早期食管癌及癌前病变内镜下切除治疗的发展与现状

·综述与讲座·DOI ：10.3760/cma.j.issn.1007-5232.2014.09.023作者单位：200433上海，第二军医大学附属长海医院消化内科（邹文斌、李兆申）；中国医学科学院肿瘤医院内镜科（王贵齐）通信作者：李兆申，Email ：zhsli@早期食管癌及癌前病变内镜下切除治疗的发展与现状邹文斌 王贵齐 李兆申食管癌是全球第6位癌致死疾病，发病率居恶性肿瘤第8位。

亚洲以鳞癌多见，而欧美以腺癌更常见。

食管癌为我国最常见的恶性肿瘤之一，食管鳞癌病死率在全国恶性肿瘤死亡总数中占22.34%，仅次于胃癌。

食管癌的治疗是临床上的一大挑战，大多数食管癌患者就诊时已是中晚期，5年生存率低于10%。

食管癌变的发生是一个缓慢的、多阶段、多步骤的演变过程，因此早期治疗食管癌意义重大。

相比外科手术，内镜下切除治疗食管早期癌及癌前病变具有创伤小、痛苦少和生活质量高的优势。

近年来，内镜治疗技术在我国临床上应用越来越广泛，但是由于我国缺乏公认的操作流程、共识意见及指南，在诸多方面存在潜在风险，甚至造成过度医疗及严重并发症。

因此，我们就该技术的临床应用，尤其是发展和现状做一综述，以进一步规范该技术的临床应用和提高临床疗效。

一、定义1.早期食管癌：目前国内较为公认的定义指癌浸润局限在黏膜层和黏膜下层，同时无淋巴结转移。

既往存在有三种不同意见：（1）类似早期胃癌，即病灶局限在黏膜层及黏膜下层，有或无淋巴结转移；（2）指上皮或黏膜内癌，有或无淋巴结转移；（3）指Dukes＇A 期癌，病灶局限于固有肌层，不伴淋巴结转移。

在日本，基于第一种定义的黏膜下癌患者预后不佳，因此现在对早期癌的定义仅指可治愈性癌症，1999年以后改为黏膜癌不伴转移。

2.表浅性食管癌：表浅性食管癌是指癌浸润局限于黏膜层和黏膜下层，有或无淋巴结转移。

3.食管癌前病变：流行病学调查认为Barrett＇s 食管是腺癌的癌前病变。

而食管鳞状细胞癌的癌前病变则是食管鳞状上皮细胞异型增生，其组织学定义为：细胞核不典型增生（细胞核扩大，多形性和染色过深），细胞正常极性消失，异常组织成熟。

根据世界卫生组织（WHO ）指南，建议不再使用“异型增生”这一术语，现在使用“上皮不典型增生”或“上皮内瘤变”替代。

上皮内瘤变根据细胞核不典型增生的程度和上皮累及的深度，分为两期：低级别上皮内瘤变（LGIN ）和高级别上皮内瘤变（HGIN ）。

部分中国病理学家主张将食管鳞状上皮内不典型增生分为三型：上皮内不典型增生不超过上皮全层的下1/3，为轻度不典型增生；不超过上皮全层的下2/3，为中度不典型增生；累及上皮全层，为重度不典型增生。

LGIN 包括轻度及中度不典型增生，HGIN 包括重度不典型增生及原位癌。

食管鳞状细胞癌是一个渐进的发展过程，是由轻度不典型增生逐步发展为中度、重度不典型增生、原位癌、早期癌及中晚期癌的过程，轻、中、重度不典型增生3.5年的癌变率分别为5%、26%及65%。

同一组队列观察13.5年的结果表明，重度与原位癌的癌变率为75%左右，轻、中度不典型增生的13.5年癌变率分别为25%和50%左右［1］。

二、内镜下常用切除技术1.EMR ：EMR 是一种用来切除消化道浅层（黏膜层和黏膜下）无蒂或平坦型肿瘤的内镜技术，具有诊断和治疗双重功能，主要用于切除<2cm 的病灶或者对更大病灶进行分片切除。

