NMDA受体磷酸化调控及其与神经系统疾病关系的研究进展

疾病等都有密切关系。本文总结了ＮＭＤＡ 受体磷 信号转导、受体成簇以及突触定位，调节受体与多种
酸化研究的最新进展，并综述ＮＭＤＡ 受体磷酸化与 神经系统疾病的关系。 １ ＮＭＤＡ 受体及磷酸化调控 突触传递是神经系统处理和储存信息能力的核 心，哺乳动物大脑中的兴奋性突触传递主要由谷氨 酸调节，而ＮＭＤＡ 受体是主要的谷氨酸受体，其介 导的Ｃａ２＋ 内流是突触可塑性的触发器，激活信号转 导的级联反应，从而调节长时程增强和神经细胞变 性。ＮＭＤＡ 受体是由７ 种不同的亚单位ＮＲ１、ＮＲ２Ａ ～ Ｄ 和ＮＲ３Ａ ～ Ｂ 形成的四聚体，大多数ＮＭＤＡ 受 体由２ 个ＮＲ１ 和个 ２ ＮＲ２ 亚单位装配而成，装配完 成后的ＮＭＤＡ 受体能选择性定位于兴奋性突触的 突触后膜，调节突触的形成、修饰和删除等各种不同 的功能。ＮＭＤＡ 受体包含胞外配体结合域，胞外Ｎ 端结构域，由３ 个氨基酸疏水性螺旋Ｍ１、Ｍ３、Ｍ４ 组 成跨膜区域，胞内凹陷回路，胞内Ｃ 末端［１］。
型谷氨酸受体，它在中枢神经系统兴奋性神经传递 受体调控失调可能是由于失去了磷酸化位点，细胞
中发挥重要作用。ＮＭＤＡ 受体的磷酸化调控是突触 内蛋白的相互作用缺陷，或结构需求的变化导致
定位和功能调节的重要分子机制，其调节失调与缺 的［２］。另有研究提示，ＮＲ１ 和ＮＲ２ 亚单位可以通过
血缺氧损伤、疼痛传导及老年性痴呆等神经退行性 细胞内Ｃ 末端磷酸化作用调控ＮＭＤＡ 受体的细胞
ＮＭＤＡ 受体亚单位的Ｃ 末端可调控受体装配 运输和表面表达，基因敲除ＮＲ２Ａ 中ＣＴＤｓ 表达的 小鼠可以存活到成年期，但它们具有突触可塑性缺
胞内蛋白的相互作用［３］，进一步提示Ｃ 末端是激 酶／ 磷酸酶系统进行修饰特定的分子靶点。研究表 明，ＮＭＤＡ 受体介导的信号传导依赖于该受体磷酸 化状态和选择性剪接，以及异聚体通道的装配。通 过各种蛋白激酶和蛋白磷酸酶活性的精细调节而改 变ＮＭＤＡ 受体磷酸化状态与水平，从而调控受体的 生化特性，包括生物合成、信号传递和亚基组装、亚 细胞分布，以及受体与各种突触蛋白的相互作用，最 终影响兴奋性突触的效能和强度，改变突触可塑性， 调节突触的通道功能和受体定位，迅速和可逆地改 变细胞内蛋白的功能，对刺激信号的反应高度 精确［４］。
磷酸化，而Ｓ８９６ 则是被ＰＫＣα 磷酸化。因此Ｓ８９０ ＡＰ２ 的结合，导致因ＮＲ２Ｂ 的内化减少所致的细胞
和Ｓ８９６ 磷酸化有着不同的调控，并在时空分布和特 膜表面表达增多［１５］。Ｆｙｎ 可磷酸化Ｙ１３３６ 位点，抑
定ＰＫＣ 亚型激活依赖性的受体调控中起着独特的 制该位点的磷酸化则可减弱钙剪切酶对ＮＲ２Ｂ 胞内
１． １ 丝氨酸／ 苏氨酸磷酸化 在ＮＭＤＡ 受体亚单
基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１５６０１７４，８１３６０１５７）；广西 研究生教育创新计划项目（ＹＣＳＷ２０１７１０３）。 通信作者：苏纪平（Ｅｍａｉｌ：ｙｍｓｕ２＠ １２６． ） ｃｏｍ
位中的丝氨酸／ 苏氨酸磷酸化位点是众多激酶的调 节载体，这些蛋白激酶位点目前在ＮＲ１、ＮＲ２ 上被
作用［６］。
