2020胃癌治疗进展盘点(全文)
局部进展期胃癌新辅助化疗和转化治疗的现状与进展完整版
局部进展期胃癌新辅助化疗和转化治疗的现状与进展完整版胃癌是全世界常见恶性肿瘤之一，其发病率在东西方差异较大，东亚地区的发病率远高于欧美地区。
我国是胃癌发病例数最多的国家，约占全世界胃癌患者的42%。
多数患者确诊时已进入进展期，因早期胃癌常缺乏典型的临床表现，且胃镜检查普及程度不同。
中国胃肠肿瘤外科联盟收集全国85家医学中心88 340例胃癌手术患者资料，其中局部进展期胃癌比例高达70.8%。
目前，手术治疗为局部进展期胃癌的首选治疗方案，但若病情处于局部晚期阶段，则手术切除难度较大且复发率较高。
为提高胃癌的根治性切除率、改善预后，国际上广泛开展针对局部进展期胃癌治疗模式的探索。
对于初期可切除的局部进展期胃癌患者，新辅助化疗能缩小肿瘤体积，实现肿瘤降期及根除微转移，可提高手术R0率；而对于不可切除的局部进展期胃癌患者，转化治疗则为患者提供了新方向。
一、新辅助化疗（一）新辅助化疗适用人群近年来，世界各国学者针对局部进展期胃癌积极开展前瞻性临床研究，探讨新辅助治疗的疗效，并据此制订针对不同地区和患者情况的胃癌治疗指南。
根据最新版本的不同指南，新辅助化疗在适应人群范围存在差异。
NCCN的胃癌临床实践指南推荐：全身状况良好、潜在可切除病灶且临床分期为cT2~4N0~3期的患者首选新辅助化疗或新辅助放化疗，将术前辅助化疗联合术后辅助治疗模式作为临床分期≥cT2N0期胃癌的首选治疗方式。
欧洲肿瘤内科学会推荐的适用范围较NCCN更广，推荐为临床分期≥cT1N0期可切除胃癌患者。
日本胃癌协会治疗指南对局部进展期胃癌的新辅助治疗适应证相对较保守，推荐的新辅助化疗适应证为：（1）预计可R0切除但复发风险较高的患者，如cTNM ⅢA~ⅢC期［cT4，cN+，无腹膜和（或）肝转移］患者。
（2）预计可R0或R1切除但预后较差的患者，如淋巴结广泛转移、体积较大的Borrmann Ⅲ型、Borrmann Ⅳ型患者。
中国临床肿瘤学会胃癌临床指南对新辅助化疗的适应证进行明确规定，推荐临床分期Ⅲ期（cT3~4aN1~3M0）胃癌和临床分期Ⅱ期（cT1~2N1~3M0及cT3~4N0M0）的胃食管结合部胃癌患者行包括SOX、XELOX、FOLFOX（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）DOS及FLOT 方案的新辅助治疗。
2020晚期胃癌免疫治疗进展(强烈推荐)
仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。
全球范围内胃癌高发，中国更是重灾区
GLOBOCAN 2018，年龄标化发病率
GLOBOCAN 2018 estimates of cancer incidence and mortality produced by the International Agency for Research on Cancer.Available at：http://gco.iarc.fr/today/online-analysis-multi-bars 仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。
仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。
免疫检查点抑制剂的治疗机制
APC与肿瘤细胞和T细胞释放的抗原结合，激活TCR和MHC结合。肿瘤基质的PD-L1与T细胞的PD-1相互作用，抑制T细胞介导的肿瘤细胞毒作用。 TAM、MDSC等在PD-1/PD-L1介导的肿瘤免疫抑制中起重要作用。PD-(L)1抑制剂抑制这一过程发挥抗肿瘤作用
• 1997 年 ： ECF 成 为 标准治疗 1,2
1990年代
• 曲妥珠单抗获 NMPA批准3
2012年
• 雷莫芦单抗在日本 获批二线治疗6
2015年
• 纳武利尤单抗 获 NMPA 批 准 治疗三线及以 上胃癌(无论 PD-L1状态)7
2020年
5-FU：5-氟尿嘧啶；FAM：氟尿嘧啶(F)+阿霉素或表阿霉素(A)+丝裂霉素(M)；DCF：多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶； FAMTX：氟尿嘧啶+阿霉素+氨甲喋呤； ECF：表柔比星+顺铂+5-FU； S-1：氟尿嘧啶衍生物；FDA：美国食品药品监督管理 局；NMPA：国家药品监督管理局；PD-L1：程序性死亡配体1 ；CPS：综合阳性评分 1.徐瑞华, 滕开原. 癌症 2009;28(10):1108-1113. 2. 日本胃癌学会编著：胃癌治疗指引 医师用2014年5月修订 第4版，p24-27，金原出版，2014. 3. Ku GY, Ilson DH. Expert Opin Emerg Drugs. 2015;20(1):63-74. 4. Javle M, et al. Clin Cancer Res. 2014;20(23):5875-81. 5. /about_2225.html 6. Yamaguchi K, et al. Gastric Cancer. 2018 Nov;21(6):1041-1049. 7. aieb J, et al. Cancer Treat Rev. 2018;66:104-113. 8. https:///Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm577093.htm..
