03(本)药物代谢动力学

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口服给药 (Oral ingestion)吸收部位主要在小肠
�停留时间长，绒毛吸收面积大。 �毛细血管壁孔道大，血流丰富； � pH5～8，对药物解离影响小。
●胃肠道各部位的 吸收面大小(m2)
� � � � �
口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100
□吸收面积小； □吸收速度慢而不规则； □仍有首过消除； □用于少数刺激性强的药物或不能口服药物的病人。
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（五）注射给药
□肌内注射(intramuscular injection,im)；
□皮下注射(subcutaneous injection,sc)； □静脉注射(intravenous injection,iv)； □静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop)；
血管内给药Fra Baidu bibliotek
□方式：静脉注射、静脉滴注。 □无吸收过程，可迅速起效； □适用于治疗指数小、药物容积大、不易吸收或刺激性强的药物
●不同途径给药吸收速度排序：
吸入>舌下、直肠给药>肌内>皮下>口服>皮肤给药
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给药方式与血药浓度的关系
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“能吃药最好不打针，能打针最好不挂水。”
– 饱和性(saturation)
– 竞争性（competition, 竞争性抑制）
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1. 易化扩散
facilitated diffusion
1）顺浓度差，高低； 2）不消耗能量； 3）需要载体； 4）有选择性，饱和性，竞争性；
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2. 主动转运
active transport
质层，顺浓度差通过细胞膜。
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�简单扩散过程？
1.药物首先分散在水相（利用水溶性）； 2.进入脂层（利用脂溶性）； 3.从脂层通过扩散进入膜的另一侧； 4.终止时间：在膜两侧浓度相等时，达到动态平衡。
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�特点7：
1）绝大多数药物按此方式转运； 2）顺浓度差，高低； 3）通过细胞膜脂质层； 4）不需要载体，不耗能；
●体内屏障；
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药物与血浆蛋白结合
游离型药物 + 血浆蛋白 结合型药物
□特点：
●分子量大； ●不能跨膜转运； ●暂时失去药理活性； ●不被肝代谢灭活； ●不被肾排泄。
□性质： 可逆性、饱和性、竞争性置换。
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药物与血浆蛋白结合-竞争置换
�原则：药物解离程度脂溶性 跨膜转运 效应。
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离子障（ion trapping）
• 离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，
被限制在膜的一侧的现象 称为离子障（ion trapping）。
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Handerson-Hasselbalch公式
大肠 0.04-0.07
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首过消除
(First pass eliminaiton)
上腔静脉
药物经肝门静脉 入全身循环
药物经肝门静 脉入肝脏
小肠吸收药物
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�首过消除(first pass elimination)
某些药物首次通过肠壁或经肝门静脉时，被其中的酶
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小
结
• pH值较高（碱化），酸性药物解离多，碱性药物解离少。
• pH值较低（酸化），酸性药物解离少，碱性药物解离多。
--------酸酸碱碱易跨膜，酸碱碱酸难跨膜。
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pKa值概念的应用
在生理情况下细胞内液pH为7.0，细胞外液及血浆为7.4。 例子： （弱酸性药物） 1、提升血液pH值可使弱酸性药物向细胞外转运； 2、降低血液pH值使其向细胞内浓集。
�吸收(absorption) �分布 (distribution) �代谢(metabolism) → 生物转化 �排泄 (excretion)
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第一节
药物分子的跨膜转运
一、药物在体内的跨膜转运方式
●滤过 (filtration) ●简单扩散(simple diffusion) ●载体转运(carrier-mediated transport)
●适用于挥发性药物和气体药物，如鼻炎喷雾剂 ；
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（三）局部用药
●完整的皮肤吸收能力差 ；
�适用于脂溶性高的药或加促皮吸收的药剂，如皮康王、无极膏 。
�问题生活当中，还有哪些是局部给药？
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（四）舌下、直肠给药
●口腔吸收
□无首过消除现象，起效快； □吸收面积小； □药物溶出难； □用于少数用量小及脂溶性高的药物。如：硝酸甘油 ●直肠吸收
□大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。
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药物分布规律
药物由静脉回流到心脏，从动脉先向体循环血流量相对大的
组织器官分布，再转向血流量相对小的组织器官，最后达到 各组织间分布的动态平衡。
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影响分布的因素
●血浆蛋白结合率； ●器官血流量； ●组织细胞结合； ●体液pH值和药物理化性质；
pKa是解离常数(Ka) pKa决定药物分子解离量
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pKa值的概念
• pKa值——是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。
• 注意：pKa值不是药物自身的pH值。
• 药物离子化程度受自身pKa值及所在溶液的pH值决定。
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体液pH值对弱酸或弱碱性药物解离的影响
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肌内和皮下给药
●特点： □通过毛细血管壁吸收（简单扩散、滤过）； □可避免胃肠液中酸碱及消化酶对药物的影响； □可避免首过消除现象； □给药剂量准确； □药物效应快速显著。 ●影响因素： □药物在组织间液的溶解度； □注射部位血流量； □注射药物剂型。
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4）不耗能，不需要载体；
5）无饱和性，无竞争性抑制；
