2型糖尿病口服降糖药物的选择

格列吡嗪 控释片 6-12
格列喹酮 2-3
半 衰 期 6-12
6-12
2-4
2-4
3
维持时间 16-24
10-20
8-12
8-12
清除途径 50% －尿 60-70% －尿 90% －尿 90% －尿 5% －尿
50% －粪便 20% －粪便 10% －粪便 10% －粪便 95% －粪便
代谢物 代谢物有降 代谢物抑制 代谢物抑制
产物经胆道从粪便排泄
磺脲类药物的不良反应
• 磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为
格列本脲）
— 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉， 且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个 体差异较大，临床中需注意
磺酰脲类
（优降糖、格列美脲、达美康、美吡哒、糖适平）
非肥胖2型DM 首选 药物
* 每日1.5g提高胰岛素介导的葡萄糖代谢率18%。 * 空腹血糖250mg%也可单用此药，使血糖正常。
双呱类降糖药剂应用
超重或肥胖 无肝肾功能损害 非慢阻肺 非孕妇
无论轻中重度高血糖病人 可广泛大胆应用 足量应用 全程应用
预先告知 诸多优点 如减肥
可能的副作用 腹泻 胃不适 恶心
以利合作
双胍类药物－总结
口服治疗糖尿病药物分类
• 磺酰脲类——
第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特
格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲
• 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂——瑞格列奈，那格列奈 • 双呱类—— 苯乙双胍，二甲双胍 • 糖苷酶抑制剂:
阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇
• 胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类
• 作用：刺激β细胞胰岛素分泌 （原发失效、继发失效）
• 副作用：低血糖（降血糖药物） 白血球↓血小板↓ SGPT↑ 高胰岛素血症-动脉粥样硬化危险↑ 体重增加
促胰岛素分泌剂应用
在中重度高血糖病人 大胆应用 及时减量
降糖作用强是优点 也是缺点
特别要警惕低血糖
在轻度高血糖病人 尽量避免使用 如使用尽量从最小剂量开始
可以毫不夸张地说
在目前尚无任何其他口服药物 可完全取替SU(某些?)类 在糖尿病治疗中的地位
（降糖强度及价格优势!!)
磺脲类药物－总结
• 适用于细胞功能尚存的2型糖尿病患者 • 种类较多，临床应用时注意每种药物的特点 • 低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见 • 肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用
α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(3)
特别适有用于 老年糖尿病者
该人群低血糖后果严重!! 是降糖治疗中的大忌!! 是治疗中须重点关注的问题, 使获良好的血糖控制大为受限
FPG<11.0 mmol/L 2型糖尿病老年人
α-葡萄糖苷酶抑制剂 (抗高血糖药而非降血糖药!)
----FIRST LINE THERAPY (Johnston et al,1998)
双胍类药物
种类 二甲双胍 苯乙双胍
作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收
双胍类药物作用机制
胰腺
减少胰岛素分泌负担
减少肝糖输出 肝脏
控制血糖
增加肌肉葡萄糖摄取
肌肉
American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994
2型糖尿病口服降血糖药物的 合理选择
2型糖尿病的发生的基本环节
胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍 胰岛素抵抗
2型糖尿病发生、发展过程中各种病 理生理异常的演变
胰岛素抵抗
肝糖产生
胰岛素分泌
NGT
糖尿病
IGT
餐后血糖 空腹血糖
糖尿病发生
Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000
有肝肾功能损害不用
只要诊断糖尿病，就用降糖作用很强的磺脲类 药物，这种治疗有时比不治疗更糟糕。
在仅轻度高血糖的初诊2型糖尿病人（如餐后2 小时血糖刚超过11.1mmol/l)), 服用强的降糖药会 发生低血糖, 病人头晕 、心慌、烦躁不安，度日如 年.
