HPV感染与宫颈病变的规范化处理

不同的细胞学结果提示不同的宫颈病变风险（2）
ASC-H、HSIL、AGC提示宫颈病变高风险
ASC-H：CIN 2，3风险20-50% HSIL
单次阴道镜检出CIN2+53-66% LEEP诊断CIN2+84-97% 浸润癌2%
AGC
9-38%CIN2+/AIS/癌 3-17%浸润癌
阴道镜诊断的影响因素
• 细胞病理学知识 • 组织病理学知识 • 操作程序和经验：
– 观察全部移行带 – 涂醋酸后 1分钟动态、全方位观察醋白变化 – 提供可靠标本（活检部位准确、 器械锐利、多点、颈管诊刮、LEEP)
• • • • 25-60岁意大利妇女宫颈筛查 22466选择传统宫颈抹片 22708选择液基细胞学 实验发现两组在检出CIN2+敏感性无差异
• 液基细胞学组有更多的阳性发现，然而其阳性预测值低， 但其不满意的抹片明显减少。
•
Guglielmo Ronco, Jack Cuzick, Paola Pierotti,et al. BMJ, doi:10.1136/bmj.39196.740995.BE (published 21 May 2007)
• 不同的细胞学结果提示不同的宫颈病变风 险 • 应注意年龄与病变风险间的关系
• 年轻妇女及妊娠妇女的宫颈病变应慎重对 待，应转诊有经验的阴道镜专业医生
不同的细胞学结果提示不同的宫颈病变风险（1）
ASC-US、LSIL提示宫颈病变低风险，与HPV 感染关系密切，宫颈浸润癌风险低
ASC-US：CIN2+风险6.4-11.9%，宫颈癌风险0.10.2% LSIL：随访2年CIN2+风险27.6%，初次阴道镜检 出2/3CIN2+，其余随访中检出
宫颈筛查——宫颈细胞学
• 应重视细胞学的异常 • 对于筛查中的细胞学异常应按照2006ASCCP 循征医学共识指南规范化处理和随访
2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests www.AJOG.ORG
HR-HPV检测的作用
• • • • • • 用于30岁及以上妇女的宫颈筛查 ASC-US的分层处理 阴道镜检查指征 宫颈病变治疗后随访 预测感染者宫颈病变风险 ………….
HR-HPV检测在筛查中的作用
• 2003年FDA批准用于30岁及以上妇女的宫颈筛查及ASCUS的分层处理 • 敏感性高于宫颈细胞学
子宫颈癌危险因素
• HPV高危亚型持续感染（必须条件，但非充足条件） • 其他危险因素
– – – – – – – 性生活开始时间早 多性伴（自身及其性伴） 社会经济地位低 吸烟（2倍） 口服避孕药（2.5倍） 其他性传播疾病的感染（HPV感染进展中起作用） 免疫抑制，包括HIV（5倍）
HPV感染
宫颈筛查——宫颈细胞学
• 多项随机对照研究发现宫颈细胞学 抹片与液基细胞学在CIN2+的检出中 无明显统计学差异 • 2009ACOG宫颈癌筛查指南建议筛查 采用宫颈细胞学抹片或LCT均可取 • 取材的注意事项 • 标本采集部位——整个转化区及宫 颈管细胞
• 如何提高宫颈细胞学取材及抹片制 片质量？
阴道镜的组成及工作原理
冷光源
升降高度 150-200mm
窥器 外阴
镜头
可升降支架
阴道
宫颈
手术: 250-280 mm 观察:220 -300mm
>6倍放大
>12倍放大
阴道镜诊断的局限性
• 不能看到宫颈管内的病变及间质有无浸润
• 对阴道镜图象的理解、评价存在主观性，影响活检 部位的选择和患者处理
• 需有培养有素的操作医师及良好的阴道镜
宫颈病变诊治流程
• 筛查
– 宫颈细胞学 – HPV-DNA检测 – VIA、VILI
• 诊断:阴道镜下多点活检、ECC、诊断性锥切等 • 治疗
– 破坏性治疗 – 切除性治疗
• 长期随访
– 筛查异常者 – 宫颈癌前病变治疗后
宫颈筛查
子宫颈癌筛查的可行性
• 子宫颈癌病因明确 • 有明确的癌前病变期，CIN发展至浸润癌时 间超过10年 • 筛查手段有效 • 早诊早治效果明显 • 但60%的宫颈癌患者从未做过或近5年未做 过宫颈癌筛查，筛查现状不容乐观
