盐酸普鲁卡因
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H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
盐酸普鲁卡因生产工艺
制药1001 1011540107
一、盐酸普鲁卡因简介
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
• 【中文名】盐酸普鲁卡因
• 【CAS号】51-05-8 • 【英文名称】 Procaine Hydrochloride • 【化学名称】 4-氨基苯甲酸-2-（二乙胺基）乙酯盐
C2H5 . HCl
C2H5
H2N
四.盐酸普鲁卡因生产流程
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
对硝基苯甲酸 乙醇
浓硫酸 酯化反应
回收乙醇
冷却结晶 二乙胺基乙醇
废水处理
回收原料
盐酸硝基卡因
回收二甲苯
分层
饮用水，碱洗
酯 交 换
饮用水，盐酸
生产流程
碱液
饮用水
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
CH3CH2OH H2SO4
O2N
COOC2H5
[H] C2H5OH CH3COOH
COOC2H5
HOCH2CH2N
C2H5 C2H5
H2N
C2H5 COOCH2CH2N
C2H5
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
还原后, 苯佐卡因不溶于水与铁泥不易分离, 须用有 机溶媒提取。同时收率亦低（约78%）。酯交换后 普鲁卡因与杂质不易分离, 影响成品质量。
• 酯交换还原精制的后处理比较方便, 对设备要求亦较 简单, 原料亦较易获得。因此, 这一合成路线目前在 国内是此较合适的。
H2N
七.工艺改进与展望
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
• 该工艺生产周期短, 原料简单易得, 不需较贵重的 丙酮、苯、二溴乙烷等有机物,酯交换生成的硝基
卡因与未作用的对硝基苯甲酸乙酯易分离，没有 双酯等副产物生成, 而且收率高。
三.盐酸普鲁卡因工业生产路线
• 结合我国国情，工业化生产为酯交换法
O2N
COOH
CH3CH2OH H2SO4
O2N
COOC2H5
HOCH2CH2N
C2H5 C2H5
O2N [H]
COOCH2CH2N
C2H5 C2H5
[HCl]
O2N
COOCH2CH2N
C2H5. C2H5
HCl
H2N
COOCH2CH2N
酸盐
• 【英文别名】 2-(Diethylamino)ethyl 4aminobenzoate; Procaine Hcl; ATOXICAINE; 2(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate hydrochloride (1:1); 2-methylpropyl 4-aminobenzoate[2]
C2H5
铁粉，氯化铵
盐酸硝基卡因
还原反应
废气处理
盐酸普鲁卡因
碱液 盐酸酸化，重结晶
过滤
饮用水 铁泥处理
离心
废水处理
五.生产工艺规程
乙醇
硫酸
对硝基苯甲酸
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
Fra Baidu bibliotekC2H5
酯化锅 6%HCL水溶液
二乙胺基乙醇
结晶釜
酯交换锅
精制
离心
洗涤
过滤
洗涤
离心机
盐酸硝基卡因
铁粉
盐酸硝基卡因
反应釜
过滤
乙醇 保险粉
盐酸普 鲁卡因
抽滤，干燥
重结晶
母液回收
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
结晶釜
过滤
洗涤
离心机
H2N
具体步骤
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
• 抽250-300升乙醇于酯化锅中, 开动搅拌, 滴加硫酸15-20分钟 内滴完。再将对硝基苯甲酸加入锅内, 补加乙醇45公斤, 待至 糊状物后, 开始加热进行酯化反应, 于85-87 ℃回流7小时, 反 应液澄清透明, 即为回流反应终点.
二、合成路线
1.酰氯化法 2.氯代乙醋法 3.苯佐卡因法
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
盐酸普鲁卡因
1.酰氯化法
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
O2N
COOH
SOCl2 POCl3
O2N
COCl HOCH2CH2N(C2H5)2
O2N [HCl]
C2H5 [H]
COOCH2CH2N C2H5
H2N
C2H5 COOCH2CH2N
C2H5
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
氯化亚砜有强烈腐蚀性, 对设备要求高。同时氯化亚砜 又有毒性, 对劳动保护存在问题。
2.氯代乙酯法
O2N
COCl HOCH2CH2Cl O2N
COOCH2CH2Cl
HN
C2H5 C2H5
O2N
COOCH2CH2N
C2H5 C2H5
[H]
H2N
C2H5 COOCH2CH2N
C2H5
[HCl] H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
除了要用到氯化亚砜外, 还要用到98%氯乙醇, 对硝 基苯甲酸氯代乙酯与二乙胺缩合要用高压.
