第六章 氧化反应

O
CH2 CCH3
Organic Reactions for Drug Synthesis
由于反应按自由基机理进行，有时伴有双键的重 排，生成相对更稳定的结构。
CH3 CrO3-Py/CH2Cl2 O
O CrO3-Py/CH2Cl2 F F
CH3
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ArCH(OCrCl2OH)2
H2O
ArCHO + 2H2CrO3
(Etard复合体)
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③ 铬酐-醋酐（CrO3-Ac2O)
O O Cr O + CH3 CH3
CH3 + O O H2O Cr O OCCH3 OCCH3 O CHO CH
3 有机过酸酯 （引入酰氧基后水解生成醇）
反应机理是自由基取代反应。
OH CH3CO3C(CH3)3
得烯丙醇
CuBr
CH3CH2CH CH2
O 常用
CH3CO3C(CH3)3
CuBr
CH3CHCH OH
CH2
C6H5COOC(CH3)3 CH3COOC(CH3)3 O
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三 、烯丙位的氧化反应
CH CH CH2 CH CH CH OH [O] O CH CH C
1．SeO2——醇
2. CrO3—吡啶络合物——酮
3. 有机过酸酯——酯水解成醇
反应中烯键不影响。
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1．SeO2/H2O/HOAc
① 当有多个烯丙位时，优先氧化取代基多的一侧
关键步骤酰基负离子进攻显正电的双键碳。
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二、自由基反应机理
1、自由基加成 氧气氧化酮羰基α-H到α-OH属自由基加成。 2、自由基取代 过氧酸酯氧化烯丙位烃基成α-烯酯的反应使富 电子烯键α-H被烷酰氧基取代，为自由基取代。 3、自由基消除 用Fremy盐在稀碱水溶液中将酚（和芳胺）氧化 成醌的反应为自由基消除。
（1）亲核消除 二甲亚砜（DMSO）氧化醇成醛酮的反应属亲核 消除。DMSO可被亲电试剂DCC、Ac2O、三氟乙 酸酐、草酰氯、三氧化硫等活化，生成活性锍 盐，结合醇，再消除掉二甲硫醚，得醛酮。 活性锍盐
H+ N C N H3C S O -H+ RCHO + CH3SCH3 CH3 H3C N C O S CH3 NH
第六章 氧化反应
Oxidation Reaction
定义: 狭义：加氧去氢
广义：电子转移，使C上电子云降低
H C H H H C H OH H C O O C OH
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第一节 氧化反应机理
一、电子反应机理： 1、亲电反应
（1）亲电加成 碘和湿羧酸银氧化烯键成1,2-二醇的反应属 亲电加成。 羧酸银和碘反应后剩下的碘正离子与双键形 成环状碘化物，乙酰氧负由环后面进攻，形成 五元环正离子，水解后得顺式1,2-二醇单乙酰酯。 进一步水解得邻二醇产物。
OO SeO2/HOAc PhCH2COPh PhC-CPh
反应可在二噁烷、乙腈和乙酐等溶剂中进行。 SeO2氧化选择性差，一般只在分子中只有一个 可氧化位点或多个相似位点同时氧化时才有意义， 而且的毒性比As2O3还大，这限制了它的应用。 当有活性甲基时，产物是α酮酸。
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CH3
40%HNO3
COOH
CH3
只 氧 化 一 个 -CH3
40%HNO3
COOH
氧化碳链长的一段
在钒或钴盐催化下，空气氧化可使苄位甲基氧化成酸
CH3 O2/260℃ V2O5 N Organic Reactions for Drug Synthesis N COOH
二 、羰基α-位氧化
1 、形成α-位羟基酮 催化剂：①Pb(OAc)4 (LTA) ②Hg(OAc)2
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O O O C C C CH3
+ I
I + AgO C CH3
C
C
+ AgI
I
CH3 C O C O C
CH3 C O O C OH C H2O OH OH C C
CH3 C
H3C C
O
H
+ Ag
O C
O C
H2O
O C
O C
反应历程：亲核取代
O R C CH2 R 慢 HO R C C H R Pb(OAc)4 -AcOH Pb(OAc)3 O R C C H R
OAc Pb(OAc)2 O R C C H R OAc R O C CH OAc R H2O R O C CH OH R
※ 氧化成醇的少有的反应
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HOCH2R
CH3 RH2C O S CH3
烷氧锍盐
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（2）亲核加成
过氧化物氧化α，β不饱和酮形成环氧化酮， 使缺电子烯键变为环氧，为亲核加成反应。
C C C O RCOO C C O C O OR -OR C C C O O
（3）亲核取代 四醋酸铅氧化羰基α-H生成α醋酸酮酯，水解 后生成羟基酮的反应。主要是第二步酰基负离子 进攻显正电的双键碳。
CAN
CH3
（酸性介质，不论有几个甲基，最终只氧化一个）
※ 严格注意温度的影响。
CH3 CAN COOH
高温
H3C CH3 H3C CH3
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机理:单电子转移，经过苄醇，需要水参与反应。
4+ Ce + ArCH3 3+ + + Ce ArCH2 H+
③ 在①②相矛盾时，按① 优先氧化取代基多的一侧
H3C H3C SeO2 C CH CH2 CH3 HOAc CH2OH H3C C C H H2 C CH3
④ 环内双键，在②前提下优先氧化环上的烯丙位
OH CH2CH3
(Z)
SeO2
(Z)
CH2CH3
HOAc
末端双键被氧化时，常会发生重排，羟基引入末端
H3C H3C C C H CH3 SeO2 HOAc H3C C HOH2C C H CH3