• HPV亚型100余种，30-40种与生殖道病变相关 • 高危亚型：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、 58、59、68 • 16、18亚型与70%宫颈浸润癌、50%宫颈癌前病变相关 • HPV感染在年轻妇女非常常见，高峰年龄20-24岁，但大多 数为一过性感染，60-80%的感染在1-2年内自然清除 • 30岁以上妇女感染率下降，约5%左右，自然清除率下降 ，易导致持续性感染 • 30岁以上妇女HPV高危亚型感染细胞学正常的妇女，进展 为CIN3的风险为HPV阴性妇女的116倍 • 细胞学检出异常至进展为宫颈浸润癌的平均时间为15-20 年
– Meta分析显示HPV DNA 检测检出高级别宫颈病变的敏感性 较细胞学高 23–43% ，特异性降低5–8%
Байду номын сангаас
• HR-HPV阴性的预测价值：99-100% • 异常结果处理
• 2006ASCCP：HC2阳性的细胞学正常妇女一年复查HPV-DNA， 如持续阳性，建议阴道镜。 • 2006ASCCP2009增补版：HPV16/ 18亚型阳性的细胞学正常 妇女建议立即阴道镜检查。
标本采集
a
b
取材器： a:大角板, b:宫颈刷
Accuracy of liquid based versus conventional cytology: overall results of new technologies for cervical cancer screening randomised controlled trial.
宫颈细胞学异常的处理—2006ASCCP指南（大 于20岁人群）
• ASC-US
•
•
6个月后重复细胞学检查
高危型HPV检测
• 40-51%阳性，立即阴道镜检查 • 阴性，12月细胞学复查
•
阴道镜检查
• LSIL：阴道镜检查
• • • ASC-H：阴道镜检查 HSIL：阴道镜检查或直接LEEP AGC：阴道镜检查、ECC、HR-HPV检测；≥35岁或有子宫内膜病变风险者需子 宫内膜取样。
宫颈筛查
• • • • • 筛查对象 筛查起始、终止年龄 筛查间隔 筛查方案，应按照地区资源条件和人群风险度进行优化配置。 2009ACOG子宫颈癌筛查指南
– 宫颈癌筛查应该在21岁开始，21岁前应避免筛查，由于宫颈癌的风险 低，它可能导致不必要的和有创的评估和治疗。 – 在21-29岁间建议每2年一次宫颈细胞学筛查 – 30岁及以上妇女如连续三次宫颈细胞学筛查结果阴性，且无CIN2或 CIN3病史、无HIV感染史、无免疫抑制、无子宫乙烯雌酚暴露史，可 延长筛查间隔至每3年一次。 – 因良性疾病切除子宫且无CIN2,3史，可终止常规的细胞学筛查 – 宫颈细胞学联合HPV-DNA筛查适用于30岁及以上妇女，两项检查均阴 性的低风险妇女可每3年以上筛查一次。
子宫颈癌的自然史
HPV 感染清除
HPV 感染
8-24 月
宫颈 上皮内 瘤样病变
10-15年
早期 宫颈癌
晚期 宫颈癌
基底膜
子宫颈癌防治策略
• 一级预防：HPV预防性疫苗
– 使用人群:青少年及年轻女性使用，预防HPV感染 – 疫苗的有效性及安全性 – 保护时限？
• 二级预防：宫颈筛查，筛查出无症状的子宫颈 癌高风险妇女。 • 检查治疗：对筛查有异常发现的妇女进一步检 查，及早发现癌前病变以及早浸癌，通过规范 化治疗以及长期随访，最大限度地避免其发展 为子宫颈浸润癌。
• HR-HPV-DNA检测可增加筛查的敏感性，但特异性差， 应重视感染者的咨询和宣教
宫颈病变的诊断
阴道镜的工作原理
1925年德国学者Hinselmann 发明，是特殊的放大镜,光线穿过
上皮数层细胞射入基质,再反射出
来形成图象。上皮性质决定图象 通过观察颜色、构型、边界、血管
对认识宫颈病变起重要作用
HPV感染与宫颈病变的规范化 处理
