癌症分子遗传学
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20世纪50年代，吸烟人群的肺癌发病率日益上升。 不同国家之间癌症的发病率存在巨大差异。
10
吸烟增加了患肺癌的风险
11
不同癌症的发病率与种群和生活 方式均有关
12
哪些环境因素会引发癌症？
日本山际克三郎的兔子 啮齿类动物致癌测试
◦ 上千种化合物具有致癌效应
◦ 致癌作用最强的化学物之一是黄曲霉毒素
20
化学致癌说 vs 肿瘤病毒说
化学致癌说：
◦ 肿瘤细胞内的致癌基因并非源自病毒，是癌细胞自发产生的；
◦ 致癌基因是由化学物质或辐射引起正常细胞的基因改变。
肿瘤病毒说：
◦ 所有肿瘤细胞携带的是入侵肿瘤病毒强加的致癌基因；
◦ 广泛分布，偶然作恶可以解释为何大多数人类癌症的表现不 同于传染病。
21
癌症起源的线索：外部环境？
癌症直到19世纪仍是罕见的病种；
1761年， 英国医生John Hill注意到了鼻癌的发展与长
期过度吸鼻烟有关； 1775年，伦敦医生Percival Pott提出早年干过扫烟囱 的男人易患阴囊癌； 19世纪，德国东部沥青铀矿的矿工们患肺癌死亡；
20世纪，与X线打交道的人易患皮肤癌和白血病；
丢弃了感染性致病因子会引发肿瘤的学说
22
被RSV转化的鸡胚成纤维细胞失去了接触 抑制特性，在培养皿中形成foci
正常CEF
RSV转化的CEF 相 差 光 镜 照 片 扫 描 电 镜 照 片
23
RSV virus carries an extra transforming gene, src
RSV病毒就有两种突变株: 一种突变株能在感染细胞后产生新病毒，但不能转化细胞， 另一种突变株感染细胞后能转化细胞但不会产生新病毒。
18
Peyton Rous － 肿瘤病毒学的奠基人
1910 年发现劳氏肉瘤病毒(Rous sarcoma virus, RSV)引发鸡肿 瘤 50多年后(1966) 获得Nobel Prize in Medicine and Physiology
19
Rous sarcoma virus (RSV) induces chicken tumors
24
在感染病毒和未感染的细胞中检测src基因
1974, Michael Bishop Harold E. Varmus 预期：正常细胞中没有src癌基因； 而受感染的细胞则至少有一个src 基因，也就是RSV病毒输入到细 胞内的那个癌基因。 未感染的细胞和感染病毒的细胞 中都有src的存在！ src本是一个正常的鸡基因！
28
各类致癌逆转录病毒及其携带的癌基因
29
J. Michael Bishop
25
所有鸟类都含有src基因
Evolutionary tree of the src gene
26
c-src vs v-src
c-src和v-src 是两个非常相近的基因； c-src是一个正常细胞的基因，其作用与
细胞的行为和个体的正常发育相匹配；
v-src 是由RSV病毒基因组携带的，是非
Leabharlann Baidu
埃姆斯测试（Ames test）
◦ 诱变力=致癌力
13
首次通过化学致癌物诱导产生肿瘤
1915年，Katsusaburo Yamagiwa诱 导兔耳产生的皮肤癌标本，此肿 瘤经煤焦油处理660天后收集保存。
14
测定致突变能力的Ames试验
15
火上浇油：非诱变因素的致癌物
酒精：反复接触高浓度酒精会杀灭大多数口腔和 咽喉内壁细胞。组织内部毗邻细胞得到指令，进 行生长和分裂来填补空缺。
个连续的突变。
◦ 机体1013个细胞，突变率10-7
3
癌的多阶段演化过程
4
癌症是一个特立独行细胞的后代 还是一帮怪异细胞集体倒戈？
5
肿瘤单克隆生长的证据
IH for G6PD of intestine sections
6
7
肿瘤单克隆的其他证明
8
第二节
癌症起源的线索：外部世界如何影响细胞内部
A setback in research on tumor viruses
