抗癌类药物讲稿

异喹啉类生物碱
莨菪烷类生物碱 喹唑酮类生物碱 甾体类生物碱
萜类生物碱
大环类生物碱
二
有机胺类生物碱
特点：氮原子不在环状结构内。
OH
CH OH
CH CH3 NHCH3
CH CH CH3 NHCH3
麻黄碱
(1R,2S)
伪麻黄碱
(1S,2S)
MeO NHCOCH3 MeO OMe
秋水仙碱
OMe
O
Me NH HO MeO COO(CH2)4 NH NH2
其他
如皮肤抗炎作用、抗放射性活性物质，
海洋医用生物材料鲎（hou）试剂、
河豚毒素试剂、
甲壳素、珊瑚骨材料，
海洋生物滋补保健品等。
四、海洋药物研究的发展趋势
半合成技术在海洋药物研究开发中十分重要。
海洋生物技术是海洋药物产业化的主导技术 和关键手段 。 现有技术集成组装是现实可行的新途径。
海洋天然药物化学已经成为天然药物研究 中最为活跃的分支。 蓝色药业必将成为我国国民经济中举足轻 重的高新技术产业。
O O Me N OH
+
HO
O O N CH3
O
O O
O
白屈菜碱
血根碱
苯骈喹诺里西啶类生物碱(苯骈喹诺里西啶的衍生 物，也是异喹啉的衍生物）
由一个苯骈喹诺西啶和一个异喹啉环组成。
如:吐根碱和吐根酚碱。
吐根碱
吡咯骈菲里啶生物碱——苄基苯乙胺类生物碱
OH HO O O N
石蒜碱
普罗托品类生物碱(原鸦片碱或原托品类生物碱）
1.盐易溶于水 水或酸水提取法
浸渍 /渗漉/煎煮 酸水提取液（盐）
总生物碱
2.盐、游离均易溶于醇
醇（甲、乙）类溶剂提取法
醇提取液（盐 游离） 总生物碱 较纯的总生物碱
3.游离易溶于有机溶剂 （原料须碱化）
亲脂性有机溶剂提取法
提取液（游离） 回收 总生物碱
附注：
1.离子交换树脂法 中药酸水提取液（盐）
生物活性化合物的研究与开发：
发现新结构。
海洋生物工程。
目前海洋生物生物活性研究的主要领域
1.预防、治疗心脑血管疾病的药用海洋生物 海洋生物不饱和脂肪酸 、抗心脑血管疾病海 洋药物 、海洋生物毒素
海洋生物
毒素名称
药理作用
岗比毒甲藻 西加毒素 (Gambierdis-cus (CTX) toxicus) 麝 香 蛸 (Eledone 麝香蛸毒素 moschats) 和 E.aldrovandi后部 唾液腺
H N CH3 OH
CH2OH
+ 缩合
H
HOOC
C H
莨菪醇
莨菪酸
N CH3 OCO
CH2OH C H
莨菪碱（阿托品）
H N CH3 OCO
CH2OH C H
阿托品
COOCH3 H N CH3 O O
古柯碱(可卡因)毒品
喹啉类生物碱
5 6 7 8
4 3 N 1 2
简单的喹啉类生物碱
喹 啉
金鸡纳生物碱 喜树生物碱
二、常见生物碱碱性规律：
胍>季铵碱>烷胺类（仲胺，叔胺）>芳胺类 （芳杂环）>酰胺类 通常情况下碱性强弱与pKa大小的关系如下： pKa >11 pKa 7～11 pKa 2～7 pKa < 2
三、生物碱的检识
1. 生物碱沉淀反应
生物碱的酸水溶液 + 生物碱沉淀试剂 沉 淀 应用注意点：
异喹啉类生物碱
1－苄基异喹啉类生物碱
双苄基异喹啉类生物碱
5 6 7 8 1 4 3 N 2
原小檗碱类生物碱 阿朴啡型生物碱 吗啡烷生物碱 苯骈菲里啶类生物碱
异喹啉
苯骈喹诺里西啶类生物碱
吡咯骈菲里啶生物碱 普罗托品类生物碱
1－苄基异喹啉类生物碱
在异喹啉或四氢异喹啉基核的C－1位上连接有一苄 基的生物碱。
2. 溶剂法
上述碱水液
有机溶剂 水溶液 （水溶性杂质） 回收 水溶性生物碱
（三）
分离依据：
生物碱的分离
1．生物碱的初步分离
特殊官能团：
分离流程： 总生物碱的酸水液（盐）
氯仿萃取
1.氯仿液（弱碱性生物碱）
碱水液
CHCl3液
回收
CHCl3液
回收
非酚性弱碱性生物碱
酚性弱碱性生物碱
2、酸水液 （强，中强碱性生物碱）
东 方 鳓 (le) 河豚毒素(TTX) 抗心率失常 屯属(Fugu sp.) 反转快速电刺激 诱导的房颤
槽沟海葵 ATX-Ⅱ毒素 (Anemoniashlca te)
2.具有抗癌活性的海洋生物
美国国家癌症研究所