3.苯佐卡因法
O2N
H2N [HCl]
COOH
• 但是酯交换收率依旧不高，成为制约该工艺的关 键，在催化剂，反应条件等方面还需进一步探索 ，此合成工艺仍具有很大的改进空间！
• 回收乙醇, 温度80-103 ℃ , 时间6-10小时, 降温至90 ℃ 左右出 料, 放入冰水中, 乙酯即析出。待至30℃下过滤, 水洗涤, 用酸 碱精制之。
• 将对硝基苯甲酸乙酯加入酯交换锅, 再抽入二乙胺基乙醇, 加 热至70℃, 减压300毫米汞柱, 反应7小时, 进行酯交换馏出低 沸点, 继续升温至120℃ ,（保持最大真空度）, 蒸出二乙胺基 乙醇，6-8小时酯交换反应完毕, 出料至6%盐酸水溶液中,PH 1-1.5, 10℃ 下过滤, 洗涤,得对硝基苯甲酸二乙胺基乙酯盐酸 盐（对硝基卡因）。
H2N
盐酸普鲁卡因
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
• 局部麻醉药，能阻断周围神经末梢和纤维的 传导, 使相应的组织暂时丧失感觉, 而起麻醉 作用
• 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰椎麻醉、硬膜 外麻醉和封闭疗法等。亦可用于静脉复合麻 醉。
• 本品可有高敏反应和过敏反应，个别病人可 出现高铁血红蛋白症；剂量过大，吸收速度 过快或误入血管可致中毒反应。
• 继用铁粉还原, 碱化, 得普鲁卡因盐, 用盐酸酸化（PH 5-5.5） 后用水重结晶, 精制、干燥、即得成品。
六.物料与收率
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
• 酯交换反应收率可达76.2%，硝基卡因的还原反应收 率93%，精制收率可达97%.
• 从对硝基苯甲酸乙醋(扣除回收)到盐酸普鲁卡因成品 收率为72.8 %。若从对硝基苯甲酸算起, 则总收率为 69.2 % (按对硝基苯甲酸的酯化收率为95 % )。与文 献报道的其他合成路线相比收率高出25%左右。
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
盐酸普鲁卡因生产工艺
制药1001 1011540107
一、盐酸普鲁卡因简介
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
• 【中文名】盐酸普鲁卡因
• 【CAS号】51-05-8 • 【英文名称】 Procaine Hydrochloride • 【化学名称】 4-氨基苯甲酸-2-（二乙胺基）乙酯盐
C2H5 . HCl
C2H5
H2N
四.盐酸普鲁卡因生产流程
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
对硝基苯甲酸 乙醇
浓硫酸 酯化反应
回收乙醇
冷却结晶 二乙胺基乙醇
废水处理
回收原料
盐酸硝基卡因
回收二甲苯
分层
饮用水，碱洗
酯 交 换
饮用水，盐酸
生产流程
碱液
饮用水
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
CH3CH2OH H2SO4
O2N
COOC2H5
[H] C2H5OH CH3COOH
COOC2H5
HOCH2CH2N
C2H5 C2H5
H2N
C2H5 COOCH2CH2N
C2H5
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
还原后, 苯佐卡因不溶于水与铁泥不易分离, 须用有 机溶媒提取。同时收率亦低（约78%）。酯交换后 普鲁卡因与杂质不易分离, 影响成品质量。
• 酯交换还原精制的后处理比较方便, 对设备要求亦较 简单, 原料亦较易获得。因此, 这一合成路线目前在 国内是此较合适的。
H2N
七.工艺改进与展望
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
• 该工艺生产周期短, 原料简单易得, 不需较贵重的 丙酮、苯、二溴乙烷等有机物,酯交换生成的硝基
卡因与未作用的对硝基苯甲酸乙酯易分离，没有 双酯等副产物生成, 而且收率高。
三.盐酸普鲁卡因工业生产路线
• 结合我国国情，工业化生产为酯交换法
O2N
COOH
CH3CH2OH H2SO4
O2N
COOC2H5
HOCH2CH2N
C2H5 C2H5
O2N [H]
COOCH2CH2N
C2H5 C2H5
[HCl]
O2N
COOCH2CH2N
C2H5. C2H5
HCl
H2N
COOCH2CH2N
酸盐
• 【英文别名】 2-(Diethylamino)ethyl 4aminobenzoate; Procaine Hcl; ATOXICAINE; 2(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate hydrochloride (1:1); 2-methylpropyl 4-aminobenzoate[2]
C2H5
铁粉，氯化铵
盐酸硝基卡因
还原反应
废气处理
盐酸普鲁卡因
碱液 盐酸酸化，重结晶
过滤
饮用水 铁泥处理
离心
废水处理
五.生产工艺规程
乙醇
硫酸
对硝基苯甲酸
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
Fra Baidu bibliotekC2H5
酯化锅 6%HCL水溶液
二乙胺基乙醇
结晶釜
酯交换锅
精制
离心
洗涤
过滤
洗涤
离心机
盐酸硝基卡因
铁粉
盐酸硝基卡因
反应釜
过滤
乙醇 保险粉
盐酸普 鲁卡因
抽滤，干燥
重结晶
母液回收
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
结晶釜
过滤
洗涤
离心机
H2N
具体步骤
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
• 抽250-300升乙醇于酯化锅中, 开动搅拌, 滴加硫酸15-20分钟 内滴完。再将对硝基苯甲酸加入锅内, 补加乙醇45公斤, 待至 糊状物后, 开始加热进行酯化反应, 于85-87 ℃回流7小时, 反 应液澄清透明, 即为回流反应终点.
