2014十七章-合成抗菌药分析
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第十七章 合成抗菌药(药物化学专业打印)PPT课件
磺胺类药物的抗菌活性和解离常数Pka值有
密切关系，当Pka值为6~7.4时抗菌作用最强。
10
抗菌增效剂 Antibacterial synerists
是指抗菌药物和其他药物配伍使用时，所 产生的治疗作用大于两个药物分别给药的 作用总和。
11
NH2
N
CH2
H2N N
OCH3
OCH3
甲氧苄啶
OCH3 Trimethoprim, TMP
NaOCl, NaOH
H3C
NH2 N O
5-甲基-3-氨基异噁唑
19
CH3CONH CH3CONH
H2N SO2Cl + N
O
N 磺酰化
CH3 NaHCO3
SO2NH
N O
CH3
1、NaOH 水解 2、HCl 酸化
H2N
SO2NH
N O
CH3
20
二、喹诺酮类抗菌药 Antimicrobial Quinolone Agents
21
O 6 5 4 3 COOH
7
N
8
2
N1 H
萘啶羧酸类 Naphthyridinic acid
65
N
7
N
8
O 4 3 COOH
2
N1 H
吡啶并嘧啶羧酸类 Pyridopyrimidinic acid
O
O
COOH
O
N N
C2H5
噌啉羧酸类 Cinnolinic acid
O 6 5 4 3 COOH
对革兰氏阳性菌和阴性菌均有广泛的抑
制作用，与磺胺类药物合用可使其抗菌作 用增强数倍至数十倍，甚至有杀菌作用。 还可增强多种抗生素的抗菌作用。
密切关系，当Pka值为6~7.4时抗菌作用最强。
10
抗菌增效剂 Antibacterial synerists
是指抗菌药物和其他药物配伍使用时，所 产生的治疗作用大于两个药物分别给药的 作用总和。
11
NH2
N
CH2
H2N N
OCH3
OCH3
甲氧苄啶
OCH3 Trimethoprim, TMP
NaOCl, NaOH
H3C
NH2 N O
5-甲基-3-氨基异噁唑
19
CH3CONH CH3CONH
H2N SO2Cl + N
O
N 磺酰化
CH3 NaHCO3
SO2NH
N O
CH3
1、NaOH 水解 2、HCl 酸化
H2N
SO2NH
N O
CH3
20
二、喹诺酮类抗菌药 Antimicrobial Quinolone Agents
21
O 6 5 4 3 COOH
7
N
8
2
N1 H
萘啶羧酸类 Naphthyridinic acid
65
N
7
N
8
O 4 3 COOH
2
N1 H
吡啶并嘧啶羧酸类 Pyridopyrimidinic acid
O
O
COOH
O
N N
C2H5
噌啉羧酸类 Cinnolinic acid
O 6 5 4 3 COOH
对革兰氏阳性菌和阴性菌均有广泛的抑
制作用，与磺胺类药物合用可使其抗菌作 用增强数倍至数十倍，甚至有杀菌作用。 还可增强多种抗生素的抗菌作用。
南医大药物分析第17章合成合成抗菌药物的分析(简).
钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液
（0.1mol/L）相当于25.03mg的磺胺嘧啶 （C10H10N4O2S）。
V F T 103 含量% 100% m
•片剂的含量测定
高效液相色谱法
十八烷基硅烷键合硅胶
流动相：乙腈-0.3%醋酸铵（20：80）
含量测定
非水溶液滴定法-吡哌酸 紫外分光光度法-诺氟沙星乳膏 高效液相色谱法-常用
第二节 磺胺类药物
治疗细菌感染性疾病的化学合成药物
一、典型药物结构与性质
基本结构——对氨基苯磺酰胺
H2N
SO2NHR
《中国药典》2010版收载20余种
磺胺嘧啶
磺胺甲噁唑
磺胺异噁唑
磺胺多辛
喹诺酮类抗菌药
氧氟沙星（ofloxacin）
第一节 喹诺酮类药物的分析
（二）典型药物
喹诺酮类抗菌药
盐酸左氧氟沙星（Levofloxacin Hydrochloride ）
第一节 喹诺酮类药物的分析
（三）理化性质 1、酸碱两性：含羧基及碱性氮原子，易 溶于碱和酸中 2、溶解性：在水和乙醇中极微溶解 3、紫外吸收特性：结构都有共轭系统
ChP2010用该法鉴别诺氟沙星软膏和 乳膏
•
鉴别试验
（二）紫外分光光度法
喹诺酮类分子结构中的共轭系统，在紫外区 有最大吸收波长。 • 诺氟沙星：以0.4%氢氧化钠溶液制成每1ml 中含5ug的溶液，其紫外吸收图谱在273±1nm、 325与336±1nm波长处有最大吸收。在273nm 处，E为1095。供试液稳定。
在酸性条件下，还可与生物碱沉淀剂发生沉 淀反应
第十七章 合成抗菌药
环丙沙星结构改造得到的药物
O F C OOH
N H2N
N
N
△
C H3 F O C OOH
H3C O
N
Gemifloxacin
吉米沙星
O COOH
F
H3 C HN
N
N
H
N O C H3
N
Grepafloxacin
格帕沙星
NH H
Moxifloxacin
莫西沙星
二、喹诺酮类药的用途
抗菌谱广： 肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌, 抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌, 分支杆菌（抗结核） 分支杆菌（抗结核）,军团菌等 作用机制：抑制细菌DNA的合成, DNA的螺旋酶结合 作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结合 DNA的合成 口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定, 口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定, t1/2长,方便 对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广。 对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广。 由一代作用于泌尿系, 由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各 系统疾病的治疗,对脑膜炎, 系统疾病的治疗,对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用 抗菌谱是由 G- 到G+
环丙沙星的合成
左氧氟沙星 levofloxacin
O F N N H 3C O H N CH3 C OOH
化学名： 二氢-3-甲基 化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢 甲基 氟 ， 二氢 甲基-10-(4-甲基 -l- 哌嗪 甲基 氧代-7H-吡啶并 吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪 羧酸 苯并噁嗪-6-羧酸 基)-7-氧代 氧代 吡啶并 苯并噁嗪 ((S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6carboxylic acid)。 。
合成抗菌药
0.24nm
O RN S O 0.69nm
SO 2NH 2
O 0.23nm C HO 0.67nm N
H H
磺胺类药物
代谢拮抗(Metabolic Antagonism) 是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似 性程度的化合物，使之与基本代谢物竞争或者干 扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合 成之中形成伪生物大分子，导致致死合成 （Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长。
合成路线
P341
H 3CO H 3 CO OCH 3 OCH 3 H 3 CO CH 3OCH 2CH 2CN CH 3ONa CHO H 3CO H3 CO H3 CO NH H H 2N C NH2 .HNO 3 C CCN CH 3ONa CH 2OCH 3 OCH 3 CH 2 H 2N N N NH 2
COOC 2H 5 H3 C N O NH 4OH
NaOCl NaOH
H 3COCHN NaHCO3 H O2 N S N O
SO 2Cl
H O2 N S H 3C N O
NHCOCH 3 NaOH H 3C N O
Na O2 N S
NH 2
HCl H 3C
NH
2
甲氧苄啶（Trimethoprim）
N1----
取代磺胺类 ( 大多数药物，如：SA、SD、SMZ )
2.