常见的辅助技术包括：注射、透明帽和套扎。

操作前，对病灶边界进行表面标记。

注射辅助EMR ，又称为“盐水辅助”息肉切除术，常用于治疗结肠大块平坦型息肉。

EMR 进一步分为“注射-切除”法（经单通道内镜使用电凝圈套）和“注射-抬举-切除”法（双通道：抓钳抬高病灶，另一通道进入圈套）。

此外，尚有多环黏膜套扎切除术（endoscopic multi-band mucosectomy ，EMBM ），其应用改良的静脉曲张圈套器完成，可连续切除多次，无需预先黏膜下注射；以及分片黏膜切除术等。

各技术原则基本相同，多是先进行注射将黏膜下层与固有肌层分离，然后切除局部隆起的黏膜病灶。

目前最常用的是透明帽法和EMBM 法。

透明帽EMR 操作步骤：按常规内镜检查进行准备，先全面观察食管情况，然后进行碘染色，明确病变距离和位置。

在已确定病变部位周围1~2mm 外进行电凝标记，分别距病变远/近端1~2cm 处黏膜下注射肾上腺素盐水，确定病变处黏膜下组织与固有肌层充分分离。

安装透明帽后再次进镜，圈套器放置于透明帽内，通过负压吸引将病变组织吸入透明帽内，收紧圈套器通电切除黏膜，将切除的黏膜组织吸入透明帽内随内镜退出。

检查病变是否切除完整。

再进镜观察食管黏膜切除后创面有无出血、穿孔等，染色后观察是否有残留。

若残留较多，按上述步骤再次黏膜切除或黏膜下剥离。

若仅有少量残留，可应用APC 治疗。

切除后，除术前有反酸病史，术后均无需服用制酸剂。

术后应用抗生素3d ，禁食3d ，1周后即可恢复正常饮食及工作。

黏膜切除术后创面的愈合：黏膜切除直径小于3cm 者，2周后溃疡表面全部由鳞状上皮覆盖，4周完全愈合，形成疤痕；直径大于3cm者，溃疡需要6~8周才能完全愈合形成疤痕。

2.ESD：ESD用于整块切除大块、平坦型消化道病灶（通常大于2cm）。

主要分为三步：首先电凝标记病灶边缘，黏膜下注射抬举病灶；然后使用特殊电凝刀沿着病灶环形切至黏膜下；最后，电凝刀从消化道壁内深层剥离病灶。

另外，国内有学者开始对传统ESD方式进行改进，采用隧道技术剥离大面积食管黏膜病灶（标记-注射-远端开口-近端切开-建立隧道-两边切开），缩短了内镜手术时间，简化了操作步骤，取得初步成效。

ESD操作步骤：对于内镜发现的食管表浅平坦型病变，活检证实为鳞癌或上皮内瘤变，术前进行碘染色及EUS检查，以明确病变范围和深度，同时行胸腹部CT检查排除淋巴结转移。

对病变黏膜下注射后抬举良好者进行治疗：（1）标记：碘染色确定病变范围后，应用电刀于病灶边缘外0.5cm处进行电凝标记（间隔2~3mm）；（2）黏膜下注射：于病灶边缘标记点外侧进行多点黏膜下注射，每点约2~ 3ml，可以重复注射直至病灶明显抬起；（3）切开病变外侧缘黏膜：应用针形切开刀或Hook刀沿病灶边缘标记点切开病变周围正常黏膜；（4）剥离病变：应用头端屈曲的针形切开刀、IT刀或Hook刀于病灶下方对黏膜下层进行剥离，剥离过程中可追加黏膜下注射，以保持病变与肌层分离；（5）创面处理：切除病灶后，对于创面可见的小血管，应用APC或热活检钳凝固治疗，必要时应用金属止血夹缝合部分创面。

治疗后，所有切除病灶送病理检查，确定病变性质，观察病灶侧切缘和基底切缘有无病变累及。

术后第1天禁食，常规补液、质子泵抑制剂、抗生素和止血药物，观察头颈胸部有无皮下气肿。

必要时行胸部X射线检查，了解有无纵隔气肿和气胸；胃肠减压观察有无创面出血。

术后第2天如无出血和气肿，进食流质，第3天进软食、温食。

术后3、6、12个月复查内镜，观察创面愈合情况，病变有无残留和复发。

三、适应证和禁忌证EMR和ESD是局部切除消化道表浅组织的内镜技术，可用于消化道癌前病变和早期（T1M0N0）癌变的治疗，也可用来获得更多组织标本，为表浅性肿瘤提供准确的组织学诊断依据。

