静脉注射用门冬氨酸洛美沙星脂肪乳剂的制备

静脉注射用门冬氨酸洛美沙星脂肪乳剂的制备[摘要] 目的探讨静脉注射用门冬氨酸洛美沙星脂肪乳剂的制备方法，并对终乳稳定性进行分析。方法将甘油、泊洛沙姆溶于水后加入卵磷脂，超声加热后于相同温度下与油相缓慢混合，用组织粉碎机进行分散，经高压乳匀机乳化至符合制剂的粒径；进行成品的常规稳定性实验。结果脂肪乳剂的药剂学性质：平均粒径为（162.50±9.32）nm，zeta平均电位为（-30.67±1.93）mv，ph

值为7.32±0.02，均符合2010版药典中注射剂的相关标准；常规稳定性试验结果显示终乳有良好的贮存稳定性。结论本乳剂制备方法简单，试剂用量少且基本无毒，成品质量稳定，为进一步动物实验及临床应用提供基础。

[关键词] 门冬氨酸洛美沙星；脂肪乳剂；制备；高压乳匀

[中图分类号] r944 [文献标识码] b [文章编号] 2095-0616（2013）02-50-02

静脉注射用脂肪乳剂是近年发展较快的临床药物新剂型，在营养及疗效方面效果显著，广受医疗体系好评。静脉注射用脂肪乳剂分为营养型和载药型，载药型静脉乳起源于用作胃肠外营养支持的静脉脂肪乳剂[1]。静脉乳剂可为患者提供必需的营养物质和能量，安全性良好，静脉刺激小，可配合电解质、维生素和必需氨基酸等进行静注，可直接被机体吸收或代谢利用，对不能进食而导致营养不良的患者尤其重要[2]，如重症感染和癌症晚期患者。静脉注射

用脂肪乳剂具有较高的稳定性，可降低药物注射时的不良反应，并具有一定的靶向性和缓释作用[3]。因此，本研究拟制备静脉注射用门冬氨酸洛美沙星脂肪乳剂，以期在其发挥广谱抗菌作用的同时，解决胃肠外营养支持问题。

1 静脉注射用脂肪乳剂的处方组成和相关制备工艺

载药型静脉注射用脂肪乳剂的处方组成主要有主药、水相、油相、乳化剂和附加剂（抗氧化剂、稳定剂、渗透压和ph调节剂），制备时用外力使分散相在连续相中分散，形成脂肪乳滴。根据制剂的性质和临床应用目的，可选择不同类型的油相、乳化剂和附加剂，各组分按一定的配比，进行脂肪乳剂的制备。

常用的脂肪乳剂制备方法有高压乳匀法[4]、超声波法、微射流法[5]、solemuls法[6]等，其中高压乳匀法是工业化大规模生产最常用的方法，将药物和乳化剂溶解于水或油相，两相混合，在一定温度下高速搅拌制得初乳，最后高压乳匀进行乳化[7]，终乳稳定性好，粒径小、分散均匀。

2 门冬氨酸洛美沙星

门冬氨酸洛美沙星（lomefloxacin aspartate）是广泛应用于临床的第3代氟喹诺酮类抗生素，抗菌性强，抗菌谱广[8]，对革兰阴性菌的抗菌作用强于阳性菌，主要用于敏感菌所致的呼吸道、肠道及泌尿生殖道等感染，其常见不良反应主要为：头痛、眩晕、恶心、呕吐、红斑、皮疹和腹痛等[9]。

3 静脉注射用门冬氨酸洛美沙星脂肪乳剂的制备研究

3.1 主要实验仪器

高压微射流纳米匀质机（m-110l，美国mfic公司），内切式匀浆机（hfj-10，天津恒奥科技发展有限公司），激光纳米粒度分析仪（nano-zs90，英国马尔文公司），1/10万天平（bp211d，德国赛多利斯集团），高功率数控超声波清洗器（kq-600kde，昆山超声仪器有限公司），精密ph计（phs-3c，上海雷磁仪器有限公司）。