胃癌的分子靶向治疗进展和前景展望
胃癌的分子靶向治疗进展和前景展望胃癌，作为一种常见的恶性肿瘤，一直以来都备受人们关注。
传统的治疗方式，如手术、放疗和化疗，虽然在一定程度上可以控制疾病的进展，但其疗效往往有限，且伴随着一系列不良的副作用。
随着生物医学领域的不断发展，分子靶向治疗崭露头角，为胃癌的治疗带来了新的希望。
本文将探讨胃癌的分子靶向治疗进展，并展望其前景。
一、胃癌的分子靶向治疗1.1 HER2靶向治疗胃癌中的HER2过表达已被广泛研究，HER2是一种重要的治疗靶点。
药物特拉斐福（Trastuzumab）是针对HER2的单克隆抗体，已被批准用于治疗HER2过表达的胃癌。
研究表明，特拉斐福联合化疗可以显著改善患者的生存率，为胃癌治疗带来了革命性的突破。
1.2 PD-1/PD-L1抑制剂免疫检查点抑制剂，如帕卢珠单抗（Pembrolizumab）和尼伯替尼（Nivolumab），通过抑制PD-1/PD-L1信号通路，激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。
这些药物在晚期胃癌的治疗中显示出卓越的效果，改善了患者的生存期。
1.3 EGFR抑制剂表皮生长因子受体（EGFR）在胃癌中也是一个重要的治疗靶点。
药物西妥昔单抗（Cetuximab）和埃克替尼（Erlotinib）可以通过抑制EGFR的活性来抑制肿瘤的生长。
这些分子靶向药物已被用于一些临床试验，显示出潜在的治疗效果。
1.4 抗血管生成治疗胃癌的生长和扩散与血管生成密切相关。
药物贝伐珠单抗（Bevacizumab）可以抑制肿瘤的血管生成，从而减少肿瘤的营养供应。
这种分子靶向治疗在一些胃癌患者中表现出明显的疗效。
二、分子靶向治疗的前景展望2.1 个体化治疗分子靶向治疗的发展使得医生可以更好地根据患者的肿瘤特征制定个体化治疗方案。
通过基因检测和分子分析，可以确定患者肿瘤的分子特征，从而选择最适合的靶向药物。
这有望提高治疗的针对性，降低不必要的药物毒性。
2.2 药物组合治疗在胃癌治疗中，单一的分子靶向药物往往难以完全控制疾病的进展。
胃癌治疗的最新研究进展
胃癌治疗的最新研究进展前言胃癌是一个全球性的健康挑战。
2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因。
胃癌的流行病学分布因性别和地理区域而异，男性的发病率是女性的两倍，东亚和东欧的发病率更高。
胃癌通常可以根据两个解剖亚型分类，此外也包括不同的组织学和分子亚型。
晚期胃癌和胃食管交接部癌（GOJC）患者的预后较差，5年相对生存率为6%。
尽管化疗和手术方案有所改善，但这些患者的预后仍然很差。
在晚期胃癌中，只有曲妥珠单抗和一些免疫检查点抑制剂，如nivolumab和pembrolizumab以及化疗，分别在HER2阳性和PD-L 1阳性肿瘤患者中显示出一致和可靠的疗效。
目前，针对胃癌和胃食管癌的内在特征，多种药物正在进行II期和III期临床试验，这些试验涉及靶向药物或免疫疗法，部分已经显示出良好的应用前景，有望改善胃癌患者的预后和生存。
胃癌的分子特征约40%的胃癌在编码受体酪氨酸激酶蛋白（RTK）的基因中有扩增，如EGFR、ERBB2（HER2）、ERBB3、FGFR2、JAK2和MET、KRAS或NRAS、细胞周期介质和VEGFA。
开发中的大多数胃癌II期和III期临床试验都是针对这些分子异常的治疗药物。
2014年，癌症基因组图谱（TCGA）计划确定了四种胃癌亚型：E BV、微卫星不稳定型（MSI）、染色体不稳定型（CIN）和基因组稳定型。
分子亚型与预后相关，MSI和EBV亚型切除胃癌肿瘤的患者术后进展似乎比其他肿瘤亚型患者好，基因组稳定的胃癌患者无复发生存率最差，CIN亚型患者从辅助化疗中获益最多。
在转移性环境中， M SI-H的肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗有最大反应。
这些分子特征显示了患者间的异质性，这是一系列II期和III 期临床试验失败的主要原因。
此外，高达36%的胃癌表现出空间内异质性，原发性和转移性病变之间存在不一致。
当比较靶向治疗前后同一患者的肿瘤样本时，还显示出时间异质性。
从CSCO会议梳理全球胃癌与结直肠癌药物研发进展(2020)
OS:0.62 PFS:0.60
—