分类
N4 ------ 取代基磺胺类 （百浪多息） N1、N4——取代基磺胺类（柳氮磺胺吡啶）
短 效 类：磺胺异恶唑（高效磺胺，呼吸道、尿路感染）
中 效 类：SD、SMZ、（临床常用）
临床分类长 效 类：周效磺胺（与TMP联用治疟疾） 肠道磺胺：磺胺脒（用于肠道感染、肠炎菌痢）
第十七章合成抗菌药物的分析
第十七章合成抗菌药物的分析:第亍节氟瞳诺酮类药物的分析咚诺SH类药杨是一类化学合成抗茵药，由于具有抗茵谱广、抗茵作用强、使用安全及易于制迭等优点，发畏迅速。
基本母核结构：6■氣・4■婆诺酮・3■数酸C 00HH诺氟沙星△HN环丙沙星常用药物结构培氟杀星理化性质＞显酸喊两性爲冬诺窮类药賜结构分子中却含有数基及减性気凍子＞嫁解性易嫁于碱和酸，庭水和乙醸中极撤嫁解。
＞紫外区有特征吸收\具有共純糸统—V诺氟沙星的分析诺氟沙星：临床常用消炎药化学名：1 •乙基・6 •氟・4 •氧代-1,4 ■二氢・7・(1- 哌嗪酸结构：C 00H性质：结构中有竣基显酸性，有哌嗪基・・显碱性，是两性化合物。
1.鉴别试验(1) Ni为叔氨基本品显红棕色(2) F6显有机氣化杨的性质+茜素氟蓝+ 3pH4.3(3)紫外朕收特征：5^/mL本嬴的0.4%> ^max= 273nm4J采用红外丸谱.蒔属色谱.HPLC鉴2・检查试验(1)溶液的澄清度：目的、、控制减不嫁性杂质的限童检杳为冻:此浊肉指标要求:5份均皮潑请;如显译浊, 与2号浊度标准液比较，均不得更浓。
(2)氟：限度:舍氣童25.4% (理论5.95%丿；低原因:原料制备、別反应(3)有关物质：HPLC法限度:杂质A<0.2%o其他单个杂质<0.5% o其他各杂质的和<1<0% O (4)干燥失重：本品易吸收水分。
限度:105°C,减夬重量不得过1.0% (5)炽灼残渣餡培蜗限度:遗留珑盜不得310.1% o(6)重金属限度:<15ppm o3 ■含量测定◊廉理:利用分子中有嗾橐基团显减性。
◊测走方矗:取本為约0・25g,精希隸走, 加冰醋酸20mL嫁解后，加栓黄IV指示利, 用富氣酸标准滿走嫁漩(O・lmol/L)厲走至嫁液显紫红色，并将厲走结果用空自校正。
注意事项:产格控制醋肝用量诺氣沙星分子中哌橐基为仲験，彖易生乙®L化反应o☆色谱条件:色谱粒：C18柱流动相：0・025mol/L确酸嫁液C用三乙胺调节pH值至3・0±0・1丿- 乙腊（87 : 13J检测冰长：278nm☆糸统這用性:诺氯沙星伞与与环丙沙星劭和很诺沙星劭的分富度均应不小于2.0☆走去才緒:外标出宠沁拆三、环丙沙星的分析化学名:1 ■环丙基・6■氣」,4 ■二氢・4 ■氣・7・（1 ■嗷嗪基）・3 ■婆啡酸基结构：A》红外光诺肉;与对照的图谱一敷。
17合成抗菌药物分析
四、含量测定
（一）非水溶液滴定法 ChP2010测定吡哌酸含量 非水碱量法： 溶剂—冰醋酸、标准滴定液—高氯酸 结晶紫指示终点 直接滴定法，做空白 含量% =
（V V0 )T F 103 100% W
注意事项：
在配制滴定溶液和溶剂 时，应严格控制醋酐用量！
原因：
哌嗪基为仲胺，
易发生乙酰化反应。 目的：为提高测定精度
酸碱两性 : 含有羧基和碱性氮原子， 故显酸碱两性，易溶于酸和碱
R2 R3
X 6 7 8 1 N R1 5 O 4 3 2 COOH
R4
R5
紫外吸收光谱特征：分子结构中具有共轭系 统，在紫外区有特征吸收，利用此性质可进 行鉴别或含量测定。
1.0
A
0.0
200
l/ nm 诺氟沙星片紫外吸收光谱
350
对照品
对照品
供试品
（5） 红外光谱法 用本法鉴别药物时，中国药典要求按指定条件 绘制供试品的红外光吸收图谱，与《药品红外 光谱集》中的相应标准图谱对比，如果峰位、 峰形、相对强度都一致时，即为同一种药物。
诺氟沙星红外光谱图
2400～2100 1900～1650 1670～1500
C三C 乙炔基 C三N 腈基 1300～1000 1000～650 C＝O 羰基 C＝C苯环
掌
握
喹诺酮和磺胺药物结 构、性质和分析方法
熟 悉 了 解
喹诺酮和磺胺类药 物有关物质的检查
