2型糖尿病口服降糖药物的选择

-----潜在的抗动脉粥样硬化形成作用
• 改善血脂谱 • 降低高血压 • 降低微量白蛋白尿 • 改善内皮功能 • 降低炎症标志物水平，如CRP • 降低PAI-1 • 其他抗动脉粥样硬化形成的特性
初始联合 不应忘记
一日1次 吡格列酮 15mg~30mg
磺脲类药物应用注意
• 所有磺脲类均会引起低血糖，应小剂量开始,逐步增加
➢ 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类,如格列喹酮,格列吡嗪. ➢ 轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮. ➢ 病程较长,空腹血糖较高患者可选用中,长效类药物-格列苯脲,格列美脲,格列齐
特
磺脲类引起低血糖的主要因素:高龄,饮酒/肝肾疾病.多种药物相互作 用
可以毫不夸张地说
在目前尚无任何其他口服药物 可完全取替SU(某些?)类 在糖尿病治疗中的地位
（降糖强度及价格优势!!)
磺脲类药物－总结
• 适用于细胞功能尚存的2型糖尿病患者 • 种类较多，临床应用时注意每种药物的特点 • 低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见 • 肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用
有肝肾功能损害不用
只要诊断糖尿病，就用降糖作用很强的磺脲类 药物，这种治疗有时比不治疗更糟糕。
在仅轻度高血糖的初诊2型糖尿病人（如餐后2 小时血糖刚超过11.1mmol/l)), 服用强的降糖药会 发生低血糖, 病人头晕 、心慌、烦躁不安，度日如 年.
低血糖诱发的高血糖又常掩盖用药过量的事实 或病人又会增加另外的降糖药
使这种错误长期得不到纠正。
医生
更危险的是在有心脑血管病的老年型糖尿病人低血糖 还可能诱发脑梗塞,心肌梗塞
绝大多数T2DM都有胰岛素抵抗的背景和胰岛素缺乏
在轻型2型糖尿病者(如 FPG<8.9mmol/l〉 胰岛素抵抗在高血糖形成中起极为重要的作用
仅用改善胰岛素敏感性的药物, 就可能使血糖 恢复正常, 从而避免应用刺激胰岛素分泌的药物 诱发低血糖的危险。
糖适平
糖适平是唯一非主要经肾脏排泄的第二代短效磺脲类口 服降糖药，适于糖尿病肾病
治疗2型糖尿病患者的最佳口服降糖药物之一 药理作用：刺激胰岛分泌内源性胰岛素
药代动力学
口服糖适平后，吸收安全，继发失效＜1.7% 1－2小时，血浆药物达到最高水平 半衰期短，1.5小时，低血糖发生率0.6% 降血糖的持续时间为10－12小时 代谢完全，仅5%的代谢产物经肾脏排泄，95%的代谢
二甲双胍药代动力学
摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为1－2小时 半衰期为4－8小时 从肾脏中清除
二甲双胍剂量
常用剂量 1.5-2.0g/day ， 最大剂量 2.5g/day
双胍类药物不良反应
• 常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻
• 乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者 尤要注意
格列吡嗪 控释片 6-12
格列喹酮 2-3
半 衰 期 6-12
6-12
2-4
2-4
3
维持时间 16-24
10-20
8-12
8-12
清除途径 50% －尿 60-70% －尿 90% －尿 90% －尿 5% －尿
50% －粪便 20% －粪便 10% －粪便 10% －粪便 95% －粪便
代谢物 代谢物有降 代谢物抑制 代谢物抑制
* 每日1.5g提高胰岛素介导的葡萄糖代谢率18%。 * 空腹血糖250mg%也可单用此药，使血糖正常。
双呱类降糖药剂应用
超重或肥胖 无肝肾功能损害 非慢阻肺 非孕妇
无论轻中重度高血糖病人 可广泛大胆应用 足量应用 全程应用
预先告知 诸多优点 如减肥
可能的副作用 腹泻 胃不适 恶心
以利合作
双胍类药物－总结
中重度2型糖尿病, 胰岛素抵抗在高血糖形成中 起重要作用,但胰岛素缺乏对血糖升高的贡献更大
这类病例如果不应用胰岛素刺激剂(或补充外 源胰岛素)难以纠正胰岛素的绝对不足
在不用胰岛素增敏剂治疗的情况下, 所需胰岛素刺激 剂(或补充外源胰岛素)的剂量必然较大
同时联合应用胰岛素增敏剂和胰岛素刺激剂才能取得 理想疗效。
α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(5)
肠道碳水化合物吸收延缓,可避免餐前血糖过低 特别适用于有反应性低血糖者
吸收入血<2%,肾脏排泄34%,故用于新诊病人 (肝肾功能不明者) 顾虑不大 不增加体重 不产生高胰岛素血症 尚未见报告有继发失效
α-葡萄糖苷酶抑制剂的弱点
单用有中度降血糖作用
