有机磷农药

二、病理机制
有机磷杀虫剂中毒主要与胆碱能神经系统有关。胆碱能神经系统的神经元之间(突触)、神经末梢与效应器(如肌肉)之间(神经肌肉接头)并不完全相连，其中有一极窄的突触间隙，神经冲动的传递是靠神经递质乙酰胆碱(ACh)来完成的。当神经冲动传到神经末梢后，末梢内储有ACh的囊泡移向突触前膜，并向间隙释放ACh，ACh迅速到达突触后膜与受体结合，并引起一系列膜电位改变和生化传导，最后产生受体效应。接着ACh迅速从受体上脱下，被突触后膜上及附近的乙酰胆碱酯酶(AChE)水解成胆碱和乙酸。游离出的受体又可立即被第二次ACh所激动。上述过程1秒钟内重复数百次，以维持正常神经冲动传递功能。
烟碱样症状 交感神经节和肾上腺髓质兴奋，表现为皮肤苍白、心率增快、血压升高。作用于骨骼肌神经肌肉接头，表现为肌颤、肌无力、肌麻痹等，呼吸肌麻痹可致呼吸停止。
中枢神经系统症状 轻者头晕、头痛、情绪不稳；重者抽搐(有机磷杀虫剂中毒较少见)、昏迷；严重者呼吸、循环中枢抑制，因呼吸、循环衰竭而死亡。
中间综合征(intermediate syndrome,IMS)多发生于中毒后24～96h(或2～7d)，在胆碱能危象和迟发性多神经病之间，故称中间综合征，并非每个中毒者均发生。发病时胆碱能危象多已被控制，表现以肌无力最为突出。涉及颈肌、肢体近端肌、脑神经Ⅲ～Ⅶ和X所支配的肌肉，重者累及呼吸肌。表现为抬头困难、肩外展及髋屈曲困难；眼外展及眼球活动受限，眼睑下垂，睁眼困难，可有复视；颜面肌、咀嚼肌无力、声音嘶哑和吞咽困难；呼吸肌麻痹则有呼吸困难、频率减慢、胸廓运动幅度逐渐变浅，进行性缺氧致意识障碍、昏迷以至死亡。远端肢体肌力、肌张力正常，无肌颤。在进行性缺氧发生之前意识正常，无感觉障碍。当呼吸肌麻痹时，大多数患者膝反射和跟腱反射减退或消失。神经肌电图检查正中神经运动和感觉传导速度以及腓神经运动传导速度正常。发生24～48h后，以20Hz和50H高频率持续刺激腕部正中神经或尺神经，发现拇短展肌和左小指展肌的肌肉反应波幅进行性递减，类似重症肌无力的反应，但低频率刺激未见波幅改变，也无强直后易化现象。全血或红细胞胆碱酯酶活性明显低于正常。该综合征一般持续2～20天，个别可长达1个月。此类病变主要见于经口中毒的重症患者，多见于含二甲氧基的化合物，如倍硫磷、乐果、氧乐果等。
低毒类 >Biblioteka 000 马拉硫磷，杀螟松，稻瘟净，克瘟散，异稻瘟净，三溴磷，氯硫磷
有机磷杀虫剂多为油状液体，少数为晶状固体，分子中含硫的品种多有蒜臭味。一般挥发性大，易溶于有机溶剂，微溶或不溶于水。对氧、热、光稳定，除敌百虫外遇碱迅速被水解破坏。各种有机磷杀虫剂的主要理化特性见表。
重度中毒
除中度中毒症状外，出现神志不清、昏迷，瞳孔如针尖大小，呼吸极度困难、发绀，肺水肿，全身明显肌束震颤，大小便失禁，可发生呼吸肌麻痹。少数病人并出现脑水肿，心率减慢、心律不齐、血压下降等。全血胆碱酯酶活力一般在30％以下。
不同途径中毒的临床表现特点
呼吸道中毒
轻者可立即感到胸闷、气短、口鼻分泌物增多。中度以上者可迅速出现肺水肿和呼吸困难，以及其他全身症状。单纯呼吸道中毒者较为少见，喷洒杀虫剂中毒者呼吸道中毒多与皮肤中毒同时存在。经呼吸道中毒发病相对较快，接触1～2h就有胸闷、憋气、头晕、恶心等症状。