—
二线及三线治疗药物研究项目
治疗阶段
试验组
对照组
2L及以上
RC48-ADC静脉滴注治 疗
—
2L 阿帕替尼联合多西他赛
—
2L
阿帕替尼联合S-1
—
3L
最佳支持治疗基础上，予 以榄香烯口服乳口服
最佳支持治疗
临床 阶段 III期
I期
研发公司
mOS 试验 vs 对照
荣昌生物制药 (烟台)股份有限
单药替吉奥
-
008
阿帕替尼联合S-1
-
-
术前化疗(SEEOX)联合
009
动脉灌注表柔比星、依 托泊苷、奥沙利铂
-
-
(EEOX)和口服S-1化疗
研发公司
结论
荣昌生物 BMS BMS 默沙东
基石药业 恒瑞医药 恒瑞医药 恒瑞医药
RC48-ADC 在既往接受过 2 线及以上化疗 的 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌患者中显示出良好的治 疗效果，ORR 达到了突破性的 24.4%。整体获益风 险比优异，极大的满足了末线胃癌患者的临床需求。
患者数量
Ⅱ期
二线及以上
CTR20180844
注射用重组人源化抗 HER2 单抗-MMAE 偶联药物 RC48-ADC (注射用纬迪西妥单抗)
局部晚期或转移性胃癌患者
荣昌生物制药(烟台)股份有限公司
HER2
在一个自主研发的HER2单克隆抗体分子上，连接多个小分子化疗药物，形成被称为“生物导弹”的ADC
IRC 评 效 ： 4.4%[95% CI:17.2%-32.8%]
白细胞计数降低 53.5%；中性粒细胞
2020肝癌治疗进展盘点(全文)
2020肝癌治疗进展盘点(全文)2020年，在肝癌治疗领域，围手术期治疗、介入治疗、转化治疗、一线治疗、二线治疗新进展，给肝癌治疗带来了启示和希望。
新辅助治疗01【2020 ASCO P4599】2020年ASCO发表了一项新辅助治疗的研究壁报，研究入组初治可切除的30例肝癌患者，手术前使用3个周期的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或纳武利尤单抗单药治疗肝细胞癌（HCC），手术切除后发现病理完全缓解率达24%（联合组3例，单药组2例），主要病理缓解率达16%（坏死效应，联合组2例，单药组1例），没有导致手术推迟或取消的毒性反应发生。
该研究整体40%的病理缓解率为免疫治疗在可切除HCC中的新辅助治疗奠定了基础。
辅助治疗01【Li J, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2020, 5(6):548-560】长期以来，HCC术后是否需要辅助治疗也是研究的热点。
今年6月，一项多中心研究探索了肝癌根治术后碘[131I]美妥昔单抗的辅助治疗作用。
研究纳入156例CD147表达的HCC患者，治疗组患者于术后4～6周进行1次肝动脉注射碘[131I]美妥昔单抗，结果显示，治疗组患者的5年无复发生存率相比空白对照组显著提升（43.4% vs 21.7%，P=0.0031），研究提示，该辅助方案可改善患者预后，也提示了肝癌患者应根据生物标志物进行亚群细分，进行更加精准的方案制定和管理。
02【Chen JH, et al. 2020 ASCO. Poster 4580】今年ASCO年会上也报告了仑伐替尼联合肝动脉栓塞化疗（TACE）用于术后有高复发风险HCC患者辅助治疗（LANCE研究）的多中心、前瞻性队列研究中期分析结果。
该研究共入组90例有高复发风险的根治术后患者（大血管或胆管侵犯/肿瘤破裂或浸润邻近器官/Ⅱ级微血管侵犯且合并以下中任何一项：肿瘤数目≥3个、肿瘤最大径≥8cm、肿瘤边缘不清晰或无完整包膜）。
2020年进展期胃癌综合治疗的进展(一)全文
2020年进展期胃癌综合治疗的进展(一)全文序言最新数据显示，全球每年新发胃癌病例数约100万，而中国胃癌发病率和病死率均约占全球的50%，居首位。
根据近日国家癌症中心赫捷院士团队发布的“2015年中国癌症发病与死亡统计”，中国胃癌发病率和死亡率均位居第三位。
2000～2015年中国癌症发病和死亡趋势分析显示，虽然中国胃癌发病和死亡均呈下降趋势，但形势仍然很严峻，中国胃癌5年生存率仍徘徊在30%左右，与同为东亚胃癌高发国家的日本、韩国相比，差距显著。
究其原因是约70%的患者就诊迟，确诊时已是进展期胃癌。