低血糖诱发的高血糖又常掩盖用药过量的事实 或病人又会增加另外的降糖药
作用方式有其特色
它在糖尿病治疗中的独特的位置,为其他糖药物不 能代替
α-葡萄糖苷酶抑制剂
作用独特 老少胖瘦两型咸宜 豁达大度 最佳搭档非它莫属
噻唑烷二酮类单药疗效
• 空腹血糖下降40-50mg/dl • HbA1C下降1.0-1.5%
（需8-12周才能达到最大疗效） • 抗高血糖药，不诱发低血糖
磺脲类药物应用注意
• 所有磺脲类均会引起低血糖，应小剂量开始,逐步增加
➢ 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类,如格列喹酮,格列吡嗪. ➢ 轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮. ➢ 病程较长,空腹血糖较高患者可选用中,长效类药物-格列苯脲,格列美脲,格列齐
特
磺脲类引起低血糖的主要因素:高龄,饮酒/肝肾疾病.多种药物相互作 用
（治疗中细胞功能及胰岛素抵抗的进行性恶化）
• 强力降血糖药物的应用后的低血糖
如何给糖尿病患者提供 更合理的治疗 ?
抗糖尿病药物的分类
• 降血糖药
胰岛素
胰岛素促泌剂（SU ,格列奈）
• 抗高血糖药
改善胰岛素敏感性药物
格列酮，二甲双呱 ？
减轻β细胞负荷药物
α-葡萄糖酶抑制剂
磺酰脲类药物
磺酰脲类药物作用机理
α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(5)
肠道碳水化合物吸收延缓,可避免餐前血糖过低 特别适用于有反应性低血糖者
吸收入血<2%,肾脏排泄34%,故用于新诊病人 (肝肾功能不明者) 顾虑不大 不增加体重 不产生高胰岛素血症 尚未见报告有继发失效
α-葡萄糖苷酶抑制剂的弱点
单用有中度降血糖作用
降糖幅度比SU, MF, RS略逊一筹
• 刺激胰岛细胞分泌胰岛素 可与细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道， 使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高， 促使胰岛素分泌
• 部分磺酰脲类药物有外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗
磺脲类药物药代动力学
化学成份 格列本脲 达峰时间 3-4
格列齐特 3-4
格列吡嗪 1-2
糖适平
糖适平是唯一非主要经肾脏排泄的第二代短效磺脲类口 服降糖药，适于糖尿病肾病
治疗2型糖尿病患者的最佳口服降糖药物之一 药理作用：刺激胰岛分泌内源性胰岛素
药代动力学
口服糖适平后，吸收安全，继发失效＜1.7% 1－2小时，血浆药物达到最高水平 半衰期短，1.5小时，低血糖发生率0.6% 降血糖的持续时间为10－12小时 代谢完全，仅5%的代谢产物经肾脏排泄，95%的代谢
• 糖尿病治疗的目标：
减轻症状，纠正代谢紊乱 防止或延缓急慢性并发症的发生 降低病死率，治疗伴随疾病，延长寿命 恢复正常体重，提高生活质量
• 治疗途径
纠正胰岛素缺乏 改善胰岛素敏感性 减轻β细胞糖负荷
2型糖尿病良好血糖控制有时十分困难
血糖控制差原因
• 对糖尿病个体胰岛素抵抗和细胞功能估计的失误 • 药物的失效
• 服用苯乙双胍的患者相对多见
二甲双胍单药疗效
• 空腹血糖下降 59-78mg/dl • 餐后血糖下降 83mg/dl • HbA1C下降 1.5-2%
Adapted from Defronzo
二甲双胍的优势及弱势
肥胖Ⅱ型首选药物 不增加体重甚至减重！
是抗高血糖药，不产生低血糖！
• 增加机体胰岛素敏感性，减少肝糖输出 • 减少肠道糖吸收 • 轻度抑制食欲
二甲双胍药代动力学
摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为1－2小时 半衰期为4－8小时 从肾脏中清除
二甲双胍剂量
常用剂量 1.5-2.0g/day ， 最大剂量 2.5g/day
双胍类药物不良反应
• 常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻
• 乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者 尤要注意
中重度2型糖尿病, 胰岛素抵抗在高血糖形成中 起重要作用,但胰岛素缺乏对血糖升高的贡献更大
这类病例如果不应用胰岛素刺激剂(或补充外 源胰岛素)难以纠正胰岛素的绝对不足
在不用胰岛素增敏剂治疗的情况下, 所需胰岛素刺激 剂(或补充外源胰岛素)的剂量必然较大
同时联合应用胰岛素增敏剂和胰岛素刺激剂才能取得 理想疗效。
罗格列酮，吡格列酮
各类口服抗糖药的作用部位
胰腺
↑非磺酰脲类 ↑磺酰脲类
胰岛素分泌受损
肠道
肝脏 ↑HGP
高血糖
↓a糖苷酶抑制剂
↓二甲双胍 ±噻唑烷二酮类
↓葡萄糖摄取 ↑二甲双胍 ↑噻唑烷二酮类
肌肉 脂肪
口服抗糖药适应证
用于治疗2型糖尿病
饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者
Байду номын сангаас
口服药的选择原则
安全、有效 依从性佳 降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免严重低血糖 个体化，合理选择病人
多糖
-
寡糖或双糖
-
阿卡波糖 -
双 -- 伏
糖
格
酶
列
波
单糖
糖
阿卡波糖单药疗效
• 空腹血糖下降20-35mg/dl • HbA1C下降0.6-1.0%
α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理
• 提高体内胰岛素浓度
• 改善机体的胰岛素敏感性? 减轻葡萄糖毒性? GLP-1?
