抗帕金森药物的市场概览

抗帕金森药物的市场概览

帕金森病（ParkinsonDisease，PD）或路易体帕金森综合征是一种常见的中老年慢性神经系统退行性疾病，以黑质致密部多巴胺能神经元丢失、纹状体多巴胺减少为特征，临床特征有休息性震颤、肌强直、动作迟缓和姿势平衡障碍等运动症状，以及嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状[1]。随着病程进展，患者临床症状逐渐加重，疾病中后期会出现平衡障碍、吞咽困难和语言障碍等症状，使患者生活无法自理，生活质量严重下降。

全球范围内，PD全人群患病率约为0.3%[2]。在中国，PD患病率在几十年中从76/10万增加到180/10万，而发病率从9/10万增加到20/10万，并且随着年龄增长，PD在老年人群中患病率成倍增加[3]。根据GlobalHealth Data 2017年的数据，我国约有250万PD患者，随着人口老龄化进程加速，预计到2030年，我国约有500万PD患者。

准确的临床诊断是PD治疗的基石。由于尚未开发出诊断性检查在活体区分PD与其他形式的帕金森综合征（如路易体痴呆、皮质基底节变性、多系统萎缩、进行性上核麻痹等引起的帕金森综合征），所以PD的临床诊断需要医生能在疾病早期识别其特征性体征和相关症状。一般而言，其他形式的帕金森综合征往往对抗PD药物的反应不佳。

PD的基本特征是震颤、运动迟缓和肌强直，第四个特征姿势平衡障碍也常被提及，但是这种症状通常直到病程较晚期才会出现。一些研究者认为，对某些临床上已界定的PD亚组或亚型，PD的病情进展速度各异。PD的主要亚型如下：

震颤为主型

70%~80%的PD患者主诉症状有震颤。震颤通常起于一侧手，然后在症状开始后数年扩展至对侧。在整个病程中，最先起病的一侧往往受累更严重。在PD病程某一时间点，有震颤的患者所占百分比较高，范围在79%~100%。

运动不能-强直型

运动迟缓是全身性的动作缓慢，约80%患者在PD发病时存在运动迟缓。这是PD患者失能的主要原因，最终几乎所有患者都会出现，但患者通常难以描述此症状，经常用“无力”、“动作失调”、“疲劳”等来描述随意运动的能力下降。肌强直是指被动运动关节时阻力增高，见于75%-90%的PD 患者。肌强直也通常起于单侧，如果伴有震颤常与震颤在同侧。肌强直可影响躯体任一部分，这可能是患者诉及僵硬和疼痛的一个原因。

姿势不稳和步态困难型

姿势不稳是由中枢介导的姿势反射受损导致的一种不平衡感和跌倒倾向，带来显著的损伤风险。姿势不稳通常是PD中晚期才出现，所以有帕金森表现的患者在病程早期跌倒很可能是另一种帕金森综合征。

研究发现，与其他两种亚型相比，震颤为主型病情进展更慢，神经心理损害更少。尽管分型对于临床诊断有一定作用，但临床上PD的进展是多变的，并且随着疾病进展，某一个个体的亚型可能会发生改变。因此，对于任何一个特定的个体，PD未来病程的症状或体征是无法准确预测的。

根据临床症状严重程度不同，帕金森病程分为早期和中晚期，一旦诊断应尽早开始治疗。PD的治疗方法和手段包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等。药物治疗为首选，且是整个治疗过程中的主要治疗手段。

药物治疗可分为疾病修饰治疗和对症治疗。疾病修饰治疗除了可能延缓疾病进展的作用外，也具有改善症状的作用。对于早期PD患者，治疗主要药物有：①多巴胺受体（dopaminereceptor，DR）激动剂；②单胺氧化酶（monoamineoxidase，MAO）B抑制剂；③金刚烷胺；④复方左旋多巴；⑤复方左旋多巴+儿茶酚胺-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）抑制剂；⑥抗胆碱能药物；⑦腺苷A2A受体拮抗剂；⑧NMDA拮抗剂。

其中，按照美国、欧洲指南，①②⑤可作为首选治疗方案；若由于经济原因不能承受高价格药物，可首选③；若力求改善运动症状，或晚发型PD患者伴有认知功能减退，可首选④或⑤，也可首选④后联用①②③；若震颤明显而其他抗PD药物疗效欠佳时，可选用⑥，对于老年男性患者应尽量不用⑥。

