胰腺癌综合治疗的现状和进展(2009.10.19)

5.
“神经板”切除、Miura氏胰段切除、联合脏器切除等 技术开展
胰腺癌的神经清扫
• 神经浸润作为独立预后因素影响胰腺癌术后生存率
• 清扫范围多局限于肠系膜上动脉神经丛的右半侧、
腹腔干、肝总动脉及脾动脉神经丛 1986年日本胰腺学会将胰周神经从分为


第一部分 从右侧腹腔神经节至钩突内上侧 第二部分 从肠系膜上动脉至钩突内上侧 胰头神经丛 即肝十二指肠韧带旁 肠系膜上动脉神经丛 右侧腹腔节神经丛 左侧腹腔节神经丛
Cameron J L[J]Ann Surg.2006,244(1)：10-15
手术方式存在争议
标准手术
不清除肝十二指肠韧带、
扩大手术
伴有第1、2站以上淋巴结
腹膜后组织、淋巴结及相关
神经丛
清扫的胰腺癌切除术或第1站
淋巴结清扫胰周脏器组织的广 泛胰腺切除术
第1站：13、17、14a～d、14v
标准手术还是扩大手术的争议在中国仍然存在。但扩大
14 12 10 8 6 4 2 0 1963 1975 1985 1997 2000 2006
美国胰腺癌发生率：30,000例/年 同期肝癌发生率： 6,000例/年 我国胰腺癌发病率居肿瘤发病率 60年代：No.22 90年代：No.5
上海地区发病率
（单位：/10万）
发病趋势
胰腺癌死亡率居我国肿瘤死因
2. 合并PV、SMV切除，血管重建日臻成熟
胡先贵等，“先行PV、SMV重建的扩大胰十二指肠切除术” 5例成功、平均生存11.6个月（4～15月）、平均手术时间260分钟、 出血量1570（1200～3000）ml、住院12～20天
3. 手术路径和顺序的改进 4. 吻合方式多样化（Child、Cattel、Pen’s、胰胃吻合）
1 year (%) 2 year (%) 3 year (%) 5 year (%) 72 72.5 -0.5 48.5 40 8.5 36.5 19.5 17 21 9 12
JAMA, 2007，297（3）：267-277
ASCO 2008
无病生存期分层比较统计
人数
GEM R0 R1 NN+ T1-2 T3-4 145 34 52 127 25 154 Obs 148 27 48 127 24 151
标准 84
扩大 83
36%
38%
10%
25%
Pedrazzoli[J]Ann Surg.1998,228(4)：508-517 椰野正人[J]外科治疗评估（平成15年度）.2003：288-292 Yeo,Cameron[J]Ann Surg.2002,236(3)：355-368
扩大手术增加手术创伤？
无病生存期（月）
GEM 13.1 15.5 24.4 12.1 27.5 13.1 Obs 7.3 5.5 10.4 6.3 10 6.6 P <0.001 <0.001 <0.006 <0.001 <0.05 <0.001
JAMA, 2007，297（3）：267-277
4.
胰腺癌（不可切除）—— 姑息手术
a. 梗阻性黄疸 b. 十二指肠梗阻
5.