近年来进展期胃癌综合治疗有了新进展，在2020版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》（以下简称“指南”）中始终贯穿胃癌综合治疗的理念和策略。
目前，进展期胃癌综合治疗主要包括术前治疗（包括新辅助治疗和转化治疗）、手术、辅助化疗、放疗、靶向药物治疗和免疫治疗。
本文结合新版指南和近年国内外胃癌临床研究的高级别证据，重点介绍进展期可切除胃癌综合治疗的进展。
1. 进展期胃癌内涵进展期胃癌指肿瘤浸润深度超过粘膜下层，可浸润至肌层、浆膜层，甚至穿透浆膜侵及周围组织或器官。
根据影像内镜、组织病理学、分子分型，TNM分期、外科学评估，指南将进展期胃癌分为进展期可切除胃癌(T2N1～2M0、T3N0～1M0、T4N0M0、T2N3M0、T3N2～3M0、T4aN1～3M0、T4bNanyM0，无其他不可切除因素)、进展期不可切除胃癌，包括潜在可切除胃癌(T2～4bNanyM0，有原发瘤外侵严重，与周围正常组织无法分离或包绕大血管；区域淋巴结固定、融合成团，或存在手术禁忌证等)、进展期人表皮生长因子受体-2（HER2）阴性胃癌、进展期HER2阳性胃癌、进展期低度微卫星不稳定(MSI-L)/微卫星稳定(MSS)型胃癌、进展期高度微卫星不稳定（MSI-H）型胃癌。
可以说，进展期胃癌是涵盖于T2N1M0～4bNanyM0的胃癌总称，具有临床表现不一，异质性不同，分子分型多样，肿瘤生物学行为各异的特点，治疗效果仍不尽人意，预后不良，易复发和转移。
胃癌晚期还有救!聚焦一线治疗进展
胃癌晚期还有救！聚焦一线治疗最新进展胃癌是全球发病率第五的常见恶性肿瘤，2020年全球胃癌新发病例的发病率居第5位；死亡率居第4位1。
中国的胃癌疾病现状更为严重，据全球癌症负担的最新数据显示，中国胃癌新发病例48万例，占全球总数45%；死亡病例37万例，占全球总数50% 1。
特别是晚期转移性胃癌患者，5年生存率约为9.3%，中位总生存期仅1年左右，生存希望渺茫。
胃癌离我们有多近？大多数患者认为胃癌跟饮食习惯密不可分，自己的饮食是很健康的，为什么还会得上胃癌呢？但其实胃癌的致病因素有很多，除了我们熟知的饮食习惯，还有HPV/EBV感染，年龄和性别（≤40岁，较罕见，女性多于男性；＞40岁，与年龄成正相关，男性多于女性），遗传因素（胃癌有明确的家族聚集现象，如果家族里父母、兄弟姐妹有胃癌的病史，这样的人群发生胃癌的比例更高）、吸烟、饮酒因素等等，甚至还跟精神状态有关2。
胃癌主要分为早期和中晚期。
早期胃癌多无任何症状，也可能会有轻度的消化不良。
然而一旦发展到了中晚期，就会因为胃癌引发相关并发症，导致一些症状。
比如说溃疡的出血、贫血、面色苍白，如果肿瘤长得很大会造成梗阻，患者可能会出现恶心呕吐，甚至在肚子上能够摸到一个包块等2,3。
如果有一些家族史，或者做过胃部疾病手术的患者，如果肚子、消化道有一些症状不适，一定要及时提高警惕，这个时候身体已经发出了一个提醒信号，应该及时到医院做相关的检查。
胃癌晚期该如何治疗？目前晚期不可切除的转移性胃癌主要以包括化疗、靶向、免疫在内的系统性治疗为主，虽然化疗的应用已经面临疗效瓶颈，但以PD-1为代表的免疫治疗近年来正以“黑马”之势为晚期胃癌患者带来新的希望。
PD-1单抗治疗胃癌疗效如何？目前国内外已有PD-1单抗类药物陆续获批用于胃癌中的适应症，且取得了确切疗效。
拿近期达到主要研究终点的ORIENT-16研究来说，ORIENT-16 研究是一项大型的全国多中心、双盲、随机对照III期研究，比较了信迪利单抗或安慰剂，联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及胃食管交界处腺癌的有效性和安全性，是中国首个证实PD-1 单抗联合化疗一线治疗能够显著延长晚期胃癌病人总生存期的随机对照III 期临床研究。
2020晚期胃癌免疫治疗现状与进展(最新推荐)
中国胃癌患者的特点：
➢ 基数大：约占世界胃癌患者的42% ➢ 分期晚：确诊时晚期胃癌患者比例高 ➢ 生存差：中国晚期胃癌患者5年生存率仅9.4% ➢ 胃癌三线治疗率低，多数患者选择“放弃”治疗
2018 Globocan数据
胃癌患者的分期分布
北美, 2.8% 非洲, 3% 拉丁美洲,
分层： • 国家或地区 (日本vs韩国vs台湾地区) • ECOG PS评分 (0分 vs 1分) • 转移器官数 (<2个 vs ≥2个)
