4. 沈琳 晚期胃癌治疗瓶颈及未来发展方向

Neuroblastoma
Renal GIST Hepatocellular Non-Hodgkin’s Lymphoma Colorectal Glioma Mesothelioma All Cancers Thyroid Melanoma Prostate Leiomyosarcoma NSCL Ovarian SCL Breast 胃癌 Esophageal Squamous Esophageal Adenocarcinoma Pleomorphic Liposarcoma Malignant Fibrous Histiocytoma Dedifferentiated Liposarcoma 对来自26个组织，3,131例肿瘤标本的高通量测序分析
晚期胃癌治疗瓶颈及未来中国发展方向
北京大学肿瘤医院 消化内科 沈琳
胃癌治疗发展历程
腹腔镜手术 标准化疗方案 ECF、CF 联合化疗出现 氟尿嘧啶+DDP 胃大部切除术 1980s 1990s
靶向药物联合化疗一 线治疗HER2阳性转 移性胃腺癌
OS 16M
2010s 2000s
1970s
1960s 1881 内镜手术 EMR、ESD 新的化疗药物 及联合方案 围手术期化疗、 放化疗
Joji Kitayama, Hironori Ishigami, Hironori Yamaguchi,et al. Gastrointestinal Cancer Research.2012
HER2阳性率很低，且获益率也低
胃食管结合部腺癌HER2阳性率高
肠型胃癌阳性率高，混合型次之，弥漫型最低
11.8
16.0
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Time (months)
No. at risk
228 218 218 198 196 170 170 141 142 112 122 100 96 75
84 53
65 39
51 28
39 20
28 13
弥漫型胃癌MET蛋白表达？
• 不同Lauren胃癌分型中MET表达不同 • 不同分期胃癌患者MET表达情况也不同
MET镜下图片 免疫组化IHC (A–C) 银染SISH (D–F).
HE Lee, et al. British Journal of Cancer 2012, 107(2), 325 –333
23
胃癌的分子表达谱
FGFR2: 9% KRAS: 9% EGFR : 8%
ERBB 2:7%
MET: 4%
Gut:2012;61;673-684
MET受体信号通路：细胞增殖、侵袭、转移等
细胞增殖 细胞存活
发生分枝化形态
血管生成 细胞转移 细胞扩散
J Clin Oncol. 2011 Dec 20;29(36):4837-8.
15
晚期胃癌患者转移特征与CTCs的关系
CTCs 阳 性 在 肝 转 移 ， 腹膜转移及骨转移患 者中明显增多
2013年CSCO年会
厦门
Uenosona Y et al., Cancer, 2013, doi: 10.1002/cncr.28309
需要解决的问题——研究方向
• 腹膜播撒的原因：
– 原发灶分子分型特征 – 腹膜易感性 – CTCs
• 腹膜转移疗效差评价难
• 肠梗阻、营养状况差等生活质量差的问题难以
解决
新的治疗手段明显滞后
• 靶点：beyond Her-2？
• 化疗联合分子靶向药物？ • 胃癌异质性？
内容
胃癌治疗临床和研究难点
胃癌靶向治疗
胃癌转化研究新手段
胃癌治疗临床和研究难点 弥漫性胃癌
胃癌个体差异——弥漫型胃癌
胃癌是异质性非常高的一类肿瘤
每个瘤种的平均体细胞基因拷贝数变化
Beroukhim R, et al. Nature 2010; 463:899-905.
胃癌：Beyond HER2
• KRAS 突变： < 5% to 10%[1,2]
• BRAF 突变： < 5%[1,2]
• EGFR 过表达： ~ 50% to 80%[3,4]
20 11
12 4
11 3
5 3
4Fra Baidu bibliotek0
1 0
0 0
胃癌靶向治疗多遭遇失败
止于II期 紫杉醇 培美曲塞 索拉非尼 AVAGAST 安维汀2
GRANITE-112 依维莫司
REAL39 帕尼单抗 EXPAND10 西妥昔单抗 TYTAN11 拉帕替尼
奥沙利铂
吉西他滨
厄洛替尼
吉非替尼
舒尼替尼
伊沙匹隆……
IF vs. CF 伊立替康1
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
2011
2012
2013
1. Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:1450-1457. ToGA6 ML17032/REAL2 2. Kang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA4007. 曲妥珠单抗 3. Okine AFC, et al. Ann Oncol 2009; 20:1529-1534. 卡培他滨3 4. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997. 5. Ajani A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:1547-1553. 6. Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:687-697. V325 CLASSIC7 7. Bang YJ, et al. Lancet 2012; 28;379(9813):315-321. 多西他赛4 XELOX 8. Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5. 9. Waddel T, et al. 2012 ESMO Abstract 667PD. 10. Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3. SPIRIT、SC101 11. Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11. REGARD8 5 FLAGS S-1 12. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00879333.