喹诺酮和磺胺类 药物的体内分析
第一节 喹诺酮类药物的分析
第一个喹诺酮抗菌药是 1960 年偶然发现，在 合成氯喹衍生物的过程中，分离得到一个副 产物，发现它具有抗菌活性对他进行结构修 饰和改造，得到第一个具有中等抗革兰菌活 性的萘啶酸（Nalidixicacid），1963年作为 治疗尿路感染药物上市。
第十七章合成抗菌药物的分析2
液，同法测定，计算，即得。
（三）高效液相色谱法
本类药物的测定多采用离子
抑制色谱法或离子对色谱法。
O S
O O N N H CH3 CH3
H2N
磺胺异噁唑
（二）性质
1. 两性化合物 芳伯氨基（弱碱性）
和磺酰胺基（酸性）
H2N SO2NH
2. 芳伯氨基 可用重氮化—偶合反 应鉴别或亚硝酸钠滴定法测定含量
3. 与金属离子反应
磺酰胺基氮原
子上的氢比较活泼，可与某些金属离 子（如硫酸铜）反应生成沉淀
四、含量测定
（一）非水碱量法 （二）紫外分光光度法 诺氟沙星乳膏的含量测定：
精密称取本品适量（约相当于诺氟沙星 5mg），臵分液漏斗中，加三氯甲烷15ml，振摇 后，用氯化钠饱和的0.1%氢氧化钠溶液25ml、 20ml、20ml和10ml分次提取，合并提取液，臵 100ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液稀释至 刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，用 0.4%氢氧化钠溶液定量稀释制成每1ml中约含 5g的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录IV A），在273nm的波长处测定吸光度；另取诺氟 沙星对照品适量，精密称定，加0.4%氢氧化钠 溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含5g的溶
尽量大
E. 磺胺增效剂甲氧苄啶在两波长处的吸收度
差值应尽量小
第二节 喹诺酮类药物的分析
一、结构与性质 （一）基本结构与代表药物
O
6 7 5 8 4 3
O OH
N H
1 2
O N N HN N H3C N
HN
O
COOH
F N
COOH
N CH3
吡哌酸
O F N HN COOH
（三）高效液相色谱法
本类药物的测定多采用离子
抑制色谱法或离子对色谱法。
O S
O O N N H CH3 CH3
H2N
磺胺异噁唑
（二）性质
1. 两性化合物 芳伯氨基（弱碱性）
和磺酰胺基（酸性）
H2N SO2NH
2. 芳伯氨基 可用重氮化—偶合反 应鉴别或亚硝酸钠滴定法测定含量
3. 与金属离子反应
磺酰胺基氮原
子上的氢比较活泼，可与某些金属离 子（如硫酸铜）反应生成沉淀
四、含量测定
（一）非水碱量法 （二）紫外分光光度法 诺氟沙星乳膏的含量测定：
精密称取本品适量（约相当于诺氟沙星 5mg），臵分液漏斗中，加三氯甲烷15ml，振摇 后，用氯化钠饱和的0.1%氢氧化钠溶液25ml、 20ml、20ml和10ml分次提取，合并提取液，臵 100ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液稀释至 刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，用 0.4%氢氧化钠溶液定量稀释制成每1ml中约含 5g的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录IV A），在273nm的波长处测定吸光度；另取诺氟 沙星对照品适量，精密称定，加0.4%氢氧化钠 溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含5g的溶
尽量大
E. 磺胺增效剂甲氧苄啶在两波长处的吸收度
差值应尽量小
第二节 喹诺酮类药物的分析
一、结构与性质 （一）基本结构与代表药物
O
6 7 5 8 4 3
O OH
N H
1 2
O N N HN N H3C N
HN
O
