药物的一致性评价

现代药物分析技术

药物的一致性评价

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目录

药物的一致性评价 (3)

一．药物的一致性评价 (3)

二、仿制药一致性的意义 (3)

三、评价对象和实施 (4)

四、国内一致性评价方法要求 (4)

五、我国参比制剂的选择原则 (4)

六、药学等效的评价方法 (4)

七、临床等效的评价方法 (5)

八、基于生物药剂学理论的一致性评价研究 (5)

九、BE技术在一致性评价中的应用 (6)

十、总结 (7)

药物的一致性评价

一．药物的一致性评价

仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。对已经批准上市的仿制药进行致性评价，是因为过去批准上市的药品没有与原研药一致性评价的强制性要求，有些药品在疗效上与原研药存在一些差距。开展仿制药一致性评价,可以使仿制药在质量和疗效上与原研药一致，在临床上可替代原研药，这不仅可以节约医疗费用，同时也可提升我国的仿制药质量和制药行业的整体发展水平，保证公众用药安全有效。

二、仿制药一致性的意义

1.仿制药一致性评价有利于提高药品的有效性。百姓用药必须实现安全、有效、可及。仿制药在保障百姓健康和推动中国医疗卫生事业发展中发挥了不可替代的作用。但不可否认的是，我国仿制药虽然能够保证安全性，但部分品种在质量和疗效上跟原研药存在一定差异。通过一致性评价工作，使我国仿制药质量能够得到大幅提升，百姓用药的有效性也能随之得到保障。

2.仿制药一致性评价有利于降低百姓用药支出，节约医疗费用。通过一致性评价的仿制药，其质量跟原研药-样。临床上优先使用这些”可替代”的仿制药，能够大大降低百姓的用药负担，减少医保支出，提高医保基金的使用效率。

3.仿制药一致性评价有利于提升医药行业发展质量,进一步推动医药产业国际化。我国是制药大国，但并非制药强国。在国际医药市场,我国还是以原料药出口为主，制剂出口无论是品种还是金额，所占的比重都较小，而造成这一现象的根本原因在于制剂水平的相对落后。仿制药一致性评价,将持续提高我国的药用辅料、包材以及仿制药质量，加快我国医药产业的优胜劣汰、转型升级步伐，提升我国制剂生产水平,进步推动我国制剂产品走向国际市场，提高国际竞争能力。

4.仿制药一致性评价有利于推进供给侧结构性改革。产品质量是供给侧问题，是如何更好地满足市场需求的问题，也是结构性问题。仿制药质量提高了，临床上实现与原研药相互替代，就能够推动药品生产领域的结构性改革,改变现原研药在有的大医院药品销售比达到80%的局面，有利于降低医药总费用支出，有利于淘汰落后产能，提高仿制药的竞争力。医药企业通过开展仿制药一致性评价,也有利于创新。制剂是有效成分、辅料和包材的有机结合，一致性评价将促进企业更多地进行生产工艺和辅料、包材的综合研究，全面提高制剂水平。

三、评价对象和实施

1.化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。

2.凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录(2012年版)中的化学药品仿制药口服固体制剂,原则上应在2018年底前完成一致性评价。

3.上述第2款以外的化学药品仿制药口服固体制剂,企业可以自行组织一致性评价;自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。

四、国内一致性评价方法要求

国内要求药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价，具体品种名单由CFDA另行公布。开展体内生物等效性试验时，药品生产企业应根据仿制药生物等效性试验的有关规定组织实施。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。CFDA官网《仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见》对一致性评价品种6大类分别做了具体要求。

五、我国参比制剂的选择原则

CFDA发布的公告《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（2016年第61号）中指出：参比制剂首选国内上市的原研药品；若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂条件，也可选用在国内上市、国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致；若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美、日上市并被列为参比制剂。

六、药学等效的评价方法

1.质量研究

理论上，仿制药物的质量应不低于原研制剂的质量标准。对于溶出度研究，除参考原研的质量标准外，还应根据仿制药物的特点及后续获得的生物等效性研究数据，制定出符合本制剂质量控制的溶出度测定法。

2.杂质谱研究

除了质量标准中的杂质控制外，还需要进行杂质谱研究。仿制药原料药(API)的合成工艺、药品的制剂工艺、API和辅料之间相互作用、包装容器的影响等，可能会与原研制剂存在较大的差异，在质量标准的研究中，应仔细研究杂质或降解产物的来源，必要时通过改变生产工艺、辅料及生产条件、质量控制等手段进行控制。

3.稳定性

仿制药物应在药品上市的有效期内保持质量稳定，除药学保持等效外，还应不影响其生物等效性。

生产的药品应在有效期内保持符合制剂学卫生要求。

七、临床等效的评价方法

1.溶出度评价法

溶出度方法主要用于制剂的批次之间质量控制。当建立了体内体外相关性时或一些生物药剂学分类系统(BCSI)和III类的药物，其溶出度评价的方法可以反映药物制剂在体内的吸收情况。FDA有根据溶出曲线批准BCSI类药物的仿制药，不必进行生物等效性研究，但对于缓释制剂未见报道。

2.生物等效性评价方法

生物等效性评价方法是体内一致的最常用方法，也是各个临床评价方法中，灵敏度最高的方法。以药代参数为终点的生物等效性评价方法，其药代参数是来自血液循环中药物浓度测定结果，但药物起效的作用部位主要是在组织，因此，这种评价方法通常是假设是在循环中的药物浓度与组织浓度具有相关性，比较两种制剂在血液循环的浓度就能够说明组织浓度和暴露量是一致性情况。

生物等效性研究常用的试验设计是2×2交叉试验设计。该研究是一种假设检验，在正式试验前需要根据个体内变异的大小，估计合适的试验例数，使研究的把握度达到法定的要求。在进行等效性判断时，一般是假定受试制剂和参比制剂具有类似的变异。如果两种制剂的变异不一致，如两种不同释放机制的片剂在胃肠道中会导致个体变异不一致，一般情况下，其生物等效性试验会失败。

在进行生物等效性研究时，要求所试验的样品是自生产规模生产线中随机抽取的样品，且能够代表整个生产批次的产品。如果该批样品获得了生物等效性研究结果，其结论就可以外推到整个生产线中的产品；如果试验的这些样品没有代表性，如挑选片重一致的样品送样进行生物等效性研究，则获得的生物等效性结论无任何意义。

3.PK(药动学)、PK(药动学)／PD(药效学)

评价方法PK、PK／PD方法也可以用于进行两种制剂体内等效的评价，且与临床的试验作用结果更贴近。但实际操作中，具有有效的、可以进行评价的药效学指标并不多，因此，使用该种方法进行体内等效的研究例子很少。但对于胃肠道没有吸收的药品，进行PD的评价是一种选择。

4.临床试验评价方法

如果两种制剂无法用溶出度或生物等效性的研究方法进行体内评价时，此时，需要进行临床研究来确定两种制剂之间是否存在有效性或安全性方面的差异。由于临床试验自身的变异很大，试验中，需要较大的样本量才能做出研究结论。较大样本量意味着需要投入很大的财力和人力资源。

八、基于生物药剂学理论的一致性评价研究

1.药物溶解

药物只有在体内溶解后才能发挥作用。药物在人体胃肠道系统的溶解受许多因素的影响，除自身的理化性质外，还受晶型、粒径、胃肠道pH值、胃排空时间等因素的影响。在人体生理状态基本一致的条件下，交叉试验时，API的晶型和粒径等处方因素是导致其体内吸收出现差异的主要因素。