3.2 处方的确定

静脉注射脂肪乳剂的粒径等药剂学性质属于亚微乳范畴[10]，不同的处方组分配比以及不同的制备条件（温度、分散强度和次数）均可影响脂肪乳的粒径大小、分布及荷电，进而影响成品的稳定性。拟选用安全性较高的甘油作为体系的等渗调节剂，用量拟定为

2.50%（w/v）。拟选用油酸为稳定剂，用量拟定为0.125%（w/v），油酸为两亲性分子，能定位于膜界面，可增强磷脂和泊洛沙姆的分子间作用力及乳滴膜界面分子层的表面荷电，形成复合膜，明显提高脂肪乳的稳定性。

3.3 处方组分配比的单因素考察

以脂肪乳的粒径大小和zeta电位作为考察指标，以粒径小，分布均匀和zeta电位绝对值符合要求（一般小于-25 mv），乳剂稳定性高为原则，对不同浓度的卵磷脂（0.5%、1.0%、1.5%），泊洛沙姆（2.00%、2.25%、2.50%）和大豆油（5%、10%、15%）进行单因

素考察，最终确定3种组分的最适用量分别为：1.00%、2.25%、10.00%。

3.4 高压匀质条件考察

预试验发现乳匀压力和循环次数对粒径和zeta电位有明显影响，12 k压力下循环，总有大粒径分布，先12 k/5次，再考察18 k压力下，循环次数对粒径和zeta电位的影响；循环次数一定时，粒径会随压力的增大而减小，zeta电位同时增大；当压力达到18 k 时，粒径最小，zeta电位绝对值最大；当压力不变，粒径随循环次数的增加而变小，10次后，粒径大小趋于稳定，甚至还会增大，可能由于乳匀做功，乳滴动能增加发生融合[11]，最终确定12 k/5次，18 k/10次，两步乳化制备终乳。

3.5 处方主要组成

主药：门冬氨酸洛美沙星（原料药，郑州永和制药有限公司，批号：20091026）；水相：超纯水（自制）；油相：大豆油（注射级，江西金海棠药用油有限公司，批号：20091222）；人工合成乳化剂：泊洛沙姆f68（注射级，南京威尔化工有限公司，批号：20091112）；天然乳化剂：蛋黄卵磷脂（注射级，北京双螺旋微生物培养基制品厂，批号：20090225）。

3.6 制备过程

取甘油（分析纯）0.50 g，泊洛沙姆0.45 g 溶于18.00 ml超纯水中，搅拌至透明溶液，再加2.50 g门冬氨酸洛美沙星、0.20 g

卵磷脂，于60℃、功率40%超声振荡20 min；滴加油酸（稳定剂，注射级）与维生素e（抗氧化剂，注射级）各一滴约25 mg于2.00 g大豆油中，预热至60℃，与水相缓慢混合，超声5 min，立即15.0×1 000 r/min混匀分散5 min，最后用高压乳匀机12 k/5次，18 k/10次，两步乳化得终乳。

3.7 药剂学性质的考察

用移液器取乳剂100 μl，超纯水稀释至20 ml，用纳米粒度仪测定乳剂的粒径及分布、zeta电位及分布；取乳剂10 ml测定ph 值；分别取20 ml脂肪乳剂于高温（60℃）、常温（20℃）、冷藏（4℃）、冷冻（-20℃）和药物稳定性检查仪中[（4 500±500）lx光照]等5种条件下密封保存，于1×24 h、5×24 h、10×24 h分别取样，对脂肪乳剂的稳定性，粒径大小及分布、zeta电位及分布和ph值进行考察。

4 结果

实验测得的乳剂药剂学性质（n=3）平均粒径为（162.50±9.32）nm，zeta平均电位为（-30.67±1.93）mv，ph值为7.32±0.02（自制5%氢氧化钠溶液进行调整后）；常规稳定性实验结果显示在高温（60℃）下储存第3次取样时，乳剂的ph值和zeta电位绝对值降低，粒径变大；其余条件下脂肪乳剂的药剂学性质，粒径大小及分布、zeta电位及分布和ph值等均无显著性变化，脂肪乳剂外观均无分层，絮凝，转相，合并及酸败等现象发生[12]，提示脂肪乳剂