COOH
F N
COOH
N CH3
吡哌酸
O F N HN COOH
合成抗菌药物的分析课件
H
第一代喹诺酮类抗菌药 O F COOH
第二代喹诺酮类抗菌药 O F COOH
H
C2H5 萘啶酸 Nalidixic Acid O F COOH N H3C N F
C2H5 吡哌酸 Pipemidic Acid O COOH N O CH3
H HN N N
环丙沙星 Ciprofloxacin
左氧氟沙星 Levofloxacin NH2 O
第四代喹诺酮类抗菌药
COOH 与氧氟沙星的关系？ NH F H N
第三代喹诺酮类抗菌药 F
H3C HN N
N
HN
O F
N
COOH
N
H3C N
N
HN
N
N
环丙沙星 Ciprofloxacin NH2 F H3C HN H 3C COOH
N
左氧 Lev O COOH N F 司帕沙星 Sparfloxacin
第十七章 合成抗菌药物的分析
第一节 喹诺酮类药物的分析
一、化学结构与性质
（一）化学结构
R3 R4 X6
7
R2
5 8
O
4
COOH
N
3 1 2
R5
R1
结构通式
喹诺酮类按发明先后及其抗菌性能的不同，分成 四代： 第一代：抗菌谱窄，仅对大肠杆菌、痢疾杆菌和 变形杆菌等少数几种菌有效。代表药物为：萘啶 酸、吡咯酸，因疗效不佳，副作用大，现已完全 被淘汰。 第二代：于 1980 年推出，抗菌谱有所扩大，因 吸收代谢后在尿液和胆汁中浓度很高，故对急慢 性肾盂肾炎、膀胱炎和前列腺炎等尿路感染及胆 道感染、菌痢和肠炎等疗效更好。代表品种为吡 哌酸(PPA) 、新恶酸和甲氧恶喹酸等。因副作用 仍较大，故目前除 PPA 偶用外，其他已淘汰。
第十七章合成抗菌药物的分析
Δ
2. 供试品
15%碳酸钾溶液
不得有沉淀
（四）IR
Δ
焦锑酸钾试液
致密的沉淀
（五）HPLC
三、含量测定
（一）亚硝酸钠滴定法 （二）非水溶液滴定法 （三）高效液相色谱法
第十七章 合成抗菌药物的分析
第一节 喹诺酮类药物的分析
一、结构与性质
R2
8 7
6
R3
5
R1
N
12
3 4
COOH O
4-吡啶酮-3-羧酸
一、结构与性质
HN N F
C2H5
N
HN
COOH O
N N
N
C2H5 N
3H2O
COOH O
诺氟沙星
吡哌酸
1. 酸碱两性 2. 溶解性 3. 旋光性：左氧氟沙星 4. 分解反应：光照分解后产生毒性 5. 与金属离子反应 6. 紫外吸收光谱特征
2H2 N
SO2N HR NaOH 2 H2 N
CuSO 4
H2 N H2N
SO2N R Cu
SO2N R
SO2N R Na
Na 2SO 4
二、鉴别试验
（一）金属离子反应 硫酸铜
磺胺甲噁唑 草绿色 磺胺异噁唑 淡棕色 放置后析出暗绿色絮状↓ 磺胺嘧啶 黄绿色 放置后紫色 磺胺多辛 黄绿色 放置后淡蓝色 磺胺醋酰钠 蓝绿色
二、鉴别试验
（二）芳伯胺的鉴别 1. 重氮化-偶合反应 2. 与芳醛的缩合反应 （对二甲氨基苯甲醛、香草醛、水杨醛）
在酸性溶液中缩合为黄色的希夫碱
H3C N
H3C
H3C N
H3C
H3C N
H3C
O C
H
H2 N
第17章_合成抗菌类药物的分析
CH CH2 CH(OH) CH3O N N （喹核碱） pKb=5.07 .H2SO4.2H2O
2
（喹啉环） pKb=9.7
两个N原子 喹啉N，属于芳环族N，碱性较弱 喹核N，属于脂环族N，碱性较强
• 在水中硫酸是二元酸，能够解离出两个 氢离子，即
3. 其他金鸡纳碱的检查 主要控制硫酸奎宁中的其他生物碱， 采用HPLC和TLC中的主成分自身对照法或 对照品对照法。
Ch.P TLC法 BP HPLC法
第三节 托烷类药物
托烷类药物大多数是由莨菪烷衍生 的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的生 物碱，常见的有颠茄生物碱和古柯生物 碱。 现仅以典型药物硫酸阿托品和氢溴 酸东莨菪碱为例进行讨论
代表药物硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、盐 酸环丙沙星