1913年丹麦人Johannes Grib Fibiger报道了大鼠胃 中的螺旋菌导致胃瘤 1926年 Johannes Grib Fibiger 获得了Nobel Prize 所称胃瘤实际上是一些组织变形的胃表皮 (meteplastic stomach epithelia). 组织变形的原因是严重缺乏维生素 丢掉了Fibiger的实验动物
癌症的分子遗传学
1
第一节
害群之马:基因、细胞及癌症的性质
细胞叛逆者：癌症的起源
肿瘤并非入侵的外敌，它们与构成机体的正常细胞同宗
同门；
癌细胞是离经叛道、罔顾公德、恣意妄为的细胞； 细胞是在强大的选择压力下演变成为肿瘤细胞的； 对于有机体而言，强有力的选择机制以防止其死于癌症 由一个正常的上皮细胞转变成具有侵袭力的癌平均需要6
常强的致癌基因，能将一个正常的细胞
转化成一个肿瘤细胞。
27
发现c-src原癌基因的革命性意义
其他的诱变机理可能跟是激活了一个细胞原癌基因， 将其转变为癌基因； 可能致癌信息已经存在于正常细胞基因组中，等待 着被发现； 一个单个的癌基因可以引起细胞的一系列变化：包 括性状、代谢和生长行为； 少数的基因足以将正常细胞变成癌细胞； 其他致癌反转录病毒也许获得了其他与src无关的细 胞原癌基因； 其他细胞原癌基因隐藏在基因组中，等着被经过的 反转录病毒攫取，激活。
HBV：在受感染者肝脏内长期且大批杀灭肝细胞，
未受感染的幸存细胞前仆后继得生长、分裂。 雌激素：在经期和孕期，雌激素促使乳腺管内壁 细胞增殖。乳腺上皮细胞每个月都要繁殖后死亡， 周而复始。
16
第三节
蛛丝马迹：搜寻原癌基因
病毒与肿瘤
病毒导致人类许多人类疾病( 如狂犬病， 天花，感冒等） 绝大部分病毒因病毒在细胞内疯狂复制增殖,杀死细胞而引起疾病 某些病毒的增殖过程不杀死细胞，还导致细胞不受控制地疯狂生长 20世纪70年代证实肿瘤病毒诱发的肿瘤只占人类肿瘤一小部分 肿瘤病毒研究提供了揭开隐藏数百年的人类肿瘤秘密的钥匙 癌症是一种基因病，可用分子生物学和遗传学工具进行分析研究的 健康状况或病痛 肿瘤病毒革命了人类癌症病理学的研究
10
吸烟增加了患肺癌的风险
11
不同癌症的发病率与种群和生活 方式均有关
12
哪些环境因素会引发癌症？
日本山际克三郎的兔子 啮齿类动物致癌测试
◦ 上千种化合物具有致癌效应
◦ 致癌作用最强的化学物之一是黄曲霉毒素
20
化学致癌说 vs 肿瘤病毒说
化学致癌说：
◦ 肿瘤细胞内的致癌基因并非源自病毒，是癌细胞自发产生的；
◦ 致癌基因是由化学物质或辐射引起正常细胞的基因改变。
肿瘤病毒说：
◦ 所有肿瘤细胞携带的是入侵肿瘤病毒强加的致癌基因；
◦ 广泛分布，偶然作恶可以解释为何大多数人类癌症的表现不 同于传染病。
21
癌症起源的线索：外部环境？
癌症直到19世纪仍是罕见的病种；
1761年， 英国医生John Hill注意到了鼻癌的发展与长
期过度吸鼻烟有关； 1775年，伦敦医生Percival Pott提出早年干过扫烟囱 的男人易患阴囊癌； 19世纪，德国东部沥青铀矿的矿工们患肺癌死亡；
20世纪，与X线打交道的人易患皮肤癌和白血病；
丢弃了感染性致病因子会引发肿瘤的学说
22
被RSV转化的鸡胚成纤维细胞失去了接触 抑制特性，在培养皿中形成foci
正常CEF
RSV转化的CEF 相 差 光 镜 照 片 扫 描 电 镜 照 片
23
RSV virus carries an extra transforming gene, src
RSV病毒就有两种突变株: 一种突变株能在感染细胞后产生新病毒，但不能转化细胞， 另一种突变株感染细胞后能转化细胞但不会产生新病毒。
18
Peyton Rous － 肿瘤病毒学的奠基人
1910 年发现劳氏肉瘤病毒(Rous sarcoma virus, RSV)引发鸡肿 瘤 50多年后(1966) 获得Nobel Prize in Medicine and Physiology
19
