链霉素副作用之耳毒性研究

综述

链霉素副作用之耳毒性研究

【摘要】链霉素自三十年代开始应用，至今仍为临床上常用的有效抗生素。由于其耳毒性

作用，给很多患者增加了新的病痛。故能否早期发现及进行预防，是医学研究中的重要课题之一。因其耳毒性较强，使用链霉素而致听力下降者仍不乏其例，曾引起临床医生的重视。目前，改进链霉素的耳毒性的研究尚未成功，我们在临床聋人的诊疗中，发现应用链霉素患者的听力在无自觉症状时即已发生了改变。故在链霉素不得不继续应用的今天，应当进行某种行之有效的监护。

【关键字】链霉素耳聋遗传易感性

【Abstract】Streptomycin from the thirties began to use, are still used clinically effective antibiotics. Because of its toxicity ear, to the many patients added a new pain. So whether early detection and prevention, medical research is an important issue. Toxic because of its ear, the use of streptomycin-induced hearing loss is still no shortage of their cases, gave rise to the importance of clinical doctors. At present, the improvement of streptomycin ototoxicity not been successful, we are in the clinical diagnosis and treatment of deaf, hearing that application of streptomycin in patients with no symptoms at

the time already changed. Therefore, the application of streptomycin have to continue

【Key words】Streptomycin Deafness today, should be some kind of effective care.

Genetic susceptibility

【正文】

链霉素自三十年代开始应用，至今仍为临床上常用的有效抗生素。由于其耳毒性作用，给很多患者增加了新的病痛。故能否早期发现及进行预防，是医学研究中的重要课题之一。因其耳毒性较强，使用链霉素而致听力下降者仍不乏其例，曾引起临床医生的重视。在对链霉素耳毒性的研究中我们有如下进展：

早在链霉素使用之初就发现伴有耳毒性，可引起机体严重的、不可逆的听力丧失。在过去的几十年里，家族性链霉素致聋现象国内外屡见报道，某些家族成员对链霉素耳毒性特别

易感，并且这种易感性可由遗传而获得[1]。对其遗传方式，曾有不同的说法，现在发现该病呈母系遗传。国外学者最近根据此病的遗传方式、抗生索抗菌的机理及线粒体的进化来源，在线粒体DNA 12SrRNA基因上发现下遗传易感性突变位点。鉴于我国是该病的多发地区，每年都新增大量患儿，而国内有关该病的分子遗传学方面的研究工作尚未见报道我们采用分子生物学手段对4个链霉素致聋家系进行了分析，旨在揭示遗传因素在该病发生中起的作用，从分子水平上探讨该病的发病机理，为临床开展基因诊断及预防提供理论及实践依据[2]。

线粒体是细胞内主要产能器官[3]，线粒体DNA(mtDNA)是人细胞核外唯一存在的DNA，mtDNA 全序列及其产物已知，它是一含有16569碱基对(bp)的双链环状分子，每个mtDNA分子共编码氧化磷酸化复合物体系中的13个关键酶亚单位、线粒体核糖体的构建及合成蛋白质所需的2个rRNA和22个tRNA分子，因此，其表达对于维持细胞的生理功能至关重要。mtDNA由于缺乏组蛋白的保护，没有有效的损伤修复系统，mtDNA发生突变的频率要比核DNA高出l0多倍，且mtDNA中各基因排列紧凑，除与它本身复制与转录有关的一小段区域外，其它部分不含内含子序列。因此，mtDNA中的任何突变都会累及到基因组中的一个重要区域。mtDNA的遗传方式为母系遗传，父亲从不将其mtDNA传递给后代，其上发生的突变在子代男女性别中致病的机率均等，但仅女性能把突变传递下去。本研究所涉及的核替酸1525～1624区域位于编码线粒体核糖体12S RNA 的基因上，线粒体12SrRNA 基因序列在进化上十分保守，该区域上的突变会影响所编码的12SrRNA 的空间结构[4]。最近Prezant等人发现mtDNA12SrRNA基因上核苷酸1555A→G突变(mtDNA1555G突变)与家族性氨基糖甙类抗生素致聋有关