Ｃ 末端的剪切，提示了Ｙ１３３６ 磷酸化介导的谷氨酸
注。受体磷酸化是调节ＮＭＤＡ 受体的转运和通道特性的重要机制。目前发现越来越多的蛋白激酶可影响其磷酸
化，调节ＮＭＤＡ 受体活动的位点包括丝氨酸／ 苏氨酸磷酸化、酪氨酸磷酸化，ＮＭＤＡ 受体磷酸化参与了精神分裂症、
阿尔茨海默病、创伤性脑损伤、神经病理性疼痛等神经系统疾病的发生和发展过程。
Baidu Nhomakorabea
关键词：ＮＭＤＡ 受体；磷酸化位点；蛋白激酶；神经系统疾病
目前发现与ＮＭＤＡ 受体相关的蛋白激酶主要 分为两大类：一类是丝氨酸／ 苏氨酸激酶，包括 ｃＡＭＰ 依赖性蛋白激酶Ａ （ＰＫＡ）、蛋白激酶Ｃ （ＰＫＣ）、钙调蛋白激酶（ＣａＭＫ Ⅱ ）、酪蛋白激酶Ⅱ （ＣＫⅡ）、细胞周期蛋白依赖性激酶５（Ｃｄｋ５）、蛋白 激酶Ｂ（ＰＫＢ／ Ａｋｔ）；一类是酪氨酸激酶（ＥｒｂＢ），包括 、 。 Ｓｒｃ Ｆｙｎ
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山东医药２０１８ 年第５８ 卷第２６ 期
发现。研究发现，特定亚单位位点的磷酸化状态可 磷酸化中，ＮＲ２Ａ 的 、 Ｙ１２９２ Ｙ１３２５ 和Ｙ１３８７ 是重要
调节通道活动，ＮＲ１ 的Ｃ 末端也可以细胞特异性和 的磷酸化位点，可增强ＮＭＤＡ 受体电流。另外，
活动依赖性的调节ＮＲ１ ／ ＮＲ３Ａ 电流的水平和药物 ＮＲ２Ａ 的Ｙ８４２ 去磷酸化可能调节内化网格蛋白
： ｄｏｉ １０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００２２６６Ｘ． ２０１８． ２６． ０２７
： （ ） 中图分类号： 文献标志码： 文章编号
Ｒ７４１
Ａ
１００２２６６Ｘ ２０１８ ２６００８８０４
Ｎ甲基Ｄ天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体是一种离子 陷，而那些敲除ＮＲ２Ｂ 中ＣＴＤｓ 的小鼠则会死亡。
ＰＫＡ 磷酸化，而且ＰＫＣ 和ＰＫＡ 在大脑中有不同调 、 Ｙ１２５２ Ｙ１３３６、Ｙ１４７２。其中Ｙ１４７２ 位点磷酸化的主
节作用［５］。另有研究发现，ＮＲ１ 在小脑颗粒细胞中 要细胞生物学功能已被研究得比较透彻，Ｓｒｃ 或Ｆｙｎ
被两种不同的ＰＫＣ 亚型磷酸化，Ｓ８９０ 优先被ＰＫＣγ 使该位点磷酸化从而阻断ＮＲ２Ｂ 与内化网格蛋白
敏感性。利用特定的ＮＲ１ 磷酸化位点抗体发现， ＡＰ２ 和ＮＭＤＡ 受体的相互作用，参与形成内吞性内
、 ＰＫＣ ＰＫＡ 都可使ＮＲ１ 的Ｃ 末端磷酸化，ＮＲ１ 亚单 涵蛋白包被小泡［１４］。
位 、 Ｓ８９０ Ｓ８９６ 位点被ＰＫＣ 磷酸化，Ｓ８９７ 位点则是被 ＮＲ２Ｂ 包含四个酪氨酸磷酸化位点，即Ｙ１０７０、
山东医药２０１８ 年第５８ 卷第２６ 期
Ｎ疾Ｍ病ＤＡ关受系体的磷研酸究化进调展控及其与神经系统
刘佩强，覃丹雪，陈慧英，黄喜，叶文华，苏纪平 （广西医科大学第一附属医院，南宁５３００２１）
摘要：Ｎ甲基Ｄ天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体与学习、记忆、突触发育过程密切相关，因而其调控的分子机制备受关