• 减轻胰岛β细胞的负荷 葡萄糖吸收减慢
使这种错误长期得不到纠正。
医生
更危险的是在有心脑血管病的老年型糖尿病人低血糖 还可能诱发脑梗塞,心肌梗塞
绝大多数T2DM都有胰岛素抵抗的背景和胰岛素缺乏
在轻型2型糖尿病者(如 FPG<8.9mmol/l〉 胰岛素抵抗在高血糖形成中起极为重要的作用
仅用改善胰岛素敏感性的药物, 就可能使血糖 恢复正常, 从而避免应用刺激胰岛素分泌的药物 诱发低血糖的危险。
No! Yes or No
Yes!
α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(2)
其降血糖作用在某种程度上不依赖于胰岛素
可用于1型糖尿病也可用于2型糖尿病 可用于肥胖者 也可用于非肥胖者 可用于年轻人 也可用于老年人
α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(3)
用于1型糖尿病可获益处 改善血糖控制 减少夜间低血糖
• 由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体 重，临床适用于肥胖患者
• 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗 剂量使用时少见
• 单独使用不会引起低血糖
二甲双胍
强力降糖 鹤立鸡群
胖者尤佳 不增体重
α-葡萄糖苷酶抑制剂
阿卡波糖 伏格列波糖
α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理
葡萄糖淀粉酶
-
• 对磺胺过敏者，不宜用
• 其他副反应有：胃肠道症状，皮疹红班，胆汁淤积，白细胞、血小板减少，再障，溶 贫等
格列奈类
• 疗效 空腹血糖下降50-70mg/dl HbA1C下降1.0-1.5%
格列奈类
• 可用于有肾损害的病人
Ccr＞80ml/分 40ml/分＜ Ccr ＜80ml/分 连续5天治疗药物动力学不变。 Ccr ＜40ml/分 适当调整剂量
糖作用 血小板聚集 血小板聚集
降血脂
降血脂
磺脲类降糖药剂量及用法
格列本脲 格列吡嗪 格列齐特 格列喹酮 格列美脲
日剂量 1.75/15 mg 2.5-30mg 40－240 mg 15－120mg
1－8mg
日服次数 1－2次 1－2次 1－2次 2－3次 1次
磺脲类单药疗效
• 空腹血糖下降50-70mg/dl • HbA1C下降1.0-1.5%
-----潜在的抗动脉粥样硬化形成作用
• 改善血脂谱 • 降低高血压 • 降低微量白蛋白尿 • 改善内皮功能 • 降低炎症标志物水平，如CRP • 降低PAI-1 • 其他抗动脉粥样硬化形成的特性
初始联合 不应忘记
一日1次 吡格列酮 15mg~30mg
每餐碳水化合物60克25毫克已达最大降糖作用
(但价格较贵,需每餐服用,胃肠道反应限制其广泛应用)
α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(4)
主要降低餐后血糖
用于轻中度高血糖者不发生低血糖!!!
特别是可用于空腹血糖不高,仅餐后血糖高者 Pre-DM, IGT(青老,胖瘦均宜) 糖尿病极早期 FPG<105 ,PG2H<220mg%
C
α-葡萄糖苷酶抑制剂的的弱点 ----不良反应
胃肠道 腹胀 (80%), 腹泻 (27%), 恶心 (8%), 呕吐 (7%) ( 从小计量开始逐渐增量可减少 (25 mgl)
可有血清转氨酶升高（剂量 >150 mg/天）,但胆红质 不升高 (第一年每三个月查一次)
α-葡萄糖苷酶抑制剂降血糖作用不强于其他口服抗 糖尿病药物