胰腺癌辅助治疗 —— 应用前景
a. 区域化疗药盒植入 b. 瘤体无水酒精注入 c. 腹腔神经阻滞和切断 d. 放射粒子植入
健择 — 胰腺癌化疗一线用药
健择作用虽有限（20％左右），但目前仍无超越健择药物
力比泰（Pemetrexed）作为二线药物
手术的范围已较日本胰腺癌处理规范（第三版）缩小。
扩大手术延长病人生存期？
1. 标准手术淋巴清扫不足是复发的主要因素
2. 标准手术神经丛不扫除是术后背后疼痛和腹
膜后转移的主要原因 3. 扩大淋巴清扫并不一定增大手术风险
4. 扩大手术可以延长病人生存期
Ishikawa(59例） 标准手术（37例）
3年生存率 13.4%
60年代：No.15 90年代：No.6
北京
胰腺癌 死亡率
死亡率随年龄增长而迅速升高
1991年
1.83%
2000年
2.26%
北美胰腺癌死亡人数：36000例/年 仅20%病患在就医时有手术切除可能
综合治疗现状
手术根治仍是唯一
手术技巧已有提高
放化疗依旧是辅助 健择还是“金标准” 热疗种种疗效有限 生物治疗花样多多 基因诊治初露端倪 中医中药循证困难
采用分阶段治疗 放弃根治手术
不能切除的局部进展期胰腺癌
旁路手术解除梗阻 伴有远处转移的晚期胰腺癌 非手术治疗
手术方式新进展
1. 防术中挤压扩散转流技术开展，预臵旁路的应用
无瘤切除技术（NTIT，non-touch isolation technique) 利用SMV插管旁路引流（肠系膜上静脉 大隐静脉 下腔静脉）
死亡率是否增加？
研究 Pedrazzoli （欧洲81例） 椰野正人 日本系中心101例（2003， 14所机构） Yeo John Hopkins（294例） 手术方式 手术死亡
标准 40
扩大 41 标准 51 扩大 50 标准 146 扩大 148
5%
5% 0% 2% 4% 2%
Pedrazzoli[J]Ann Surg.1998,228(4)：508-517 椰野正人[J]外科治疗评估（平成15年度）.2003：288-292 Yeo,Cameron[J]Ann Surg.2002,236(3)：355-368
2.1
2.4 0.5
426
547 354
扩大 148
0.5
384
Pedrazzoli[J]Ann Surg.1998,228(4)：508-517
Yeo,Cameron[J]Ann Surg.2002,236(3)：355-368
椰野正人[J]外科治疗评估（平成15年度）.2003：288-292
扩大手术增加手术创伤？
建议合理的淋巴结扩大清扫
清扫淋巴结数至少>10枚， 才能进行相关统计
Verslype C[J]Ann Oncol.2007,18(Suppl 7)：1-10
提倡积极合理的综合治疗 不同分期的胰腺癌
临床前早期癌 临床早期癌 小胰癌 局部进展期胰腺癌 手术根治 广泛淋巴结和胰周神经清扫
术前、术中、术后辅助化疗
手术用血量和时间是否增加？
研究 Pedrazzoli （欧洲81例） 手术方式 标准 40 扩大 41 用血量（单位） 手术时间（分钟） 1.95 2.07 372 397
椰野正人 日本系中心101例（2003， 14所机构）
Yeo John Hopkins（294例）
标准 51
扩大 50பைடு நூலகம்标准 146
总体反应率：15％ 1年生存率：29％
与健择单药相比，联合用药未能提高疗效
单药对胰腺癌有效率比较
药物 5-FU MMC STZ ADM EDM Meccnu MTX TXT（泰素蒂） CPT-11（拓扑异构酶抑制剂） 有效率 10% 21% 11% 13% 24% <10% <10% 20% 9% ? ? ?
美国大样本17490例（其中4期 8%）： 切除率：14.2%、3年生存率：16.8%、5年生存率：9.6%
Niederhuber J E[J]Cancer 1995,76(9）：1671-1677
日本大样本17121例（其中4期 30.9% ）： 90年代切除率：42.1%、D1：33.3%、D2：45.1%、D0：14.7%
日本胰腺协会胰腺癌登录委员会资料
国内外水平比较
手术治疗仍然是目前唯一能获得长期生存机会的方法。 国内外手术疗效差距很大，我们的治疗水平有待提高。
John Hopkins center
Cameron 405例 5年总体生存率 18 % 淋巴结（－） 32% 淋巴结（－） 切缘（－） 41%
2000年中国抗癌协会胰腺癌专业委员会 14家大医院 2340例 根治性切除术 1年生存率 3年生存率 5年生存率 中位生存期 17.1月 54.36% 13.47% 8.47%