Months From Randomization
START:不可评估疾病亚组的OS,PFS(144例）
OS PFS
Yoshida K,et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.
腹腔给予PTX： Overall survival
Joji Kitayama, Hironori Ishigami, Hironori Yamaguchi,et al. Gastrointestinal Cancer Research.2012
目前晚期胃癌治疗临床问题
术后患者的复发转移监测，腹腔播散转移？ 综合治疗
化放疗结合，手术治疗？
药物治疗，特别是个体化治疗？
多种药物包括靶点药物 胃癌临床病理特征的影响
…………….
有限临床研究证据使可选择的药物很少
胃癌一线化疗
• 氟尿嘧啶类 + 铂类: – 5FU/CAPE/S-1 + 顺铂 或 + 奥沙利铂 （ FOLFOX/XELOX)
• 早期发现：特异PET？腹腔镜？ • 干预：——临床研究！
– 腹腔化疗或靶向药物 – 热灌注
OS in IHC2+/FISH+ or IHC3+ 胃癌靶向治疗
(exploratory analysis)
Event 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 2 4 6 Median OS Events FC + T FC 120 136 16.0 11.8 HR 0.65 95% CI 0.51, 0.83
40 30 20 10 0
0 2
270 258
CF: 7.1 months
4
226 218
6
198 182
8
161 137
10
122 110
12
99 85
14
69 60
16
51 43
18
39 30
20
29 20
22
24 15
24
16 10
26
10 5
28
5 4
30
3 2
32
0 0
N at Risk 替吉奥： 292 5-FU: 298
腹腔镜在胃癌腹膜转移和疗效判定中起重要作用
• In some cases, the peritoneal nodules were significantly reduced in size and appearance by second-look laparoscopy. Gastrectomy was considered and performed in 52 patients.
ramucirumab
如何改变现状？
活检组织标本的基因表达差异
Gerlinger M, et al.N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):883-92.
体基因拷贝数变化CNAs
100
120
20 扩增 缺失突变
60
80
140
40
0
Myeloproliferative Disorder Myxoid Liposarcoma Acute Lymphoblastic Leukemia Synovial Sarcoma Medulloblastoma
– TKIs 无效[4] – 西妥昔单抗单药治疗无效[5]
• EGFR 突变：极低[4,6] • HER2 过表达： 10% to 25%[7] • HGF/c-Met： 在不同癌症出现过表达或异常表达，包括胃癌[8]
1.Lee SH, et al. Oncogene. 2003;22:6942-6945. 2. Kim IJ, et al. Hum Genet. 2003;114:118-120. 3. Galizia G, et al. World J Surg. 2007;31:1458-1468. 4. Dragovich T, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4922-4927. 5. Chan JA, et al. Ann Oncol. 2011;22:1367-1373. 6. Mammano E, et al. Anticancer Res. 2006;26:3547-3550. 7. Yano T, et al. Oncol Rep. 2006;15:65-71. 8. Birchmeier C, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4:915-925.
100 90 80 70 60
FLAGS: 组织学分型弥漫型的患者OS
Log-rank Test: p = 0.0413
Hazard Ratio: 0.83 (95% CI: 0.70, 0.99)
Median Overall Survival:
CS: 9.0 months
% Survival
50
OS 6M
氟尿嘧啶用于临床
1. Murad AM, et al. Cancer. 1993;72:37-41. 2. Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2648-265 3Koizumi et al. Lancet Oncol 2008;9:215-21. 4. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4991-499 5. Dank M, et al. Ann Oncol. 2008;19:1450-1457. 6. Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2008;358:36-4 7. Kang YK, et al. Ann Oncol. 2009;20:666-673. 8. Bang YJ, et al. Lancet. 2010;376:687-69
• 氟尿嘧啶类 ＋紫杉类/蒽环类±DDP
胃癌二线化疗的选择
– DOC vs IRI 或 PAC vs IRI 靶向药物在胃癌治疗中的起步与挑战 – Her-2阳性胃癌（ToGA研究）; c-MET？
治疗疗效不满意
• RR 20-60%
• PFS 4-7月, OS 9-16月
• 毒性较大, 长期用药难以耐受