脑水肿
在救治过程中，阿托品作用减弱，昏迷加深，四肢抽搐，呼吸节律不整，为有机磷杀虫剂中毒脑水肿的表现。
化验检查
有机磷中毒病人除血AChE活力降低外，还有下列化验指标的改变：
血、尿常规检查：外周血白细胞总数及中性粒细胞增多，伴核左移，或有红细胞减少。一过性出现尿糖、血尿、蛋白尿及管型尿。
血生化检查：可有代谢性酸中毒表现、低血钾、暂时性血糖增高、凝血功能障碍等。
胆碱能神经包括两大部分：
运动神经(骨骼肌神经)：自中枢发出后一直到达骨骼肌，中途不交换神经元。
自主神经：包括交感神经和副交感神经，它们自中枢发出后先经过神经节交换神经元，后到达所支配的效应器官(心脏、平滑肌、腺体等)。
因此，交感神经和副交感神经又分节前纤维和节后纤维。自主神经中属于胆碱能神经的有：交感、副交感神经节前纤维，全部副交感神经节后纤维，及小部分交感神经节后纤维(支配汗腺、肌肉内的血管舒张神经)。有机磷杀虫剂被吸收后，很快分布到胆碱能神经的神经突触和神经-肌肉接头部位，与AChE结合形成磷酰化酶(中毒酶)。被抑制的胆碱酯酶(磷酰化酶)失去水解ACh，的能力，导致ACh在突触间隙大量积聚。积聚的ACh对胆碱受体产生过度的激动，导致中枢和外周强烈的胆碱能效应，即有机磷的中毒症状与体征：多数平滑肌收缩增强，多数腺体分泌增加，心脏收缩先增强后减弱，心率先增快后减慢，皮肤、内脏、肌肉内的血管舒张，胃肠道及膀胱的括约肌松弛，肾上腺髓质分泌增加，骨骼肌兴奋性增高等。有机磷化合物(包括有机磷杀虫剂)的作用机制，除上述酶抑制学说外，尚有：有机磷直接作用于胆碱能受体；直接损害神经元，造成中枢神经细胞死亡；抑制神经病靶酯酶，造成退行性多神经病等。有机磷杀虫剂可经呼吸道、消化道和完好的皮肤黏膜侵入人体。经呼吸道和消化道吸收快而完全，6～12小时后血中浓度即达高峰。皮肤吸收则较慢。职业中毒以皮肤吸收为主，由于有机磷对皮肤无刺激，不易察觉，故危险性较大。此外，还可经眼等途径吸收。有机磷吸收后分布于全身，以肝内含量最多；且主要由肝脏代谢，经水解和氧化两种途径，前者使之毒性降低，后者则使之毒性增强；然后主要由尿中排出体外。由于排泄较快，除乐果、马拉硫磷外，一般在体内无积蓄。
口服中毒要先催吐后洗胃。
催吐患者神志清楚、生命体征稳定、配合治疗，可以用催吐法使患者呕吐，将胃内农药排出，催吐法有机械探吐、温盐水催吐、吐根糖浆催吐与注射阿朴吗啡催吐等。一般对神志清楚、不配合治疗且强烈挣扎的患者才注射阿朴吗啡催吐。中度中毒患者症状较明显，特别是肌颤、肌无力较重，重度中毒患者已昏迷，两者均不能催吐，以免呕吐物反流误吸入气管。
呕吐物、首次洗胃液、血、尿特殊检查：尿中可以检出有机磷的代谢产物，如对硫磷中毒尿中可检出对位硝基酚；敌百虫中毒尿中三氯乙醇含量增高。
鉴别诊断
有机磷杀虫剂中毒需与下列农药作鉴别诊断：氨基甲酸酯类农药；拟除虫菊酯类农药；这些农药与有机磷农药中毒的鉴别要点除接触史和临床表现不同外，有机磷杀虫剂中毒者体表或呕吐物一般有蒜臭味，而其他农药一般无蒜臭味。详见表
项目 有机磷类 氨基甲酸酯类
接触史 有机磷类 氨基甲酸酯类
体表或呕吐物气味 蒜臭味 无蒜臭味
病程 长 短
阿托品用量 大 小
酶活力恢复 慢 快
Table 12:中间综合征与症状反跳的鉴别
项目 中间综合征 症状反跳