NCI正在进行临床试验的海洋药物
药物名称
Ectrinascidin 743 Dolastatin-10 Bryostatin-1 Bryostatin-4 Halichondria-BHalichondria okadai Manoealide
CHCl3液
碱水液
碱水液
CHCl3液
30%甲醛0.2ml+10ml浓H2SO4 +吗啡→ +可待因→ 浓H2SO4 +乌头碱→ +小檗碱→ +阿托品→ 浓HNO3+小檗碱→ +秋水仙碱→ +咖啡碱→
第四部分 生物碱的提取分离
（一）总生物碱的提取：
溶剂提取法
关键 溶剂的选择
溶剂
选择依据 生物碱的存在状态（游离 、盐 ）及溶解性
N
O O + N OH
HO
MeO OMe
+ OHN
OMe
OMe
OMeFra Baidu bibliotek
小檗碱（黄连素）
阿朴啡型生物碱——阿朴吗啡的衍生物
N-甲基苄基异喹啉分子内脱去二个氢原子，苯环 与苯环相结合形成了菲核。 如：紫堇碱、蝙蝠葛氧代异阿朴啡等。
CH3O N Me CH3O NH
HO
阿朴菲
土藤碱
阿朴菲
吗啡烷生物碱
含一个十元氮杂环，且在C-14位有酮基。与原小檗碱和小檗碱类的区 别是7，14位的C-N键断裂。 如：原鸦片碱、缢缩马兜铃碱等。
O O O N CH3
O O
原托品碱
吲哚类生物碱——含有吲哚环
4 5 6 7 1 N H
吲哚
简单的吲哚类生物碱
3 2
萝芙木碱类生物碱 长春碱类生物碱 麦角碱类生物碱 钩藤碱类生物碱
积累和储藏的结果： (1)同种植物 (2)同属植物 (3)同种植物中
生物碱的存在形式：
盐 ；
游离 ； 以酯、苷及N→O化合物
第三部分
生物碱的理化性质
一、物理性质 1. 组成： C、H、O、N ； 2. 状态： 固体 液体生物碱的特点
（1）
（2）
（3）固体
3.味道： 4.颜色：
1． 2．
应用：
碘化铋钾试剂 ：
碘化汞钾 ：
碘—碘化钾：
磷钼酸试剂：
硅钨酸试剂：
苦味酸试剂：
硫氰酸铬钾（雷氏铵盐）：
应用：
用于中药中生物碱的预试 用于分离纯化生物碱 用于生物碱的鉴定和含量测定
2. 生物碱的显色反应
1%矾酸铵的浓H2SO4 +吗啡→ +可待因→ +莨菪dang碱→ 1%钼酸钠的浓H2SO4 +乌头碱→ +小檗碱→ + 吗啡→ +和利血平→ +阿托品→
海洋生物 MARINE NATURE
概述
海洋生物特点 主要研究领域 发展趋势 海洋天然产物的化合物类型
概
一、海洋知多少？
述
二、海洋生物的特点
生活环境 次生代谢产物
化合物结构
开展海洋药物研究具有重要的理论意
义与实际应用价值。
三、目前海洋生物研究的主要领域
目前对海洋产物的研究主要集中在：
抗癌类药物
概述 海洋生物 生物碱 喜树碱 紫杉醇
肿瘤的发生及影响因素： 癌(恶性肿瘤):定义 癌症的发生与很多因素有关 。 癌症对人类健康的危害。 控制癌症仍是医学界的一大难题
抗肿瘤药：凡能直接或间接地抑制或杀 灭肿瘤细胞，控制肿瘤的增长的药物 治疗恶性肿瘤的三大手段： 药物治疗、 外科手术、 放射治疗。
N
N
喹诺里西啶
吡啶 吡啶
喹诺里西啶 喹诺里西啶
OMe CN Me Me N N N Me O O NH
猕猴桃碱
OMe CN Me
蓖麻碱
NH N
金雀花碱
N Me
O O
桃碱
蓖麻碱
金雀花碱
COOCH3 N CH3 槟榔碱
H N
CH2OH
羽扇豆碱
N
N CH3
烟碱（尼古丁）
O N O N
N
N O
苦参碱
氧化苦参碱
毒扁豆碱类生物碱
CH3NH
COO
CH3
CH3 N
N CH3
N CH3
毒扁豆碱
N H CH3
MeO
N H H H H3OOC
N H OMe O CO OMe OMe OMe
利血平（萝芙木）
H CH2OH CONH Me N Me
N H
麦角新碱
莨菪烷类生物碱
为氨醇与有机酸酯化环合而成的衍生物，含有吡咯啶和哌啶骈合的杂环。
强心
迄今最强降压 物质，其效应 比硝酸甘油强 数千倍
xiao