二、合成路线
1.酰氯化法 2.氯代乙醋法 3.苯佐卡因法
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
盐酸普鲁卡因
1.酰氯化法
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
O2N
COOH
SOCl2 POCl3
O2N
COCl HOCH2CH2N(C2H5)2
O2N [HCl]
C2H5 [H]
COOCH2CH2N C2H5
H2N
C2H5 COOCH2CH2N
C2H5
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
氯化亚砜有强烈腐蚀性, 对设备要求高。同时氯化亚砜 又有毒性, 对劳动保护存在问题。
2.氯代乙酯法
O2N
COCl HOCH2CH2Cl O2N
COOCH2CH2Cl
HN
C2H5 C2H5
O2N
COOCH2CH2N
C2H5 C2H5
[H]
H2N
C2H5 COOCH2CH2N
C2H5
[HCl] H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
除了要用到氯化亚砜外, 还要用到98%氯乙醇, 对硝 基苯甲酸氯代乙酯与二乙胺缩合要用高压.
3.苯佐卡因法
O2N
H2N [HCl]
COOH
• 但是酯交换收率依旧不高，成为制约该工艺的关 键，在催化剂，反应条件等方面还需进一步探索 ，此合成工艺仍具有很大的改进空间！
• 回收乙醇, 温度80-103 ℃ , 时间6-10小时, 降温至90 ℃ 左右出 料, 放入冰水中, 乙酯即析出。待至30℃下过滤, 水洗涤, 用酸 碱精制之。
• 将对硝基苯甲酸乙酯加入酯交换锅, 再抽入二乙胺基乙醇, 加 热至70℃, 减压300毫米汞柱, 反应7小时, 进行酯交换馏出低 沸点, 继续升温至120℃ ,（保持最大真空度）, 蒸出二乙胺基 乙醇，6-8小时酯交换反应完毕, 出料至6%盐酸水溶液中,PH 1-1.5, 10℃ 下过滤, 洗涤,得对硝基苯甲酸二乙胺基乙酯盐酸 盐（对硝基卡因）。
H2N
盐酸普鲁卡因
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
• 局部麻醉药，能阻断周围神经末梢和纤维的 传导, 使相应的组织暂时丧失感觉, 而起麻醉 作用
• 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰椎麻醉、硬膜 外麻醉和封闭疗法等。亦可用于静脉复合麻 醉。
• 本品可有高敏反应和过敏反应，个别病人可 出现高铁血红蛋白症；剂量过大，吸收速度 过快或误入血管可致中毒反应。
• 继用铁粉还原, 碱化, 得普鲁卡因盐, 用盐酸酸化（PH 5-5.5） 后用水重结晶, 精制、干燥、即得成品。
六.物料与收率
H2N
COOCH2CH2N
C2H5 . HCl
C2H5
• 酯交换反应收率可达76.2%，硝基卡因的还原反应收 率93%，精制收率可达97%.
• 从对硝基苯甲酸乙醋(扣除回收)到盐酸普鲁卡因成品 收率为72.8 %。若从对硝基苯甲酸算起, 则总收率为 69.2 % (按对硝基苯甲酸的酯化收率为95 % )。与文 献报道的其他合成路线相比收率高出25%左右。