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（二）简单扩散(Simple diffusion)
绝大多数药物通过生物膜的方式，也称被动转运(Passive
diffusion)。是药物转运的最常见、最重要的形式 。
�定义：
指非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂
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3. 药物剂型 4 .影响药物从消化道内吸收的主要因素
A. 物理化学因素
B. 生物学因素
(1) 胃肠pH (2) 胃排空速度和肠蠕动 (3) 胃肠食物及其他内容物
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二、分布(distribution)
定义：药物从血循环 器官组织； 特点： 不同步，不均匀； 靶器官的浓度决定药理作用的强度； 药物局部的蓄积可能产生毒性作用。
所代谢，致使进入体循环药量减少的一种现象。也称首关代
谢、首关效应或第一关卡效应。
●问题：首过消除高，则生物利用度 ？ 低
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（二）吸入（呼吸道给药，inhalation）
�定义：经口鼻吸入的药物从肺泡吸收的给药方式；
肺泡上皮细胞能吸收5 µm左右微粒，
肺泡表面积大(达200m2) ，
1）是少数药物转运方式；
2）逆浓度差，低高，耗能； 3）需要载体； 4）有饱和性和竞争性抑制；
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被动转运（简单扩散）与主动转运的区别？
被动转运 定义 依赖膜两侧浓度差顺浓度梯
度转运（高→低）
�
主动转运
不依赖膜两侧浓度差逆浓 度梯度转运（低→高）
特点
不需要载体 �不消耗能量 �无饱和现象 �不同药物同时转运时无竞争 性抑制现象
AUC
Area under curve
曲线下面积（AUC） 单位：ngh/mL 反映药物体内总量
h
达峰时间（Tmax）
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�影响药物吸收的因素：
1. 药物理化性质； 2. 给药途径； 3. 药物剂型； 4. 影响药物从消化道内吸收的主要因素；
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1. 药物理化性质：
endocytosis
ATP ADP-Pi
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（一）滤过（filtration）
�定义：
水溶性的极性药物分子，借助于膜两侧的
流体静压或渗透压通过细胞膜的水性通道，由
细胞膜一侧到达另一侧。
如：肾小球滤过。
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�特点：
1）水溶性物质；
2）顺浓度差，高低；
3）通过细胞膜的水性通道；
药理学总论
第三章
药物代谢动力学
（Pharmacokinetics）
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●药物代谢动力学Pharmacokinetics
？
• 简称药动学，研究药物在机体的作用下所 发生的变化及其规律的学科。
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前瞻思考？
1.药物跨膜转运的方式有哪些？各具的特点？
2.什么是 吸收、分布、代谢、排泄、首过消除、再分布、血脑 屏障、胎盘屏障、肝药酶、肝药酶诱导剂和抑制剂、肝肠循环？ 3.什么是 峰浓度、达峰时间、AUC、一级动力学消除、零级动力 学消除、生物利用度、表观分布容积、消除半衰期、血浆清除
排泄
Excretion；
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一、吸收
absorption
定义：用药部位 血液循环； 意义:反映药物起效快慢、作用强弱； 重要参数：
达峰时间（Tmax ）；
峰浓度（Cmax）；
药-时曲线下面积（AUC）
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峰浓度（Cmax）
Plasma concentration
5）无饱和性，无竞争性抑制；
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6）药物通过胞膜的速度受药物理化性质的影响；
�药物分子大小； �药物脂溶性； �药物解离状况；
分子量小、脂溶性高、极性小、非解离型的药物容易透过细胞膜。
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7）药物通过细胞膜的速度受环境pH的影响
� --------------离子障 ion-trapping �大多数药物为弱酸性或弱碱性；
●分子量；
●脂溶性； ●解离度；
问题：什么样的药物容易被吸收？
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2. 给药途径
●常见的给药方式：
静脉 、吸入 、舌下和直肠、肌内注射 、皮下注射 、
口服 、皮肤
●吸收速度：？
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（一）口服给药 per os，po
1. 最常用，方便、经济和安全； 2. 从胃肠粘膜吸收，主要在肠道； ？ 3. 吸收慢且不规则； 4. 不适于昏迷、抽搐或不合作的病人； 5. 受首过消除等许多因素影响。
二、影响药物通透细胞膜的因素
1.影响因素 �药物的物化性质（分子量、脂溶度、解离度—通透系数）
�膜面积、厚度 �体液pH �膜两侧药物浓度差（C1－ C2） �组织血流量
2.Fick定律
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第二节
吸收 分布 代谢
药物的体内过程
Absorption ； Distribution； Metabolism；
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问 题
某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法 加速脑内药物排至外周,并从尿中排出？
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（三）载体转运
�定义：跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合
后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物 质或药物 释出的过程。
�特点：
– 选择性(seletivity)
率、血浆稳态浓度？
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药物代谢动力学
讲授内容：
药物分子的跨膜转运 药物的体内过程
体内药量（药物浓度）-时间关系
药物消除动力学
房室模型
药代动力学重要参数 药物剂量的设计和优化
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●药物体内过程
即：机体对药物的处置 （disposition）
当可跨膜转运的药物分子在 膜两侧浓度相等时达到动态 平衡 大多数脂溶性药物
�
需要载体 特异性 选择性 �消耗能量 �有饱和现象 �同一载体同时转运不同药 物时，有竞争性抑制现象
�
当膜一侧的药物转运完毕 时转运即停止
�
应用
少数药物和关键离子 （如Na+ 、Ca2+ 、K + ） 26 长沙医学院药理教研室
• 主动转运(active transport) • 易化扩散(facilitated diffusion)
●胞裂外排（exocytosis）
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跨膜转运（Membrane Transfer）
simple diffusion
carrier-mediated
active facilitated
A 药：99%