安慰剂
主要终点： • OS
次要终点： • 有效性(PFS、BOR、 ORR、TTR、DOR、 DCR) • 安全性
探索性终点： • 不同PD-L1表达水平肿瘤 的有效性
ATTRACTION-02首次确立纳武利尤单抗在胃癌三线治疗的地位
纳武利尤单抗用于经治晚期胃腺癌/胃食管结合部癌的随机对照、双盲、III期研究
主要入选标准：
• 不可切除的晚期或复发性
胃或胃食管结合部癌
R
• ≥2种标准方案难治/不耐受
2：1
• ECOG PS评分为0或1分
• N=493
研究设计
纳武利尤单抗 3 mg/kg IV Q2W
患者基线分析显示： 79%为既往3线方案治疗失败 71%患者基线评估PS1分 75%患者基线评估转移器官数≥2个
1. Boku N, et al. Oral presentation at ESMO 2017; 2. . NCT02267343.
ATTRACTION-02：纳武利尤显著提升三线胃癌患者总生存
3 (1.1) 29 (10.8) 76 (28.4) 124 (46.3)
108 (40.3) [34.4–46.4]
2020晚期胃癌免疫治疗进展
2020晚期胃癌免疫治疗进展从1960年5-fu开始晚期胃癌（包括胃食管结合部）的化疗之路，之后经历了2006年V325研究奠定了DCF（多西他赛联合氟尿嘧啶和顺铂）三药的地位，再到后来的EOX方案（卡培他滨+表柔比星+奥沙利铂；real2研究），2008年spirits研究（S1+顺铂），直到2012年TAGO研究前，晚期胃癌经历了漫长的化疗探索时期。
尽管多项Ⅲ期临床研究确立了以紫杉类或铂类联合氟尿嘧啶类为主的用药策略，尽管不同的用药选择将晚期胃癌患者的生存期从3~4个月提高到13个月左右，但是化疗的平台期始终无法再超越。
虽然我们看到阿帕替尼治疗三线及后线晚期胃癌较安慰剂延长了生存以及雷莫芦单抗单药或联合化疗（Regard研究和Rainbow研究）在晚期胃癌二线治疗看到了抗血管生成药物在胃癌非一线治疗的获益，但是晚期胃癌一线治疗始终举步维艰。
那么免疫时代的到来，是否会改变晚期胃癌的治疗模式，今年ESMO报道的2项研究为晚期胃癌的治疗打开了新的局面，为此一起梳理和回顾晚期胃癌免疫治疗的路程。
2016年6月Lancet Oncology公布的KEYNOTE-012研究正式开启了晚期胃癌的免疫治疗之路。
KEYNOTE-012是多队列的伞计划的Ⅰb期研究，涉及到头颈部肿瘤、乳腺、胃癌、尿路上皮癌等多个癌种[1]。
在胃癌队列中我们看到帕博利珠单抗单药（10mg/kg）≥三线治疗晚期胃癌PD-L1表达阳性的患者（纳入人群包括美国，日本，韩国和台湾），36例患者中看到8例患者有缓解，客观缓解率（ORR）达到22%。
中位无进展生存期（PFS）为1.9个月，中位总生存期（OS）为11.4个月；6个月的PFS率为24%，6个月的OS率为69%。
中位起效时间为2个月，中位疗效持续时间为6个月。
不良反应3~4级发生率为13%，没有治疗相关的死亡。
KEYNOTE-012首次证实帕博利珠单抗单药在晚期胃癌中可观的抗肿瘤活性和可处理的治疗相关毒副反应。
2020晚期胃癌治疗的研究进展
2020晚期胃癌治疗的研究进展点击标题下「蓝色微信名」可快速关注！摘要晚期胃癌预后极差，目前并无确切和满意的治疗策略。
临床实践中部分患者可获得长期生存，但最佳个体化治疗方案仍不明确。
由于晚期胃癌存在高度异质性，因此进一步挖掘能更显著获益的群体尤为重要。
研究者提出基于晚期胃癌生物学特性分类和手术的分型，以期提高转化治疗患者分级的精准性和选择的合理性。
而免疫治疗面临获益人群占比少、生存改善不突出的困境，朝着疗效相关的生物标志物预测和联合免疫治疗方向突破瓶颈。
笔者对晚期胃癌治疗的研究进展作一综述。
关键词胃肿瘤；进展期；异质性；转化治疗；免疫治疗；进展晚期胃癌是指初始不可切除和术后复发的胃癌，包括确诊时局部不可切除或已发生远处转移及术后复发的胃癌［1］。
晚期胃癌治疗以姑息系统化疗为主，但治疗后患者中位生存时间仅为4～8个月［2-3］。
该困境促使研究者不断探究新的治疗模式，从姑息性手术切除+术后辅助化疗模式，到新辅助化疗序贯手术切除+术后辅助化疗模式，以及局部腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)和加压腹腔汽化化疗(pressurizedintraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC)、放疗、生物免疫治疗等，尝试各种潜在可能改善晚期胃癌患者预后的方法。
临床实践中部分晚期胃癌患者可获得长期生存，但最佳个体治疗方案仍不明确。
由于晚期胃癌存在高度异质性，因此，进一步挖掘出能更显著获益的群体尤为重要。
这需要研究者总结目前研究进展，进一步设计合理、严谨的研究向前探索。
笔者对晚期胃癌治疗的研究进展作一综述。
1 姑息系统化疗目前晚期胃癌的主要治疗手段是通过姑息化疗改善症状，提高患者生命质量，延长患者生存时间［4］。
晚期胃癌化疗药物主要有紫杉醇类(紫杉醇和多西他赛)、氟尿嘧啶类(5-氟尿嘧啶、替吉奥、卡培他滨)、铂类(顺铂和奥沙利铂)、伊立替康、表柔沙星等，且多以氟尿嘧啶联合铂类为一线化疗方案［5］。
2020年ESMO 胃癌研究进展指南(最新中文版)
研究背景
对于可切除局部进展期食管癌和食管胃结合部癌（GEJC）患者，新辅助放化疗（三联疗法）+手术是一种广 泛应用的标准治疗；
三联疗法后复发的风险仍然很高，特别是对于有病理残留的患者，且无标准的辅助治疗； 既往研究表明，Nivolumab在先前接受过治疗的不可切除的晚期或复发ESCC（对比化疗）和GC/GEJC（对比
过紫杉类药物的进展期或转移性胃/胃食管交界处腺癌二线治疗的II/III期临床研究
PART
01
围
手术期治
疗
LBA9
Nivolumab辅助治疗既往接受过新辅助放化疗的食管或食管胃 结合部癌：CheckMate 577研究
Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer following neoadjuvant chemoradiation therapy: first results of the CheckMate 577
以完成预先规定的期中分期 f. 本研究会继续随访以获得OS； g. 从随机化至临床数据截至时（2020年5月12日）
1. https:///ct2/show/NCT02743494 2. Ronan J. Kelly, Jaffer A. Ajani,, et al; 2020 ESMO LBA9.
