癌症分子遗传学

个连续的突变。
◦ 机体1013个细胞，突变率10-7
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癌的多阶段演化过程
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癌症是一个特立独行细胞的后代 还是一帮怪异细胞集体倒戈？
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肿瘤单克隆生长的证据
IH for G6PD of intestine sections
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肿瘤单克隆的其他证明
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第二节
癌症起源的线索：外部世界如何影响细胞内部
癌症的分子遗传学
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第一节
害群之马:基因、细胞及癌症的性质
ห้องสมุดไป่ตู้
细胞叛逆者：癌症的起源

肿瘤并非入侵的外敌，它们与构成机体的正常细胞同宗
同门；

癌细胞是离经叛道、罔顾公德、恣意妄为的细胞； 细胞是在强大的选择压力下演变成为肿瘤细胞的； 对于有机体而言，强有力的选择机制以防止其死于癌症 由一个正常的上皮细胞转变成具有侵袭力的癌平均需要6
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各类致癌逆转录病毒及其携带的癌基因
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J. Michael Bishop
癌症起源的线索：外部环境？

癌症直到19世纪仍是罕见的病种；

1761年， 英国医生John Hill注意到了鼻癌的发展与长
期过度吸鼻烟有关； 1775年，伦敦医生Percival Pott提出早年干过扫烟囱 的男人易患阴囊癌； 19世纪，德国东部沥青铀矿的矿工们患肺癌死亡；




20世纪，与X线打交道的人易患皮肤癌和白血病；

埃姆斯测试（Ames test）
◦ 诱变力=致癌力
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首次通过化学致癌物诱导产生肿瘤
1915年，Katsusaburo Yamagiwa诱 导兔耳产生的皮肤癌标本，此肿 瘤经煤焦油处理660天后收集保存。
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测定致突变能力的Ames试验
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火上浇油：非诱变因素的致癌物

酒精：反复接触高浓度酒精会杀灭大多数口腔和 咽喉内壁细胞。组织内部毗邻细胞得到指令，进 行生长和分裂来填补空缺。
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化学致癌说 vs 肿瘤病毒说

化学致癌说：
◦ 肿瘤细胞内的致癌基因并非源自病毒，是癌细胞自发产生的；
◦ 致癌基因是由化学物质或辐射引起正常细胞的基因改变。

肿瘤病毒说：
◦ 所有肿瘤细胞携带的是入侵肿瘤病毒强加的致癌基因；
◦ 广泛分布，偶然作恶可以解释为何大多数人类癌症的表现不 同于传染病。
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Peyton Rous － 肿瘤病毒学的奠基人
1910 年发现劳氏肉瘤病毒(Rous sarcoma virus, RSV)引发鸡肿 瘤 50多年后(1966) 获得Nobel Prize in Medicine and Physiology
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Rous sarcoma virus (RSV) induces chicken tumors
20世纪50年代，吸烟人群的肺癌发病率日益上升。 不同国家之间癌症的发病率存在巨大差异。
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吸烟增加了患肺癌的风险
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不同癌症的发病率与种群和生活 方式均有关
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哪些环境因素会引发癌症？

日本山际克三郎的兔子 啮齿类动物致癌测试
◦ 上千种化合物具有致癌效应
◦ 致癌作用最强的化学物之一是黄曲霉毒素
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所有鸟类都含有src基因
Evolutionary tree of the src gene
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c-src vs v-src

c-src和v-src 是两个非常相近的基因； c-src是一个正常细胞的基因，其作用与
细胞的行为和个体的正常发育相匹配；

v-src 是由RSV病毒基因组携带的，是非
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在感染病毒和未感染的细胞中检测src基因
1974, Michael Bishop Harold E. Varmus 预期：正常细胞中没有src癌基因； 而受感染的细胞则至少有一个src 基因，也就是RSV病毒输入到细 胞内的那个癌基因。 未感染的细胞和感染病毒的细胞 中都有src的存在！ src本是一个正常的鸡基因！
A setback in research on tumor viruses
1913年丹麦人Johannes Grib Fibiger报道了大鼠胃 中的螺旋菌导致胃瘤 1926年 Johannes Grib Fibiger 获得了Nobel Prize 所称胃瘤实际上是一些组织变形的胃表皮 (meteplastic stomach epithelia). 组织变形的原因是严重缺乏维生素 丢掉了Fibiger的实验动物

HBV：在受感染者肝脏内长期且大批杀灭肝细胞，
未受感染的幸存细胞前仆后继得生长、分裂。 雌激素：在经期和孕期，雌激素促使乳腺管内壁 细胞增殖。乳腺上皮细胞每个月都要繁殖后死亡， 周而复始。
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第三节
蛛丝马迹：搜寻原癌基因
病毒与肿瘤

病毒导致人类许多人类疾病( 如狂犬病， 天花，感冒等） 绝大部分病毒因病毒在细胞内疯狂复制增殖,杀死细胞而引起疾病 某些病毒的增殖过程不杀死细胞，还导致细胞不受控制地疯狂生长 20世纪70年代证实肿瘤病毒诱发的肿瘤只占人类肿瘤一小部分 肿瘤病毒研究提供了揭开隐藏数百年的人类肿瘤秘密的钥匙 癌症是一种基因病，可用分子生物学和遗传学工具进行分析研究的 健康状况或病痛 肿瘤病毒革命了人类癌症病理学的研究
丢弃了感染性致病因子会引发肿瘤的学说
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被RSV转化的鸡胚成纤维细胞失去了接触 抑制特性，在培养皿中形成foci
正常CEF
RSV转化的CEF 相 差 光 镜 照 片 扫 描 电 镜 照 片
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RSV virus carries an extra transforming gene, src
RSV病毒就有两种突变株: 一种突变株能在感染细胞后产生新病毒，但不能转化细胞， 另一种突变株感染细胞后能转化细胞但不会产生新病毒。
常强的致癌基因，能将一个正常的细胞
转化成一个肿瘤细胞。
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发现c-src原癌基因的革命性意义

其他的诱变机理可能跟是激活了一个细胞原癌基因， 将其转变为癌基因； 可能致癌信息已经存在于正常细胞基因组中，等待 着被发现； 一个单个的癌基因可以引起细胞的一系列变化：包 括性状、代谢和生长行为； 少数的基因足以将正常细胞变成癌细胞； 其他致癌反转录病毒也许获得了其他与src无关的细 胞原癌基因； 其他细胞原癌基因隐藏在基因组中，等着被经过的 反转录病毒攫取，激活。