生存素在胰腺癌中的研究进展

生存素在胰腺癌中的研究进展
随着胰腺癌发病率的逐年升高，胰腺癌的细胞凋亡方面的研究也逐年增多，生存素（survivin）是一种新发现的凋亡抑制剂，具有抑制细胞凋亡和调控细胞周期的生物学功能。

研究表明，survivin在胰腺癌以及许多恶性肿瘤中广泛表达，与肿瘤的发生、转移及预后有很高的相关性，并可能参与肿瘤细胞耐药性的产生。

因此survivin为胰腺癌的早期诊断、靶向治疗的应用提供了新的前景。

标签：生存素；细胞凋亡；胰腺癌
目前研究胰腺癌与细胞凋亡关系的研究很多，生存素（survivin）是凋亡抑制蛋白（IAP）家族的新成员而获得越来越多的关注。

其定位于人染色体17q25上，含有4种mRNA剪接变异，编码产生分子量约16.5KD的由142个氨基酸组成的胞浆蛋白[1]。

其表达于很多人类肿瘤，已知其表达与临床预后不良相关联，但在胰腺癌方面尚缺乏广泛研究，本文就生存素的生物学功能及其在胰腺癌方面的研究进展作一综述。

1 生存素的生物学功能
1.1 干扰细胞周期
生存素基因特异表达于细胞周期G2/M期，能与纺锤体上的微管蛋白结合，调节有丝分裂。

生存素过度表达可使其跳过G2/M期检查点，加快向S期转换而促进转化细胞异常增殖，并逃避细胞凋亡，进而促进癌细胞增殖和分裂[2]。

1.2 抑制细胞凋亡
生存素通过与天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（caspase）作用实现对细胞凋亡的抑制，主要抑制caspase-3，caspase-7的活性或者干扰caspase-9的活性，维持纺锤体完整，进而使细胞有丝分裂得以顺利进行。

生存素与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4）互相作用，使p21从CDK4中释出与caspase-3结合，抑制其活性，从而来抑制介导凋亡的膜受体及死亡受体通路。

1.3 参与血管生成
正常血管内皮细胞中生存素表达量少，但新生肉芽组织的内皮细胞表达量增高，在血管生成过程中，VEGF、Ang-1等通过上调生存素表达来发挥抑制内皮细胞凋亡的作用。

2 生存素与肿瘤
目前已发现生存素在60多种肿瘤细胞中高度表达，包括肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌和造血系统恶性肿瘤等。

膀胱癌预后不良的患者，其生存素呈过表达
状态，且其过表达的膀胱癌放化疗后复发率较高。

同样，在非小细胞肺癌中亦发现生存素的表达，可作为一个功能强大的预后指标。

在雌激素受体阴性的乳腺癌患者中，生存素呈过表达，且其总体预后不佳。

2.1 生存素的表达与胰腺癌的关系及其在胰腺癌中预后评估有资料显示对49例胰腺癌运用免疫组化，其中46例生存素呈阳性表达。

临床病理指标显示在生存素阳性时神经浸润常见，阴性时静脉浸润更常见。

由于胰腺癌较易发生神经系统侵袭，故其决定了术后复发及预后，因此生存素可成为胰腺癌独立的预后指标。

Ekeblad等[3]对111例胰腺癌进行的回顾性研究显示>50%的肿瘤细胞核生存素表达为预后不良的独立标志，多因素分析显示胞浆生存素不是一个重要的预后因素。

该研究表明在胰腺内分泌肿瘤中，细胞核生存素过表达是一个预后不良的显著标记。

2.2 生存素的表达与胰腺癌的治疗
生存素在胰腺癌中具有增殖调控作用，与放化疗耐药性的产生密切相关，Asanuma等[4]通过对胰腺癌细胞实施小剂量的放射线照射，发现癌细胞的生存素表达升高，其表达程度与胰腺癌的放疗敏感度成反比，表明survivin的表达增加了胰腺癌的放射治疗耐受性。

生存素高表达的胰腺癌患者对化疗不敏感，而低表达的患者对化疗的反应则较好。

Smac蛋白拮抗可以在蛋白水平上降低生存素的表达，提升胰腺癌细胞对化疗的敏感性，故该策略有望成为一种新型治疗胰腺癌的方法[5]。

慢病毒载体介导的靶向生存素的RNAi可有效抑制生存素的表达，将胰腺癌细胞的增殖能力降低并增强其对化疗药物的敏感性[6]。

有实验表明YM155可诱导肿瘤细胞生存素表达的下调，加强吉西他滨在胰腺癌细胞的化疗敏感性，吉西他滨联合YM155可能成为治疗胰腺癌的一个潜在策略。

3 结语
生存素作为一种新发现的凋亡抑制蛋白在人类众多恶性肿瘤中表达，不仅具有很强的抑制凋亡功能，而且还可以启动并调节细胞周期，促进细胞增殖，并与部分肿瘤的血管生成和预后关系密切，在胰腺癌的发生与发展中起重要作用。

随着生存素和其它凋亡调节因子、癌基因、抑癌基因关系研究的进一步深入，将为胰腺癌诊断和治疗提供一种新的标志物及靶基因。

参考文献
[1]Pennati M，Folini M，Zaffaroni N.Targeting surviving in cancer therapy：fulfilled promises and open questions[J].Carcinogenesis，2007，28（6）：1133-1139.
[2]Vader G，Medema RH，Lens SM.The chromosomal passenger complex：
guiding Aurora-B through mitosis[J].Cell Biol，2006，173（6）：833-837.
[3] Sara Ekeblad，Margareta Halin Lejonklou，et al..Prognostic Relevance of Survivin in Pancreatic Endocrine Tumors[J].World Journal of Surgery，2012，36（6）：1411-1418.
[4]Asanuma K，Moriai R，Yajitna T，et al.Survivin as a radioresistance factor in pancreatic cancer[J].Jpn J Cancer Res，2000，91（11）：1204-1209.
[5]李晓军，秦宏，杜宁，等.Smac蛋白干扰胰腺癌Bx-PC3细胞系survivin 蛋白增敏顺铂化疗[J].细胞与分子免疫学杂志，2009，25（6）：522-524.
[6]贾富鑫，刘江伟，张东，等.胰腺癌中S100A4和Survivin的表达及其与预后关系的研究[J].中华临床医师杂志，2011，5（20）：5894-5899.。