家族性链霉素致聋的发生是遗传因素与环境诱导因素共同作用的结果，mtDNA1555G突变只是造成机体对链霉素的易感性，若未经使用链霉素，该个体仅是突变基因的携带者。链霉素致聋有年龄优势，易感致聋一般都发生在幼年时期，在此期间内，易感个体一旦使用链霉素(那怕是极微量)就会导致听力丧失，临床上见到的一针致聋现象即源于此。易感致聋都发生在幼年时期可能与幼年时内耳本身的发育特点、肾脏发育成熟程度及机体排泄功能有关。

目前关于链霉素耳毒性作用机理学说较多[5]，尚无统一认识。易感个体mtDNA1555G突变在转录产物12SrRNA上形成了一个新的碱基配对(G三C)，配对的核苷酸占有较少的空间体积。在细菌中，16SrRNA上具有链霉素结合区域，链霉素与16SrRNA 结合影响蛋白质的合成而发挥抗菌作用。人线粒体1 2SrRNA类似于细菌16SrRNA，易感个体碱基配对后空间体积的减少能促进链霉素与12SrRNA的结合，影响线粒体核糖体上蛋白质的合成，使氧化磷酸化过

程因缺乏完整的酶复合体而无法进行，导致ATP合成产量的降低。细胞膜两侧各种离子浓度梯度要靠ATP驱动的各种泵来维持，ATP产量的降低结果导致细胞内离子浓度失衡，细胞内离子浓度毒性水平的累积逐渐导致毛细胞萎缩、死亡，最终听力丧失。

链霉素引起的耳蜗系病变发生于耳柯蒂氏器内外毛细胞和中枢耳蜗核[6]。主要症状为耳鸣及耳聋。因细胞损害后不易再生，所以链霉素引起的耳聋是很难恢复的，一般为终身性改变。持续耳鸣有时为发生耳聋的先声，及时停药，可望防止耳聋。如患者近血缘关系的家族成员中曾使用链霉素而致听神经中毒，发生中毒的可能性要比一般人高，切勿使用或慎用。对某些必须链霉素治疗者，在治疗前后定期作听力测验，能及时发现并预防链霉素中毒性耳聋。链霉素可通过胎盘，对胎儿可造成严重的内耳损害，故孕妇应避免使用或慎用。

前庭系损害为链霉素的主要损害[7]。其发生率约为30%，此毒性随剂量和年龄（>40岁)而增加。多发生在疗程第2个月。但极个别使用链霉素1g/d 在5～3O天内发生前庭损害。前庭损害一般为暂时性，少部分存在较长时间或持久性。发生前庭损害者应及时停药。多在半年内恢复。对高龄或肾功能损害者用药应特别慎用。如头晕，应停药或减少用量、眩晕可消失。若继续用药则前庭损害加重，并可成为永久性损害。

【总结】

目前，改进链霉素的耳毒性的研究尚未彻底成功[8]，我们在临床聋人的诊疗中，发现应用链霉素患者的听力在无自觉症状时即已发生了改变。故在链霉素不得不继续应用的今天，应当进行某种行之有效的监护。

在病人还没有耳聋感觉的早期阶段，通过听力监护方法[9]，可能早期发现耳聋患者。如前述，链霉素首先侵犯高频，逐步向中频及低频方向发展。除个别极端敏感者外，都要经过一个发展过程。但是，待病人查觉时，常已达到比较严重的程度，预防及治疗均已过晚。此外，据我们调查的材料，多数患者8KHz听力损失达50～6OdB以上时，才能开始向4KHz 进展。但极端敏感者常有倒外。虽仅用1 g至数克即可致严重耳聋。故在开始用链霉素后，便应通过听力监护，每日检查以能尽早发现。

一般正常人4 KHz及8 KHz听阈范围常不超过20dB，故把听力损失25dB或30dB定为检查阳性是切实可行的。在进行监护时，最好应用链霉素前及次日让病人听8KHz、25dB纯