一 基本结构与化学性质 （一）典型药物的结构
硫酸奎宁
硫酸奎尼丁
F F HN HN N N
O O N N
O O OH OH · HCl· H2O
· HCl· H2O
盐酸环丙沙星
二、化学性质: 1.碱性：喹啉环芳环氮碱性较弱， 不能与硫酸成盐，脂环氮碱性较强， 可与酸成盐。 2.旋光性：硫酸奎宁为左旋体，硫 酸奎尼丁为右旋体，盐酸环丙沙星无 旋光性。 3.荧光特性 硫酸奎宁和硫酸奎尼 丁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光。
的图谱（光谱集 243 图）一致
（二） 显色反应
1. 氧化剂氧化显色（反应过程及产 物复杂）
氧化剂
硫酸、硝酸、过氧化氢
ChP
盐酸氟奋乃静
[鉴别] 取本品 5mg，加硫酸5ml溶解，
即显淡红色，温热后变成红褐色。
2. 与钯离子络合显色 吩噻嗪类药物分子结构中的二价硫可 与金属钯离子形成红色配合物。而其
第17章 合成抗菌药物分析
外用的磺胺药 ：磺胺米隆(SML) 、磺胺嘧啶银
(SD-Ag) 、磺胺醋酰钠(SA-Na)
sulfonamides
【抗菌谱】 1、G+菌：链球菌、肺炎球菌高度敏感，葡萄 球菌中度敏感。 2、 G-菌：脑膜炎球菌、大肠、痢疾、变形、 肺炎、鼠疫、伤寒杆菌。 3、对疟原虫、沙眼衣原体也有效。
一、化学结构与性质
4.芳伯胺基反应：重氮化-偶合反应 ---鉴别 ---含量测定 5.磺酰胺基的反应：磺酰胺基上的H原子 较活泼，可被金属离子取代→金属盐沉 淀。 6.苯环上的反应：卤代反应→卤化物↓
7. N1取代基的反应
---鉴别
二、鉴别试验
（一）
磺胺甲噁唑
与磺胺异噁唑（淡棕色） 区别
（二）
三、杂质的检查
三、特殊杂质检查
1.来源
一是工艺杂质：原材料、反应中间体、 副产物和异构体；
二是降解产物：药物在贮藏、使用过程 中，由于自身性质不稳定而产生的各 种杂质。
HPLC法，采用ODS，流动相梯度洗脱。 如左氧氟沙星光学杂质（右氧氟沙星）的HPLC检查：
2.方法
取本品适量，加流动相溶解并配制成每 1ml含1.0mg的溶液作为供试液，精密量取 适量，用流动相定量稀释制成成每1ml含 10mg的溶液作为对照液，取20μl对照液注入 液相色谱仪，调整仪器灵敏度，使主成分峰 高度达记录仪的满量程25%。再分别取溶液 供试液与对照液各20μl注入液相色谱仪，记 录色谱图，供试液色谱图中右氧氟沙星峰面积不
四、含量测定
（一）
（二）永停滴定法
滴定速度
先快后慢
滴定管尖端插入液面下 2/3处， 将滴定液一次性大部分放下，近终点时 提出滴定管，淋洗尖端，继续缓缓滴定 至电流计指针突然偏转，并不再回复， 即为滴定终点。
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4.分解反应：遇光照可分解，使用前后均 应注意避光。
5.与金属离子络合反应: 极易和金属离子如钙、 镁、铁、锌等形成螯合物
3,4-位羧基和羰基
R2 R3 X 6 7 8 R5 1 N 5 O 4 3 COOH
2
R4
R1
二、鉴别试验
1.与丙二酸的反应 喹诺酮类药物为叔胺化合物，与丙二酸在酸酐 中共热时，有棕色、红色、紫色或蓝色呈现。
入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转，
并不再回复，即为滴定终点。
3. 非水溶液滴定法 磺胺异噁唑原料药及片剂
磺胺异噁唑片
【含量测定】取磺胺异噁唑片20片，精密称定 ，研细，精密称取细粉适量(约相当于磺胺异 噁唑0.5g)，加二甲基甲酰胺40ml使溶解，加 偶氮紫指示液 3 滴，用甲醇钠滴定液 (0.1mol/L)滴定至溶液恰显蓝色，并将滴定的 结果用空白试验校正。每1ml甲醇钠滴定液 (0.1mol/L)相当于26.73mg的C11H13N3O3S。
钠溶液，易溶于乙醇、丙酮。
（2）熔融变色 不同的磺胺类药物以直火加热熔融 后，可呈现不同的颜色。
如磺胺可显紫蓝色，磺胺嘧啶显红
