普利预防脑卒中再发研究（PROGRESS）发现，培哚普利联合吲 达帕胺可使脑卒中再发风险降低43%。 • 国内非洛地平减少心脑血管并发症研究（FEVER）显示，与氢氯噻嗪 单药治疗组相比，氢氯噻嗪联合非洛地平组收缩压、舒张压、心血管 事件发生率、心血管病死亡率、全因死亡率均明显降低。 • 缬沙坦长期抗高血压治疗评估研究（VALUE）也证实氢氯噻嗪联合氨 氯地平治疗的有效性。
• 近期更大规模的荟萃分析结果显示，利尿剂有效降压、有效降低心血 管事件；对血糖异常患者，利尿剂均不增加、甚至可减少心血管事件。
• 因此利尿剂作为一线降压药是合理的，尤其在经济欠发达地区。
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2 利尿剂降压治疗的循证证据
• 2.1 利尿剂降压治疗的循证医学证据
• 2.1.2 降压与降脂治疗预防心脏病发作研究及有关荟萃分析 • 由于噻嗪类药物在预防高血压患者出现心血管并发症方面 的作用未被其他药物超越且价格低廉，故被美国高血压预 防 、 检 测 、 评 估 与 治 疗 联 合 委 员 会 第 七 次 报 告 （ the seventh report of joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure, JNC7）视为起始治疗的首选用药，可单独或与其他药物联 合应用。
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2 利尿剂降压治疗的循证证据
• 2.1 利尿剂降压治疗的循证医学证据
• 2.1.4 联合降压的研究证据 • 盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点试验降压分支研究显示，氨 氯地平 / 培哚普利联用在降低心血管病事件方面优于 β 受体 阻滞剂/苄氟噻嗪。 • ACCOMPLISH 研究显示，氨氯地平 / 贝那普利在减少心血 管发病率和死亡率方面优于氢氯噻嗪/贝那普利。 • 此两项研究的不利结果均来自于噻嗪型利尿剂，能够推广、 延伸到噻嗪样利尿剂，尚需更多循证医学证据。
1 利尿剂的临床药理学
• 1.2 wk.baidu.com嗪类利尿剂的降压机制
• 初期降压机制：通过利尿使血浆和细胞外液容量减少。但 激活SAS和RASS，部分抵消了噻嗪类药物的降压作用。 • 长期降压机制：降低外周血管阻力。可能是因其排钠而降 低血管平滑肌细胞内 Na+ 的浓度，通过 Na+-Ca2+ 交换，使 胞内Ca2+减少，从而降低血管平滑肌对血管收缩物质的反 应性。
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• 1.4 噻嗪类利尿剂的降压疗效
• 虽然氢氯噻嗪是大多数单片复方制剂中的主要成分，但其 降压疗效弱于氯噻酮和吲达帕胺，以及在改善患者长期预 后方面是否存在差异，值得关注。
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2 利尿剂降压治疗的循证证据
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2 利尿剂降压治疗的循证证据
• 2.1 利尿剂降压治疗的循证医学证据
• 2.1.2 降压与降脂治疗预防心脏病发作研究及有关荟萃分析
• 2002 年，国际降压治疗协作组（ BPLTTC ）对 29 项随机降压试验包括 162341 例患者的回顾分析结果表明，ACEI 、 CCB、利尿剂或 β受体阻 滞剂在降低主要终点事件方面无明显差异。 • 2003 年， Staessen 等对 9项大规模临床试验结果荟萃分析，结果未显示 利尿剂与钙拮抗剂在任何一种临床终点（包括总死亡率、心血管死亡 率、总心血管事件、脑卒中、心肌梗死和心力衰竭）存在差异。
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• 2.1 利尿剂降压治疗的循证医学证据
• 2.1.3 SHEP研究及其他治疗老年高血压的研究 • 1991年发表的SHEP是一项大规模、多中心、随机的安慰剂 对照研究，评价了氯噻酮对 4736 例老年收缩期高血压患者 脑卒中及其他重要临床事件的预防作用，平均随访4.5年， 结果氯噻酮可使脑卒中减少 36%，非致命性心力衰竭和心 肌梗死分别减少 54% 和 33% 。此后对受试者延长随访 10 年 发现，氯噻酮治疗组的死亡率或非致死性心血管事件发生 率仍显著低于对照组；其中合并糖尿病患者的获益更大。
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• 1.1 利尿剂的分类
• 襻利尿剂：如呋塞米、托拉塞米、布美他尼 • 噻嗪类利尿剂，可分为噻嗪型和噻嗪样利尿剂。前者：氢 氯噻嗪；后者氯噻酮、吲达帕胺和美托拉宗。 • 保钾利尿剂：氨苯蝶啶、阿米洛利、螺内酯和依普利酮 （醛固酮拮抗剂）
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• 1.4 噻嗪类利尿剂的降压疗效
• 1.4.3 吲达帕胺 • 降低收缩压和舒张压的谷峰比分别为 89%和85%，其疗效 与常规剂量的氨氯地平和坎地沙坦相同。 • 吲达帕胺缓释片 1.5mg/d 降低老年患者收缩压幅度明显大 于氢氯噻嗪25mg/d，且对血钾影响很小，对糖耐量和脂质 代谢无不良影响。
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2 利尿剂降压治疗的循证证据
• 2.1 利尿剂降压治疗的循证医学证据
• 2.1.3 SHEP研究及其他治疗老年高血压的研究 • 老老年高血压试验（HYVET）证实，与安慰剂组相比，80 岁以上能独立生活的老年高血压患者接受吲达帕胺缓释片 （1.5mg/d）治疗，可使各种致死性、非致死性心血管事件 及死亡率均显著降低，两组间血钾、血糖、血肌酐和血尿 酸水平差异均无统计学意义。
• 2.1 利尿剂降压治疗的循证医学证据
• 2.1.1 利尿剂降压治疗的初期证据 • 1960年代首次进行了安慰剂对照的临床降压研究，即美国 退伍军人管理局协作研究，证实噻嗪类能够降低舒张压增 高的男性高血压患者的主要心血管事件危险。当时使用剂 量为50~100mg • 1970年代发表的 HDFP研究结果显示，以噻嗪类为基础的 阶梯治疗组的血压控制率较一般治疗组高，总死亡率明显 降低。
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2 利尿剂降压治疗的循证证据
• 2.1 利尿剂降压治疗的循证医学证据
• 2.1.2 降压与降脂治疗预防心脏病发作研究及有关荟萃分析
• 降压与降脂治疗预防心脏事件研究（ALLHAT）在31000多例高危高血 压患者中，比较了CCB（氨氯地平）、 ACEI（赖诺普利）、α受体阻 滞剂（多沙唑嗪）、利尿剂（氯噻酮）在降低主要心血管事件及次要 心血管事件中的作用。 • 结果显示，氯噻酮在降压及降低主要心血管终点事件、肾脏事件方面 与氨氯地平、赖诺普利同样有效；在预防心衰方面优于其他 3种药物； 在预防脑卒中及次要心血管事件方面优于赖诺普利和多沙唑嗪；但显 示增加新发糖尿病的风险。