SeO2 EtOH
HOH2C CH2OH
② 在①原则下，CH2＞CH3 ＞ CHR2
H2 H3C C C CH3 C H CH3 SeO2 HOAc H H3C C C OH CH3 C H CH3
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CH3CH2CH2CH2CH CH2 SeO2
CH3CH2CH2CH2 CH CH2OH
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2、 CrO3—吡啶络合物 (Collins试剂 )
将烯丙位亚甲基氧化成酮。
反应机理属自由基消除反应。
CrO3 Py
CH2 CCH3 CrO3 Py O
②二氯铬酰（Etard埃塔试剂）
制备：HCl、H2SO4滴加到CrO3中，蒸馏除水
CrO3+HCl
CH3 (1)CrO2Cl2 / CCl4 (2)H2O Br Br
H2SO4 ＜10℃
O O Cr
Cl Cl
bp117℃
CHO (80%)
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O O OCCH3 Cr OCCH3 O
O OCCH2 O OH OH
O C C O O O
+
OCCH3 O
Cr O
反应需硫酸环境，由于反应中产生醛的二羧
酸酯，所以能使产物停留在醛阶段。
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2．氧化成酸或酮
苄位亚甲基被氧化生成酮，常用氧化剂同 成醛类似。
0 0
O
O
(67-79%)
氧化实际上是脱氢反应,属于亲电消除机理。
环上位阻大的OH易被氧化。因为脱氢位阻小，是控制反 应速率的步骤。
OH H HO
位阻小容易脱
H H2CrO4
Cu
第二节 烃类的氧化
主要指
CH2
O C CH2
CH CH CH2
一.苄位的氧化
1 氧化成醛
CH3 CHO
需要用选择性氧化剂使产物停留在醛阶段。
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① 硝酸铈铵（Ce(NH4)2(NO3)6）
CHO H3C CH3 CAN/50%AcOH ＜50℃ CH3 H3C
H2C
COOEt COOEt
Pb(OAc)4
AcOHC
COOEt COOEt
水解 HOHC
COOEt COOEt
有利于烯醇化的因素均可加速反应。加入 三氟化硼，使甲基活性更强。
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2．形成1,2--二羰基化合物 :SeO2为氧化剂
CrO3 /HOAc(75%) H3CO 40℃、2hr H3CO O
强氧化剂可氧化成酸，如高锰酸钾。
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CH3
KMnO4
COOH
不管侧链多长均被氧化成-COOH
COOH
CH2CH2CH3
稀硝酸为氧化剂时
CH3 CH3
CH3 CH2CH3
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自由基取代机理：
O RC O O C(CH3)3 Cu (CH3)3C O
+ RCOO + Cu2+
+ (CH3)3C O
+ (CH3)3C OH
+
RCOO
+
Cu2+
O
RCOO
+
+
Cu
O C R
+
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O R C CH2 R
慢
HO R C C
H R
Pb(OAc)4 -AcOH
Pb(OAc)3 O R C C H R
OAc Pb(OAc)2 O R C C H R OAc R O C CH OAc R H2O R O C CH OH R
I
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（2）亲电取代 二氧化硒氧化烯丙位烃基生成烯丙醇的反应机 理属亲电取代。 水合后的Se带有较多的正电荷，进攻烯丙位碳， 脱水，发生[2,3]σ迁移，恢复双键，硒酯水解后得 烯丙醇。 （3）亲电消除 亲电试剂条件下的质子消除。如铬酸氧化醇等。
机理:(离子型)
H H
c H
+
O Cr Cl
O
CH2OCrCl2OH CrO2Cl2
CH(OCrCl2ห้องสมุดไป่ตู้H)2
Cl
(Etard复合体)
机理:(自由型)
ArCH3 + CrO2Cl2 ArCH2 + HOCrOCl2 ArCH2OCrCl2OH
ArCH2OCrCl2OH + CrO2Cl2
ArCHOCrCl2OH + HOCrOCl2
第三节 醇的氧化 一 、伯、仲醇被氧化成醛、酮
R CH OH ' R 仲 R C O ' R 酮 [O]
×
O R COH
O R-CH2-OH 伯 R CH
[O]
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1.用铬化合物氧化
(1) 铬酸为氧化剂 H2CrO4
HO OH H2CrO4 / CH2Cl2 / H2O -5 C-0 C
3+ ArCH2OH + Ce + H+
ArCH2 + Ce4+ + H2O
ArCH3OH + 2Ce
4+
+ 3+ + + 2H 2Ce ArCHO
注:苯环上有-NO2、-X吸电子基时，收率降低。
CH3 Ce4+/HNO3 NO2 900C,4.5h NO2 CHO
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R O O CH OH + Cr ' OH HO R 快 R O CH O Cr O R' HO
R R' H2O
O C H O Cr OH O
慢
O R C O + H3O+ + Cr O R' OH HO
O Cr OH
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2.亲核反应
O C CH2 O O C C
O O
亲核消除反应机理
O R C CH2 R R
R [2,3-δ迁移] R H C C O O OH Se R
R C CH
OH
Se
R C
O Se O CH
OH
R
R C C
O + Se + H2O O
Organic Reactions for Drug Synthesis