2020年ESMO 胃癌研究进展
01 围手术期治疗
➢ LBA9 Nivolumab辅助治疗既往接受过新辅助放化疗的食管或食管胃结合部癌：CheckMate 577研究 ➢ 1421MO 曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合FLOT用于可切除HER2阳性食管胃结合腺癌：PETRARCA研究 ➢ 1424MO 雷莫芦单抗联合FLOT用于可切除食管胃结合部腺癌：RAMSES/FLOT7研究 ➢ E-poster 578 卡瑞利珠单抗（SHR-1210）联合放化疗用于局部进展期近端胃腺癌新辅助治疗的II期临床研究
2020晚期胃癌的新辅助治疗策略(完整版)
2020晩期胃癌的新辅助治疗策略(完整版)在全球范围内，胃癌(gastric cancer ,GC )的发病率高、预后差。
据2018 年全球癌症报告显示，中国每年新发胃癌病例约占全球所有新发病例数的45%以上，因胃癌死亡人数占全球总死亡人数50%以上。
D2根治术仍是晚期胃癌(advanced gastric cancer, AGC )最有效的治疗方法。
尽管外科手术和综合治疗取得了显著的进展，但复发和转移仍然是GC的主要死亡原因。
提高R0切除率、降低复发和转移率已成为治疗的主要目标。
因此，新辅助治疗的概念应运而生。
围手术期辅助和新辅助疗法包括化疗和/或放疗，目前已越来越多地与手术结合用于局部AGC甚至早期GC。
研究显示，新辅助治疗可提高R0手术切除率，降低远处转移和复发率，通过降低肿瘤分期提高患者的生存率，但具体其方案、最佳治疗周期和组织学应答评价尚未明确,其适应证、可行性和长期生存效益仍存在争议。
本文将主要介绍AGC新辅助疗法的现状和未来的挑战。
治疗适应证表1总结了各国际指南推荐的不同新辅助治疗适应证及策略。
Guidelines Ne i Ybei mnul Mher 叩yStage Regimen Evidence Stage Regimen Evidence NCCN (2018.V2)cT2・ N;my TX. TC. PFL.1cT2. Nany TX. TC. PFL.2BXEI.OX ・FOI-FOX,FOLFOX・ FLOT XELOX. CRT 一45 GyJGC.A Guideline (5th liiny. Bulky N————edilion) ESMO (2016)>TIN0 5 FU and platinu m-IA—一—basedCSCO (2019)Stage 111ECF (2A). PF2A ECU Stage 111CRT 45-50 Gy1(T2N3MO. T3N2・<2A). XEl-OX(T2N3MO. T3N2・(5-FU/plaiinum-3M0・ T4aNI-<2A)3M(),T4aNI-based/Taxol)3M0|3M0)Korean Practice Not con5»dcrcd (or—Not considered for rcscctiiblc <J CGuideline (201S)resectable GC表1胃癌新辅助化疗和放化疗的当前临床适应证注：NCCN:美国国家综合癌症网络；JGCA:日本胃癌协会；ESMO:欧洲肿瘤内科学会;CSCO:中国临床肿瘤学会;TX:紫杉醇+卡培他滨;TC:紫杉醇+顺钳；PFL:顺钳+氟尿脚定+甲酰四氢叶酸钙；ECF:表阿霉素+顺钳 +氟尿嚅卩定；PF:顺钳+氟尿腳定;XELOX:卡培他滨+奥沙利钳；FOLFOX: 氟尿嚅喘+奧沙利钳；FLOT:多西他赛+奥沙利钳+氟尿嚅卩定；EGJ:胃食管交界处;CRT:放化疗＞美国国家综合癌症网络（NCCN ）指南建议对临床分期为T2N0-3M0 的可切除GC患者进行新辅助化疗或放化疗。
2023年胃癌精准治疗最新进展
2023年胃癌精准治疗最新进展胃癌和食道癌是世界上发病率第5位和第8位的疾病，2020年分别新增110万和60万新发病例，分别是肿瘤相关死亡的第4位和第6位主要原因，每年共造成130万人死亡。
在高收入国家，二者的预后较差，胃癌的5年生存率为20%-30%，食管癌为15%-25%。
在世界范围内，90%的食道癌是鳞状细胞癌，特别是在东南亚和中亚以及东非发病率较高。
其10%的食管癌是腺癌，主要集中在欧洲和北美。
近几十年来，在西方，位于远端食管的食管腺癌的增加与位于近端胃贲门和胃食管连接处（GEJ）的胃腺癌的增加相一致。
靠近GEJ附近的这些肿瘤与肥胖和反流有关，而与细菌病原体如幽门螺杆菌无关，幽门螺杆菌与非贲门癌更相关，这在非西方国家常见。
在美国，非贲门胃癌的发病率在过去几十年一直在下降，而与此同时，贲门性胃癌的发病率却在增加。
在亚洲，关于贲门癌和非贲门癌发病率的具体数据更为稀少，但报告显示两种腺癌的发病率都在减低。
近年来，随着免疫治疗和靶向治疗研究快速进展，这些新的治疗方法极大的改善了这部分患者的预后。
近期，美国临床肿瘤学会（ASCO）召集了多学科专家小组，在519项研究中筛选出18项Ⅱ或Ⅲ期随机对照临床研究，并对其进行研究回顾，并以此为基础发布了首个关于晚期胃食管癌免疫治疗和靶向治疗的诊疗指南，旨在为晚期胃食管癌患者的诊疗提供更多的循证医学证据。
推荐如下推荐1.1对于人表皮生长因子受体2(HER2)阴性且PD-L1联合阳性评分(CPS)≥5的患者，建议一线治疗选用Nivolumab联合化疗合氟脲嘧啶类和铂类为基础的化疗（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。