北大医院妇产科 毕蕙 2011-09，北京
子宫颈癌
• 子宫颈癌为女性第二大恶性肿瘤，全世界每年 约有50万新发病例，中国约13万（约占全世界 子宫颈癌新发病例的28.8%） • 我国每年约有3万妇女死于子宫颈癌。 • 我国长期开展子宫颈癌防治和普查普治，使子 宫颈癌的患病率、死亡率明显降低 • 近年来我国子宫颈癌的发生率呈“V型”趋势， 呈现下降后又上升，目前持续上升趋势。 • 2008中国卫生统计年鉴：1998年至2007年，子 宫颈癌的发病率由9.7/10万升至13.0/10万。
阴道镜指引下多点活检的诊断准确性
Zuchna C, Hager M, Tringler B, et al. Diagnostic accuracy of guided cervical biopsies: a prospective multicenter study comparing the histopathology of simultaneous biopsy and cone specimen. Am J Obstet Gynecol 2010;203:x.ex-x.ex.
• 阴道镜不能用于门诊常规检查和普查，敏感性低
– 阴道镜作为诊断手段，对HSIL检出敏感性98.3%，特异 性45.1%，对LSIL检出敏感性71.4%，特异性81.3% – 阴道镜作为筛查手段，对HSIL检出敏感性19.1%，特异 性96.1%，对LSIL检出敏感性82.1%，特异性58.7%
– Cantor SB et al. Accuracy of colposcopy in the diagnostic setting compared with the screening setting. Obstet Gynecol. 2008 Jan;111(1):7-14.
2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests www.AJOG.ORG
宫颈筛查——宫颈细胞学
• 宫颈细胞学异常不等同于组织学异常
– LSIL≠CIN1 – HSIL≠CIN2，3
阴道镜指引下多点活检与ECC
• 阴道镜指示下活检比随机活检的阳性率高 • 有研究显示阴道镜下取2块以上活检组织可将 CIN2检出敏感性提高15%，将CIN3检出敏感性 提高12% • ECC可额外检出5.4%CIN2+ (4.5%VS13.1%,1645yrsVS45yrs+) • 注意
– 阴道镜的假阴性：初次阴道镜检查可能遗漏50%CIN3 – 活检与宫颈锥切病理的一致性小于43-51% – 20%的患者病理低估超过一个等级
阴道镜检查目的
• • • • 证实细胞学检查的发现 确定病变的程度和分布 选择直接活检的部位 排除浸润癌
阴道镜检查适应证
• 宫颈细胞学检查结果异常
• 裸眼醋酸染色检查及复方碘染色检查 （VIA/VILI）结果异常 • 病史或体检可疑宫颈浸润癌 • HPV高危亚型的持续阳性者 • HPV16、18亚型阳性者
各种筛查方案之比较
宫颈筛查——宫颈细胞学
• 1941年Papanicolaou 和Traut首次使用宫颈细胞 学进行宫颈癌筛查 • 50年代引入我国 • CCT：阅片的改进 • LCT：涂片与制片技术的改进 • 质控困难，受多种因素影响（取材、涂片、染 色、阅片等） • 敏感性低，假阴性率5-40% • 细胞学技术人员的水平参差不齐
年龄与宫颈病变的关系
宫颈筛查——HPV-DNA检测
• 目前常用方法
– HC2：
• 13种高危亚型：16、18、31、33、35、39、45、51、 52、56、58、59、68 • 14种高危亚型，新增加66
– 分型检测：
• 高危型(high—risktypes，HR—HPV)15种，包括HPV 16、18、31、33、35、39、45、5l、52、53、56、 58、59、66和68 • 低危型(1ow—risk types，LR—HPV)6种HPV 6、11、 42、43、44和CP8304