蓝斑环蛸［Octopus 蓝 斑 环 蛸 毒 素 降压 (Hapalochlae-na) (maculotoxin) maculosus］ 石房哈毒素(STX) 降压 链膝沟藻 (Gonyaulaxcatenel la) 长 尾 背 肛 海 兔 海兔毒素 强心、降 (Stylocheiluslongi) 压
分布和生理活性
1. 分布
高等植物
低等植物
2. 生理活性 有生理活性 ，如： 吗啡 麻黄碱
可待因
罂粟碱
小檗碱
莨菪碱
第二部分 生物碱的分类与结构
一、分类方法
┌ │ │ │ │ │ └ 物来源—— 生源途径——
氮原子存在杂环母核类型——
生源途径结合母核类型
按照生源途径结合母核类型
有机胺类生物碱 吡啶类生物碱 吲哚类生物碱 喹啉类生物碱 嘌呤类生物碱 吡咯类生物碱
流出液 （水性杂质）
树脂柱（RSO3BH+）
总生物碱
2. 酸碱处理法 提取浓缩液（水）或浓缩物 酸水处理，过滤
酸水液（盐） 不溶物 （脂溶性杂质）
碱水液 （水溶性杂质） （水溶性生物碱）
氯仿液（游离） 回收
较纯的总生物碱
（二）水溶性生物碱（季铵类） 的提取
1.雷氏铵盐沉淀法
上述碱水液 酸水液
雷氏铵盐沉淀（生物碱雷氏盐） 丙酮液 丙酮液 漉液（生物碱硫酸盐） 生物碱盐酸盐 生物碱盐酸盐
益母草碱
吡咯类生物碱
由吡咯或四氢吡咯衍生的含吡咯环的生物碱 简单的吡咯类生物碱： 吡咯里西啶类生物碱：
吲哚里西啶类生物碱：
N H
N H
吡咯
四氢吡咯
野百合
千里光
O N Me
红古豆碱
O O
N Me
N
一叶萩碱
吡啶类生物碱
吡啶类生物碱包括由吡啶、哌啶或喹诺里西啶衍 生物的生物碱三类
N
吡啶
N
N H
哌啶
具有吗啡烷基团，属于苄基异喹啉的 衍生物。
RO R=R'=H O H H R'O N R=R'=COCH3 吗啡 海洛因
R=CH3, R'=H, 可待因
均从罂粟中提取出来
吗啡 海洛因
可待因
罂粟籽—以前被用作调料
罂粟果--提取的主要原料
美丽的罂粟花
苯骈菲里啶类生物碱(α-萘菲啶生物碱）
具有三个骈合环。
生物来源
红 树 海 蛸 (ecteinascidia turbinate) 截 尾 海 兔 (dolabella auricularia)
多室草苔虫(bugula neritina) 海绵 ( 该药 已被美 国 FDA 批 准)
3.抗微生物感染海洋生物 第一个海洋生物抗生素—头孢菌素，开创了开 发海洋新抗生素的先河； 广谱低毒抗生素—伊他霉素； 海参中提取的海参皂苷抗真菌的有效率达 88.5%，是人类历史上从动物界找到的第一种抗 真菌皂苷。
5 6 7 8 1 4 3 N 2
异喹啉
四氢异喹啉
CH3O CH3O N CH2 OCH3 OCH3
罂粟碱盐酸盐
罂粟碱
双苄基异喹啉类生物碱
由二分子苄基异喹啉衍生物通过醚氧键结合 而成的生物碱。
OMe Me N H OMe MeO N Me MeO H
MeO MeO OMe O
厚果唐松草碱
原小檗碱类生物碱 由苯甲基四氢异喹啉衍变而来，可分 为季胺和叔胺两种
O N N OH O O
喜树碱
喹唑酮类生物碱 嘌呤类生物碱
甾体类生物碱
（一）孕甾烷生物碱 （二）环孕甾烷生物碱 （三）胆甾烷生物碱 1.胆甾烷碱类 2.异胆甾烷碱类
萜类生物碱
大环类生物碱
三、生物碱在植物体中的积累和储藏
1.生物碱的代谢 ； 2.生物碱的积累 ； 3.生物碱的储藏 4.生物碱在转移阶段……
O O N OH OCH3 OCH3 Berberine(黄色) [H] Zn / 2SO4 H O O N OCH3 OCH3 T etrahydroberberine(无色)
5.熔点： 6.旋光性：
7.溶解度： 1）亲脂性生物碱 2）季铵型生物碱 3）一些小分子生物碱 4）具有羧基的生物碱， 5）具有内酯（或内酰胺）结构的生物碱
生
物
碱
(Alkaloids)
主要内容
概述 生物碱的分类与结构 生物碱的理化性质 生物碱的提取分离
第一部分
概述
历史及发展 国外，1803年，第一个生物碱那可汀 我国，1765年《本草纲目拾遗》中
生物碱的定义
天然
碱性
含氮 ；
能和酸结合 ；
低分子胺 类： 除外
氮原子在杂环内； 有 生理活性。