限定性说明：对于HER2（-）且PD-L1（CPS 1-5）的患者，根据情况可考虑应用Nivolumab联合氟脲嘧啶类和铂类为基础的化疗作为一线治疗。
对于HER2（-）且PD-L1（CPS 0）的患者，推荐氟脲嘧啶类和铂类为基础的化疗作为一线治疗，无需加用Nivolumab。
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2020胃癌治疗进展盘点（全文）2020年已接近尾声，又到了回顾、总结和展望的季节。
2020年，围术期和晚期胃癌治疗领域均有一定的进展和突破，包括手术治疗、靶向治疗及免疫治疗。
有些临床研究的阳性结果改写了指南，而阴性结果带给我们的则是对未来的思考。
总的来说，2020年胃癌的治疗取得了一些进展，其临床治疗更加精准，但仍有些难点尚未突破。
同时，转化研究如火如荼的开展让我们看到了新希望。
本文将对过去一年胃癌治疗领域的重要临床研究进行简单回顾。
01胃癌围术期治疗进展1.1 手术方式选择CLASS02研究是中国腹腔镜胃肠外科研究组开展的前瞻性、多中心、开放标签、非优劣性、随机试验，其结果显示，对于Ⅰ期胃癌，由经验丰富的外科医生实施的腹腔镜全胃切除（laparoscopic total gastrectomy，LTG）联合淋巴结清扫与开腹全胃切除术（open total gastrectomy，OTG）的安全性相当。
接受LTG和OTG的患者术后30天内的总发病率和死亡率没有显著差异（19.1%∶20.2%），两组患者术中和术后并发症的发生率（分别为2.9%∶3.7%和18.1%∶17.4%）也没有显著差异[1]。
基于CLASS01[2]和CLASS02研究结果，无论对于进展期胃癌还是Ⅰ期胃癌，在经验丰富的外科医生操作下，LTG可以作为OTG的安全替代方案应用于临床。
但我国各地医疗资源和水平差别较大，笔者认为仍需在有经验的中心开展LTG，特别是进展期胃癌。
1.2 围术期胃癌治疗研究进展十余年来，基于CLASSIC、MAGIC、RESOLVE等多项随机对照临床试验结果，进行胃癌围术期化疗的理念已达成共识。
而随着胃癌分子分型研究的不断深入、靶向及免疫药物的不断研发，临床实践中围术期治疗方案的选择仍然面临许多挑战。
特别是针对某些特殊类型胃癌[包括人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor type 2，HER2）阳性、微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染型]，越来越多的证据表明传统化疗并不是围术期治疗的最佳选择，未来的胃癌围术期治疗不仅需要考虑分期，还需结合肿瘤的基因状态来综合决策。
2020年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会上公布的PETRARCA研究结果显示，对于HER2阳性的局部进展期胃/胃食管结合部腺癌（gastroesophageal adenocarcinoma，GEA），曲妥珠单抗（8/6 mg/kg，q3w)＋帕妥珠单抗（840 mg，q3w）＋FLOT（多西他赛50 mg/m²；奥沙利铂85 mg/m²；亚叶酸钙200 mg/m²；5-氟尿嘧啶2600 mg/m²，q2w）组的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率明显优于单用FLOT组（分别为35%和12%，P＝0.02），达到了主要研究终点；R0切除率也略有增加（93%∶90%）。
遗憾的是，由于JACOB 试验未达到主要研究终点，PETRARCA研究也提前终止。
此外，“双靶”＋FLOT组患者的中位无病生存期（Disease-free survival，DFS）未达到，FLOT组患者的中位DFS为26个月（HR＝0.576，P＝0.14）[3]。
虽然术前联合“双靶”抗HER2的病理缓解率更高，但遗憾的是未能转化为患者的生存获益。
针对HER2阴性的胃癌患者，RAMSES/FLOT7研究共纳入180例患者并随机分组，分别接受4个周期术前和术后的FLOT方案（A组），或FLOT方案联合雷莫芦单抗治疗，随后序贯16个周期雷莫芦单抗（B 组）。
研究结果显示，围术期联用雷莫芦单抗成功提高了R0切除率（B组∶A组：97%∶83%，P＝0.0049），尤其是在T4（100%∶25%）和弥漫型胃癌（95%∶77%）中优势更为明显。
但遗憾的是，未观察到主要终点pCR率的提高（27%∶30%）[4]。
此外，化疗联合免疫治疗在胃癌围术期中的应用也处于探索阶段，阿替利珠单抗联合FLOT方案作为新辅助治疗方案的安全性已得到初步确认[5]。
结合PETRARCA和FLOT7研究结果来看，在FLOT基础上联合靶向治疗可能带来pCR率的获益。
尽管R0切除率和pCR率可能与患者预后有关，但联用靶向治疗是否能转化为患者最终的生存获益尚无明确证据。
同晚期胃癌一样，未来围术期胃癌治疗领域的研究将继续致力于对获益人群的精准筛选，例如，筛选程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）血管内皮细胞生长因子受体联合阳性评分（combined positive score，CPS）≥10的胃癌开展围术期化疗联合程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）单抗的研究正在进行中（NCT04139135）。
综合不同T或N 分期，以及基因分子表达特征给予精准的胃癌围术期治疗将是未来临床研究设计的趋势。
02 晚期胃癌治疗进展2.1 靶向HER2治疗HER2是胃癌的重要治疗靶点。