迟发性多神经病(OPID)有机磷迟发性多神经病多在急性中毒恢复后1～2周开始发病，部分延迟至3～5周。我国部分地区调查显示，甲胺磷急性中毒后OPID发病率为10％。首先累及感觉神经，逐渐发展至运动神经；开始多见于下肢远端部分，后逐渐发展，有时可累及上肢。最初表现为趾/指端麻木、疼痛等感觉异常，逐步向近端发展，疼痛加剧，脚不能着地，手不能触物。约2周后，疼痛减轻转为麻木，运动障碍开始表现为肢体无力，逐渐发展为弛缓性麻痹，出现足/腕下垂、腱反射消失。少数可发展为痉挛性麻痹，较重者出现肢体肌萎缩，有时伴有自主神经功能障碍。在我国引起此类病变的杀虫剂，发病率最高的是甲胺磷，恢复期一般约0.5～2年，少数患者遗留终身残废。
类别 LD50(mg/kg) 代表性品种
剧毒类 <10 对硫磷(E-605)，内吸磷(E-1059)，甲拌磷(3911)，久效磷
高(强)毒类 10～100 敌敌畏，氧化乐果，甲胺磷，甲基对硫磷
中毒类 100～1000 乐果，敌百虫，碘依可酯(乙硫磷)，甲基内吸磷，乙酰甲胺磷
中毒并发的危重症
休克
有机磷杀虫剂中毒发生休克的原因主要有：（1）有机磷对心脏的毒性作用，表现为心肌损伤、心脏收缩力减弱、心律不齐等，导致心输出量下降；周围循环衰竭，内脏血管和肢体血管扩张，血压下降；对循环·中枢的抑制作用；脱水致低血容量休克。恶性心律失常高度房室传导阻滞，快速性室性异位心律，QT间期延长，室颤以至心脏停搏。
三、临床表现
中毒症状
有机磷杀虫剂中毒可导致三个时相的神经毒性作用，三个时相的表现为：
急性胆碱能危象(acute cholinergic crisis)胆碱能危象在中毒后立即出现，是急性有机磷杀虫剂中毒的主要临床表现，为体内AChE被抑制，导致ACh过量积聚，过度激动胆碱能受体的结果。
毒蕈碱(M)样症状 多数腺体分泌、平滑肌收缩及括约肌松弛。腺体分泌表现为多汗、流涎、流泪、鼻溢、痰多及肺部湿哕音。平滑肌收缩表现为胸闷、气短、呼吸困难、瞳孔缩小、视力模糊、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肠鸣音亢进。括约肌松弛表现为尿、便失禁。
中毒程度的分级
有机磷杀虫剂中毒的急性胆碱能危象可分为轻、中、重三级：
轻度中毒
有头晕、头痛、恶心、呕吐、出汗、胸闷、视物模糊、无力等症状。瞳孔可能缩小。全血胆碱酯酶活力一般在50％一70％。
中度中毒
除上述中毒症状外，尚有肌束震颤、瞳孔缩小、轻度呼吸困难、大汗、流涎、腹痛、腹泻、步态蹒跚、神志清楚或模糊，血压可以升高。全血胆碱酯酶活力一般在30％～50％。
Table 8:拟除虫菊酯类与有机磷类中毒的鉴别要点
项目 拟除虫菊酯类 有机磷类
接触史 接触拟除虫菊酯类 接触有机磷
呼气、洗胃液 无特殊臭味 有大蒜臭味
面部、皮肤 潮红 苍白
双手震颤 十 散在肌颤
胆碱酯酶活力 正常 抑制
Table 10:有机磷类与氨基甲酸酯类中毒的鉴别
有机磷类农药中毒
有机磷杀虫剂(Organophosphorus insecticides)是目前我国使用最广、用量最大的一类杀虫剂，常用的有数十种。由于其品种多、杀虫性能好、农作物中残留量较低，在农业生产中具有重要地位。但对人畜有一定毒性，在保管不善、使用不慎、防护不严时易发生中毒。