棕色等。
3. 具有酸碱两性
H 2N
SO 2NH 2
碱性
酸性
pKa: 7~8
4. 芳伯胺基反应 重氮化-偶合反应 氧化反应
H 2N
SO 2NH 2
5. 磺酰氨基的反应
沉淀反应
• 滴定法：
非水溶液滴定法、永停滴定法
1.高效液相色谱法
示例：ChP2010复方磺胺嘧啶片含量的 HPLC测定
流动相：乙腈-0.3%醋酸铵（20:80）
2. 永停滴定法 （亚硝酸钠滴定法）
ChP2010规定磺胺嘧啶钠、磺胺嘧啶锌
、磺胺甲噁唑、磺胺多辛和磺胺醋酰
钠等原料药和制剂、磺胺嘧啶原料药
采用永停滴定法。
第十七章
合成抗菌药物的分析
第一节 喹喏酮类药物的分析 一、化学结构与性质
R2 R3 X 6 7 O
吡啶酮酸
COOH
3 2
5
4
Байду номын сангаас
R4
8
R5
1 N R1
4-喹诺酮
【发展概况与分代】
分代 代表药
第一代(1962-1969)
• 第二代(1969-1979)
萘啶酸(nalidixic acid) 诺氟沙星(norfloxacin)
(氟喹诺酮类)
吡哌酸(pipemidic acid,PPA）
• 第三代(1980-1996) • 第四代(1997-)
莫西沙星(moxifloxacin)
(新型氟喹诺酮类)
第一代喹诺酮类抗菌药
O
O OH
N
N
萘啶酸
第二代喹诺酮类抗菌药
O N N HN
吡哌酸
O OH
N
N
第三代喹诺酮类抗菌药
• 氟喹诺酮类
100 x100 40 x 1467 X 1165 10 标示量% = 0.0998
X
3.7980 20
0.1 X 10 6 = 95.3%
H 2N
SO 2NH 2
6 . 苯环上的反应
卤代反应
H 2N
SO 2NH 2
7. 取代杂环的特性
• 含氮杂环
在酸性条件下，可与生物碱沉
淀剂发生沉淀反应
二、鉴别试验
1、金属离子的取代反应 与硫酸铜的成盐反应 活泼H
噁 磺胺甲恶唑 磺胺嘧啶
NaOH
CuSO 4
↓草绿 ↓黄绿 →↓紫色
2、重氮化—偶合反应
芳伯氨基
磺胺甲恶唑 NaNO2 HCl 重氮盐 磺胺嘧啶
OH
β-萘酚
偶氮化合物
橙黄色 ~ 猩红色
3. 钠盐反应 4. 高效液相色谱法
5. 红外分光光度法
三、杂质检查
• 一般杂质：
–氯化物、炽灼残渣、重金属。 –酸度
–溶液的澄清度与颜色
• 特殊杂质
四、含量测定 • 高效液相色谱法
– 6位引入氟原子，7 位引入哌嗪基
O F HN N N
O OH
诺氟沙星
左氧氟沙星
理化性质
1.酸碱两性: 含有羧基和碱性氮原子， 故显酸碱两性，易溶于酸和碱。
R2 R3 X 6 7 8 1 N O
5
4
3 2
COOH
R4
R5
R1
2.紫外吸收光谱特征 3.旋光性：左氧氟沙星具有旋光性，氧氟
沙星、环丙沙星等无旋光性。
一、典型药物的结构
H 2N
SO 2NH 2
二、化学性质：酸碱两性、芳伯氨基反应、 磺酰胺的反应 三、鉴别：硫酸铜（黄绿-紫）； 芳香第一胺（猩红） 四、含量测定：HPLC、非水溶液滴定法、永
停滴定法
具有丙二酸呈色反应的药物是：
A.诺氟沙星
B.磺胺嘧啶 C.磺胺甲恶唑
D.司可巴比妥
E.盐酸氯丙嗪
下列含量测定方法,磺胺类药物未采用的是: A. 高效液相色谱法 B. 溴酸钾法
多选题：
磺胺类药物的鉴别方法有 A. Kober反应
B. 重氮化-偶合反应
C. 与硫酸铜的沉淀反应 D. Marquis反应
E. 茚三酮反应
多选题： 喹诺酮类药物采用的鉴别方法有： A. 硫酸铜反应
B. 红外分光光度法
C. 高效液相色谱法
D. 丙二酸反应
E. 紫外分光光度法
喹诺酮类药物的含量测定法有： A. 非水溶液滴定法
一、化学结构与性质
(1)基本结构——对氨基苯磺酰胺
H 2N
SO 2NH 2
芳伯氨基
极弱碱性
磺酰胺基
弱酸性
N
H2N
SO 2 NH
N
嘧啶环 磺胺嘧啶（SD）
H2N
SO 2 NH N
O
CH 3
5-甲基异噁唑 磺胺甲噁唑（SMZ）
(2) 理化性质 1.性状
本类药物多为白色或类白色结晶性
粉末。 在水中几乎不溶，溶于盐酸或氢氧化