自从ToGA 试验证实了曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌的一线治疗地位之后，一线治疗进展之后的抗HER2药物选择尚无定论。
尽管拉帕替尼、恩美曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的临床研究结果均为阴性，针对HER2阳性胃癌最优治疗方案的探索从未停止。
RC48、DS-8201是由抗HER2抗体、连接子和细胞毒药物组成的抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）。
RC48是我国率先进入人体临床试验的ADC药物。
2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会公布的“RC48治疗HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌Ⅱ期临床研究”显示，该药物在三线及以上HER2过表达局部晚期或转移性胃癌中的客观缓解率（objective response rate，ORR）达到23.6%。
并且，该研究也纳入了HER2低表达（免疫组化2＋/荧光原位杂交-）的患者，拓宽了传统HER2阳性患者的范围，扩大了目标患者人群[6]。
此研究结果已经递交国家药品监督管理局，并获得快速审批通道，预计明年将可能获批此适应证。
DESTINY-Gastric01研究结果显示，在三线及以上HER2阳性胃癌患者中，DS-8201相较研究者选择的治疗方案可显著改善患者的ORR（51%∶14%，P＜0.001）和OS时间（12.5个月∶8.4个月，P＝0.01）[7]。
基于此，DS-8201已被美国食品和药品监督管理局授予突破性疗法，国内的桥接研究也即将开始。
另一方面，关于HER2阳性胃癌的研究集中在对免疫微环境的探索上。
理论上，免疫治疗与抗HER2治疗具有协同效应。
2020年ASCO 年会上公布的Ⅱ期研究PANTHERA显示出很好的有效率和生存数据[8]。
无论PD-L1状态如何，均可观察到肿瘤的明显缩小，ORR为76.7%（16.3%完全缓解，60.5%部分缓解）；疾病控制率为97.7%。
中位无进展生存（progression-free survival，PFS）时间为8.6个月，中位OS时间为19.3个月，中位缓解持续时间（duration of response，DOR）为10.8个月。
基于上述结果，Ⅲ期临床研究KEYNOTE-811正在进行，未来有望改写HER2阳性胃癌一线治疗的临床指南。
此外，多项抗HER2药物联合免疫治疗的临床研究（包括Margetuximab联合化疗、抗PD-1单抗、抗PD-1-LAG3双抗，RC-48联合PD-1单抗、ZW25联合PD-L1单抗、KN026联合KN046等研究）都在如火如荼的进行中（NCT02689284、NCT04082364、NCT04379596、NCT04276493、NCT04280341、NCT04040699）。
相信在不久的将来，HER2阳性胃癌患者全程治疗的药物布局和临床结局将有重大改变。
2.2 免疫治疗近年来，越来越多的证据支持免疫检查点抑制剂在晚期胃癌的应用。
2020年3月，纳武利尤单抗在中国获批用于接受二线及以上治疗的晚期胃癌，成为首个在国内获批的用于胃癌领域的PD-1单抗。
目前的临床研究正在转向前线应用和联合治疗策略。
继KEYNOTE-062研究折戟之后，今年ESMO年会上公布的Checkmate-649研究以及在亚洲人群中开展的ATTRACTION-4研究结果在振奋人心的同时也引人深思。
CheckMate-649研究在PD-L1 CPS≥5的患者中证实了纳武利尤单抗联合化疗可以延长患者PFS时间和OS时间（14.4个月∶11.1个月，HR＝0.71），并在CPS ≥1（14.0个月∶11.3个月，HR＝0.77）和全人群（13.8个月∶11.6个月，HR＝0.80）中也看到了统计学差异。
在PD-L1 CPS≥5的亚组中，联合免疫治疗组的ORR达到60%，而单纯化疗组的ORR为45%；两组患者的DOR分别为9.5个月和7.0个月。
值得一提的是，CheckMate-649研究的样本量是目前为止晚期胃癌临床研究中最大的（Nivolumab＋XELOX/FOLFOX，N＝789∶XELOX/FOLFOX，N ＝792）[9]。
对比Checkmate-649和KEYNOTE-062两项研究发现，两者联合化疗的方案不同、样本量不同，入组人群的PD-L1截断值以及后线治疗的差异均有可能对整体研究结果造成影响。
即使KEYNOTE-062研究整体未实现阳性结果，亚组分析显示，亚洲人群的OS时间明显优于总体人群，且PD-L1阳性者的获益更显著[10]。
KEYNOTE-061研究后续分析结果同样显示，PD-L1评分与更高的有效率有关[11]，说明PD-L1的表达在胃癌免疫治疗中具有价值。
另外一项在亚洲人群中开展的Attraction-4研究也验证了纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的作用。
结果显示，纳武利尤单抗联合化疗的中位PFS时间（10.5个月∶8.3个月，HR＝0.68）和ORR （57.5%∶47.8%，P＝0.0088）均显著优于单纯化疗，但二者的中位OS时间相近（17.5个月∶17.2个月，HR＝0.90）[12]。
不同于Checkmate-649，该研究是针对全人群的研究，没有设置分子标志物选择。