区分黏膜层和黏膜下层侵犯对于内镜成功根治肿瘤非常重要。

T1a期的恶性肿瘤指病灶局限在黏膜层，分为：M1（上皮层），M2（固有层侵犯）或者M3（黏膜肌层侵犯）。

黏膜下或T1b期肿瘤可分为：Sm1（黏膜下浅层侵犯），Sm2（黏膜下中间层侵犯）和Sm3（黏膜下深层侵犯）。

T1a 期肿瘤局部侵犯淋巴结的可能性极小，而T1b期则明显升高。

Sm2和Sm3期肿瘤的远处转移率分别高达21%和56%，而Sm1的淋巴结转移较低（约10%~15%），Sm1是内镜下治疗的相对适应证。

另外，伴淋巴血管侵犯或低分化特征也是远处转移的高危因素。

建议切除前进行EUS及胸腹部CT检查，明确是否有局部深层浸润或淋巴结转移。

在黏膜下注射后，如果病灶尚不能抬举，提示深层浸润，内镜下难以切除，应该终止EMR和ESD。

国外的食管EMR 适应证：T1a期病变，结节性Barrett＇s食管，以及伴高度异型增生的平坦型Barrett＇s食管；相比EMR，ESD更适合于T1b期恶性肿瘤（局限在黏膜下）和Barrett＇s食管伴大面积异型增生（>2cm）。

而国内对食管内镜切除应用指征尚有争议。

早在2002年，王国清等［2］报道一项154例早期食管癌和癌前病变患者的EMR治疗经验，认为食管EMR适应证是：病灶长径小于3cm，周径在1/2以内，浸润深度在黏膜肌层以上即黏膜内癌、原位癌和重度不典型增生，患者一般情况可。

随着内镜治疗技术的成熟，食管内镜切除范围逐步扩大，在患者一般状况可以的情况下，EMR的适应证不再受病变的长度和范围局限，仅与病变的浸润深度和淋巴结相关。

食管EMR的禁忌证：①病变表面有溃疡及瘢痕或有明显隆起；②黏膜下注射后病变组织抬举征阴性；③病变范围大于周径的3/4为相对禁忌证。

对于累及周径大于3/4者，可行ESD治疗，整块切除率甚至可达到100%。

食管ESD的适应证：①内镜发现食管表浅平坦病变且活检证实为鳞癌或高级别上皮内瘤变者；②于病变黏膜下注射盐水后局部抬起良好。

对于伴发严重心肺疾病、血液病、凝血功能障碍及服用抗凝剂的患者，凝血功能未纠正前不能行内镜切除治疗。

四、临床疗效病灶在内镜下被整块切除，获得单块标本称之为整块切除。

标本固定后每隔2mm垂直切片，标本侧切缘有瘤细胞浸润则为侧切缘阳性，标本基底切缘有瘤细胞浸润则为垂直切缘阳性。

治愈性切除，指侧切缘及垂直切缘均为阴性，黏膜下浸润距黏膜肌层不超过5mm，且没有淋巴管及血管侵犯；不能满足以上条件者为非治愈性切除。

早期食管癌内镜下微创治疗后追加治疗指标：（1）癌肿浸润黏膜下层深度≥200μm；（2）黏膜切除术后病理分化程度：低分化癌、未分化癌；（3）伴有脉管或淋巴管浸润；（4）基底切缘有癌细胞残留。

如有上述情况之一时，应考虑追加治疗（外科手术/放疗/化疗）。

国外文献报道，EMR可根除91%~98%的T1a期癌症［3-5］。

ESD在美国应用不常见，欧洲也仅在近几年逐步使用。

日本在ESD治疗食管鳞癌方面，可达到100%的整块切除率和80%以上的根治率。

一项比较ESD和EMR治疗早期鳞癌的回顾性研究发现，ESD具有更高的整块切除率和更低的局部复发率［6］。

最近研究表明，与手术切除相比，内镜治疗早期食管癌具有相似的无癌生存率和更低的并发症发生率［7］。

Das等［8］比较742例早期食管癌患者的内镜治疗和手术切除的长期生存质量，发现两者的平均无癌生存时间无明显差异（56个月比59个月）。