C. 永停滴定法
D. 非水溶液滴定法 E. 亚硝酸钠滴定法
亚硝酸钠滴定法测定磺胺甲恶唑含量
时, ChP2010选用的指示剂或指示终
点的方法是： A.永停法 B.外指示剂法 C.内指示剂法
D.淀粉
E.碘化钾-淀粉
与硫酸铜生成草绿色沉淀的是
A、磺胺甲噁唑 B、磺胺嘧啶
C、甲氧苄啶
D、磺胺异噁唑 E、磺胺醋酰钠
B. 紫外分光光度法
C. 高效液相色谱法 D. 荧光分光光度法 E. 配位滴定法
磺胺类药物的鉴别方法:
A.红外光谱法
B.烯丙基的反应 C.与硫酸铜的反应 D.三氯化铁反应 E.芳香第一胺反应
具有酸碱两性的药物有:
A. 磺胺嘧啶 B. 磺胺异恶唑 C. 吡哌酸 D. 依诺沙星
E. 硫喷妥钠
盐酸左氧氟沙星胶囊含量测定:取装量差异项下的 内容物,混匀,精密称定,(约相当于左氧氟沙星40mg), 置100 ml容量瓶中，加0.1 mol/L盐酸溶液溶解并稀 释至刻度，摇匀，滤过。精密量取续滤液10ml， 置100ml容量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻 度，摇匀，精密量取20 ml 注入液相色谱仪，记录 色谱图，另取左氧氟沙星对照品适量，同法测定， 按外标法计算峰面积，即得。已知盐酸左氧氟沙 星胶囊的规格为0.1g,平均装量为0.1889g, 称取内容 物质量为0.0998g。若对照品溶液的浓度为40 μg/ml， 供试品与对照品的峰面积分别为：1467和1165，求 其标示量的百分含量。
R2 O 4 3 8 R5 1 N R1 2
R3
X 6 7
5
COOH
R4
示例: ChP2010 诺氟沙星乳膏的鉴别
【鉴别】 取含量测定项下供试品溶液 5ml，置水浴上蒸干，残渣中加丙二酸
约50mg与酸酐1ml, 在水浴中加热约10
分钟，溶液显红棕色。
2、紫外-可见分光光度法
3、薄层色谱法
4、高效液相色谱法 5、 红外光谱法
30.33mg的C14H17N5O3。
（2）紫外分光光度法 ChP2010诺氟沙星乳膏含量的UV测定。
（3）高效液相色谱法
盐酸洛美沙星：戊烷磺酸钠离子对 HPLC测定
左氧氟沙星：高氯酸钠离子对
HPLC测定
第二节 磺胺类药物分析
磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的 新纪元 –使死亡率很高的细菌性传染疾病得 到控制.
三、特殊杂质检查
有关物质: 工艺杂质、降解产物
ChP2010检查喹诺酮类药物有关物质主要 采用HPLC法
左氧氟沙星光学杂质（右氧氟沙星）的检查 配合交换手性流动相法： 手性配位体与金属离子生 成配合物，与对映体发生 交换，生成一对可逆的非 对映体复合物。
1.右氧氟沙星；2.左氧氟沙星
四、含量测定
磺胺多辛
【含量测定】精密称定磺胺多辛约0.6g，置烧杯中，加
水40ml与盐酸溶液(1→2)15ml，置电磁搅拌器上，搅
拌使溶解，再加溴化钾2g，插入铂-铂电极后，将滴定 管的尖端插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠滴定液 (0.1mol/L)迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将 滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并
非水溶液滴定法
紫外分光光度法 高效液相色谱法
（1）非水溶液滴定法 ChP2010吡哌酸的非水溶液滴定测定
【含量测定】取供试品约0.2g，精密称定，
加冰醋酸20ml溶解后，加结晶紫指示液1滴
，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显
纯蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正
。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于