Rous sarcoma virus (RSV) induces chicken tumors
24
在感染病毒和未感染的细胞中检测src基因
1974, Michael Bishop Harold E. Varmus 预期：正常细胞中没有src癌基因； 而受感染的细胞则至少有一个src 基因，也就是RSV病毒输入到细 胞内的那个癌基因。 未感染的细胞和感染病毒的细胞 中都有src的存在！ src本是一个正常的鸡基因！
28
各类致癌逆转录病毒及其携带的癌基因
29
J. Michael Bishop
25
所有鸟类都含有src基因
Evolutionary tree of the src gene
26
c-src vs v-src
c-src和v-src 是两个非常相近的基因； c-src是一个正常细胞的基因，其作用与
细胞的行为和个体的正常发育相匹配；
v-src 是由RSV病毒基因组携带的，是非
Leabharlann Baidu
埃姆斯测试（Ames test）
◦ 诱变力=致癌力
13
首次通过化学致癌物诱导产生肿瘤
1915年，Katsusaburo Yamagiwa诱 导兔耳产生的皮肤癌标本，此肿 瘤经煤焦油处理660天后收集保存。
14
测定致突变能力的Ames试验
15
火上浇油：非诱变因素的致癌物
酒精：反复接触高浓度酒精会杀灭大多数口腔和 咽喉内壁细胞。组织内部毗邻细胞得到指令，进 行生长和分裂来填补空缺。
个连续的突变。
◦ 机体1013个细胞，突变率10-7
3
癌的多阶段演化过程
4
癌症是一个特立独行细胞的后代 还是一帮怪异细胞集体倒戈？
5
肿瘤单克隆生长的证据
IH for G6PD of intestine sections
6
7
肿瘤单克隆的其他证明
8
第二节
癌症起源的线索：外部世界如何影响细胞内部
A setback in research on tumor viruses
1913年丹麦人Johannes Grib Fibiger报道了大鼠胃 中的螺旋菌导致胃瘤 1926年 Johannes Grib Fibiger 获得了Nobel Prize 所称胃瘤实际上是一些组织变形的胃表皮 (meteplastic stomach epithelia). 组织变形的原因是严重缺乏维生素 丢掉了Fibiger的实验动物
癌症的分子遗传学
1
第一节
害群之马:基因、细胞及癌症的性质
细胞叛逆者：癌症的起源
肿瘤并非入侵的外敌，它们与构成机体的正常细胞同宗
同门；
癌细胞是离经叛道、罔顾公德、恣意妄为的细胞； 细胞是在强大的选择压力下演变成为肿瘤细胞的； 对于有机体而言，强有力的选择机制以防止其死于癌症 由一个正常的上皮细胞转变成具有侵袭力的癌平均需要6
常强的致癌基因，能将一个正常的细胞
转化成一个肿瘤细胞。
27
发现c-src原癌基因的革命性意义
其他的诱变机理可能跟是激活了一个细胞原癌基因， 将其转变为癌基因； 可能致癌信息已经存在于正常细胞基因组中，等待 着被发现； 一个单个的癌基因可以引起细胞的一系列变化：包 括性状、代谢和生长行为； 少数的基因足以将正常细胞变成癌细胞； 其他致癌反转录病毒也许获得了其他与src无关的细 胞原癌基因； 其他细胞原癌基因隐藏在基因组中，等着被经过的 反转录病毒攫取，激活。
HBV：在受感染者肝脏内长期且大批杀灭肝细胞，
未受感染的幸存细胞前仆后继得生长、分裂。 雌激素：在经期和孕期，雌激素促使乳腺管内壁 细胞增殖。乳腺上皮细胞每个月都要繁殖后死亡， 周而复始。
16
第三节
蛛丝马迹：搜寻原癌基因
病毒与肿瘤
病毒导致人类许多人类疾病( 如狂犬病， 天花，感冒等） 绝大部分病毒因病毒在细胞内疯狂复制增殖,杀死细胞而引起疾病 某些病毒的增殖过程不杀死细胞，还导致细胞不受控制地疯狂生长 20世纪70年代证实肿瘤病毒诱发的肿瘤只占人类肿瘤一小部分 肿瘤病毒研究提供了揭开隐藏数百年的人类肿瘤秘密的钥匙 癌症是一种基因病，可用分子生物学和遗传学工具进行分析研究的 健康状况或病痛 肿瘤病毒革命了人类癌症病理学的研究