胰 腺 癌 综 合 治 疗 的 现 状 和 进 展
倪泉兴
复旦大学胰腺病研究所 复旦大学附属华山医院外科
胰腺癌
恶性程度高，预后极差，社会影响很大
胰腺癌仅占全身癌肿2%，但死亡率却占6%
胰腺癌的流行病学
2002年发达国家和发展中国家胰腺癌发病和死亡病例数比较
发病趋势
胰腺癌发病率呈明显上升的趋势，近二十年增加了3倍
既往未用化疗， 局部进展和/或转 移性胰腺癌患者 (n=400)，年龄 18-75岁， KPS≥50
随 机 分 组
随访
Arm B 健择®加顺铂组： 健择®用法同Arm A，顺铂 25 mg/m2 每周一次，第22天除外 (n=201)
ASCO 2009
GIP-1 研究结果
健择®组 OS(m) mPFS(m) ORR(%) CBR(%) 8.3 3.9 10.1 23.0 健择®＋顺铂组 7.2 3.8 12.9 15.1 P值 0.38 0.80 0.37 0.057
5年生存率 28%
扩大手术（22例）
13.9%
38%
Ishikawa O[J]Ann Surg.1988,208(2)：215-220
扩大手术延长病人生存期？
研究 Pedrazzoli （欧洲81例） 椰野正人 日本系中心101例 （3年3个月，14所机构） Yeo John Hopkins（294例） 其中胰头癌（167例） 手术方式 标准 40 扩大 41 标准 51 扩大 50 标准 146 扩大 148 中位生存期 （天） 335 500 76% 53.8% 44% 44% 29.3% 15.1% 23% 29% 3年生存率 5年生存率
Capecitabine(Xeloda)
Emitefor（依米替氟） Gemzar
?
20.5% ? 12～20%
胰腺癌2008年荟萃分析
方案 第一组 第二组 第三组 第四组 第五组 含健择联合组 健择 +顺铂 健择 +氟尿嘧啶 健择 +伊立替康 健择 +奥沙利铂 健择 +卡培他滨
® ® ® ® ®
Yang Q et al; J Clin Oncol 2008, 26: suppl. Abs. No. 15661.
ASCO 2009
健择®联合顺铂与健择®单药比较：GIP-1 研究 Colucci G, et al 来自意大利46个研究机构
Arm A 健择®组： 1000 mg/m2 每周一次，连用7周 休息2周，之后第1, 8, 15天 每4周重复 (n=199)
胰腺外科现状
70年代
收治单位 收治医生 专业人才 少数大医院 少数人 兼职
90年代
各大医院 逐步增加 主要从事
21世纪
进入二级医院 少数人 兼职 大医院普及专业 组，少数专科 Whipple’s PPPD 扩大淋巴清扫
专业组或专科
无
内引流为主 Whipple’s
少数单位
Whipple’s PPPD
首要终点 次要终点
总生存期（OS）
有效率（ORR），无进展生存期（PFS），临床受益（CB），毒性反应和生活质量
结果没有显著差异
ASCO 2008
（CONKO-001）368名根治性胰腺癌切除患者术后对照研究
（1997年～2004年。德国和奥地利88家医院）
OS GEM (179) Obs (175) GEM-Obs
手术方式
手术水平现状
70年代
手术切除率 5年生存率 胰瘘发生率 手术死亡率 7～27% （18%） 0 20～30% 20%
80年代
90年代
21世纪
31～95% ？ ？ 0～10% 3%
20～29% （24.4%） 4～9% 20% 5～11%
Wray C J[J]Gastroenterology 2005,128(6）：1626-1641
建议至少保留肠系膜上动脉一侧的神经丛
腹腔镜技术在胰腺癌诊治中的应用
1. 2. 3. 胰腺癌的诊断：联合超声检查（LUS）、穿刺活检 胰腺癌的分期：发现隐匿转移，制定更为合理的治疗方案 胰腺癌（可切除）—— 根治手术？
a. 胰十二指肠切除术（手术过于复杂，风险大，意义？） b. 胰体尾切除术（残端处理？）
对照组
6个月OS 风险改变* 5% 2%
P 0.24 0.46 0.88 0.0007 0.03
12个月OS 风险改变* 7% 4% 0% 5% 5%
P 0.37 0.19 0.97 0.06 0.08
健择 单药
®
-1% 11% 7%
风险改变（Risk Diference）：为两组间生存率的差值
结论： 健择联合奥沙利铂或卡培他滨的方案可能是治疗晚期胰腺癌更有希望的一线化疗方案 还需要进一步的临床研究的确认。 健择®单药仍然是目前治疗晚期胰腺癌的标准治疗方案