中晚期PD的表现复杂，其中有疾病本身的进展，也有药物副作用或运动并发症参与其中。运动并发症是PD中晚期的常见症状，包括症状波动和异动症，调整药物种类、剂量及服药次数能够改善症状。对于中晚期PD患者，一是继续改善患者的运动症状，二是处理运动并发症和非运动症状。由于非运动症状涉及许多类型，如感觉障碍、精神障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍等，故本文不作其讨论，仅对运动并发症的治疗作说明。

根据药渡数据，全球已上市的抗PD药物共有41个，大多为口服制剂。DR激动剂是上市品种最多的一类抗PD药物，麦角类DR激动剂由于存在损伤心脏瓣膜的风险，目前已不主张使用，生产培高利特的厂商已自愿将该产品撤出美国市场。除了经典的抗PD药物之外，腺苷A2A受体拮抗剂也是近些年抗PD药物研发申报的热点。伊曲茶碱是协和麒麟研发于2013年在日本上市的腺苷A2A受体拮抗剂，2019年美国FDA 批准上市，用于长期使用复方左旋多巴治疗引起的运动障碍的附加治疗。

在全球已批准上市的41个抗PD药物中，有12个MNC的产品在中国上市。其中，培高利特由于存在增加心脏瓣膜损害的风险，2007年CFDA已下发通知将其逐步撤出我国市场。曾有很长一段时间，国内帕金森症用药主要以左旋多巴类药物为主，但左旋多巴类药物在治疗中会出现“开关现象”和其他副作用，临床上多巴胺受体激动剂的使用日益广泛。目前国内已上市的进口非麦角类DR激动剂有普拉克索、吡贝地尔、罗替高汀以及罗匹尼罗，需要注意的是，目前普拉克索仿制药申报已有58家，出现了扎堆情况。

还有一些较新的药物尽管还未在中国上市，但已有多家仿制药申报临床或生产。如第三代MAO-B抑制剂沙芬酰胺，中国已有多家片剂3类仿制药申报临床，包括石药中奇，正大天晴，天津汉康医药，广东永正药业，扬子江药业的3类仿制药正在申报生产。

根据IMS数据，全球抗帕金森药物市场如下图所示。近几年市场略微有所下降，总体保持平稳。2015年为38.6亿美元，至2019年时为36.85亿美元，MAO-B抑制剂的份额有所下降，左旋多巴复方制剂（包含恩他卡朋双多巴）的份额在增加。

地区分布来看，欧洲、美国、日本等国家和地区是主要市场，中国的抗PD药物市场大约只占全球的5%，但中国PD患者约占全球PD患者人数的50%，说明中国抗PD 药物市场潜力巨大，有待进一步释放。

中国市场方面，中国近几年抗PD药物市场如下图所示，呈现逐年增长的趋势，增长速率远高于全球市场。2019年国内抗PD药物达到27亿元市场规模。国内主导抗PD 药物市场的是多巴胺类药物，多巴胺能类药物包括左旋多巴制剂和DR激动剂。国内常用的左旋多巴制剂是左旋多巴/苄丝肼、卡比多巴/左旋多巴这两种药物，临床上常用的DR激动剂是普拉克索。常用的抗胆碱能药物为苯海索和苯扎脱品，均为专利已过期的药物。MAO-B抑制剂常用的药物为司来吉兰和雷沙吉兰，司来吉兰上市时间早应用的更广泛。COMT抑制剂目前国内只有恩他卡朋上市，常与复方左旋多巴联用。抗胆碱能药物、MAO-B抑制剂以及COMT抑制剂这三类药物的占比较小。

具体来看，在国内公立医院和零售终端的TOP10品种中，DR激动剂普拉克索是领军品种，该药原研为德国勃林格殷格翰公司，2014年8月CFDA批准普拉克索缓释片上市，进一步带动抗PD药物的市场增长。另一大品种为多巴丝肼，该药为左旋多巴和苄丝肼的复方制剂，原研药为罗氏，国内已有多家仿制药上市，包括福达制药、益生源药业、白云山医药、爱大制药等。另外TOP10品种中，还有COMT抑制剂恩他卡朋，DR激动剂吡贝地尔、罗匹