降糖幅度比SU, MF, RS略逊一筹
2型糖尿病口服降血糖药物的 合理选择
2型糖尿病的发生的基本环节
胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍 胰岛素抵抗
2型糖尿病发生、发展过程中各种病 理生理异常的演变
胰岛素抵抗
肝糖产生
胰岛素分泌
NGT
糖尿病
IGT
餐后血糖 空腹血糖
糖尿病发生
Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000
产物经胆道从粪便排泄
磺脲类药物的不良反应
• 磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为
格列本脲）
— 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉， 且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个 体差异较大，临床中需注意
磺酰脲类
（优降糖、格列美脲、达美康、美吡哒、糖适平）
非肥胖2型DM 首选 药物
多糖
-
寡糖或双糖
-
阿卡波糖 -
双 -- 伏
糖
格
酶
列
波
单糖
糖
阿卡波糖单药疗效
• 空腹血糖下降20-35mg/dl • HbA1C下降0.6-1.0%
α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理
• 提高体内胰岛素浓度
• 改善机体的胰岛素敏感性? 减轻葡萄糖毒性? GLP-1?
• 减轻胰岛β细胞的负荷 葡萄糖吸收减慢
（治疗中细胞功能及胰岛素抵抗的进行性恶化）
• 强力降血糖药物的应用后的低血糖
如何给糖尿病患者提供 更合理的治疗 ?
抗糖尿病药物的分类
• 降血糖药
胰岛素
胰岛素促泌剂（SU ,格列奈）
• 抗高血糖药
改善胰岛素敏感性药物
格列酮，二甲双呱 ？
减轻β细胞负荷药物
α-葡萄糖酶抑制剂
磺酰脲类药物
磺酰脲类药物作用机理
糖作用 血小板聚集 血小板聚集
降血脂
降血脂
磺脲类降糖药剂量及用法
格列本脲 格列吡嗪 格列齐特 格列喹酮 格列美脲
日剂量 1.75/15 mg 2.5-30mg 40－240 mg 15－120mg
1－8mg
日服次数 1－2次 1－2次 1－2次 2－3次 1次
磺脲类单药疗效
• 空腹血糖下降50-70mg/dl • HbA1C下降1.0-1.5%
No! Yes or No
Yes!
α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(2)
其降血糖作用在某种程度上不依赖于胰岛素
可用于1型糖尿病也可用于2型糖尿病 可用于肥胖者 也可用于非肥胖者 可用于年轻人 也可用于老年人
α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(3)
用于1型糖尿病可获益处 改善血糖控制 减少夜间低血糖
口服治疗糖尿病药物分类
• 磺酰脲类——
第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特
格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲
• 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂——瑞格列奈，那格列奈 • 双呱类—— 苯乙双胍，二甲双胍 • 糖苷酶抑制剂:
阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇
• 胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类
• 糖尿病治疗的目标：
减轻症状，纠正代谢紊乱 防止或延缓急慢性并发症的发生 降低病死率，治疗伴随疾病，延长寿命 恢复正常体重，提高生活质量
• 治疗途径
纠正胰岛素缺乏 改善胰岛素敏感性 减轻β细胞糖负荷
2型糖尿病良好血糖控制有时十分困难
血糖控制差原因
• 对糖尿病个体胰岛素抵抗和细胞功能估计的失误 • 药物的失效
C
α-葡萄糖苷酶抑制剂的的弱点 ----不良反应
胃肠道 腹胀 (80%), 腹泻 (27%), 恶心 (8%), 呕吐 (7%) ( 从小计量开始逐渐增量可减少 (25 mgl)
可有血清转氨酶升高（剂量 >150 mg/天）,但胆红质 不升高 (第一年每三个月查一次)
α-葡萄糖苷酶抑制剂降血糖作用不强于其他口服抗 糖尿病药物
作用方式有其特色
它在糖尿病治疗中的独特的位置,为其他糖药物不 能代替
α-葡萄糖苷酶抑制剂
作用独特 老少胖瘦两型咸宜 豁达大度 最佳搭档非它莫属
噻唑烷二酮类单药疗效
• 空腹血糖下降40-50mg/dl • HbA1C下降1.0-1.5%
（需8-12周才能达到最大疗效） • 抗高血糖药，不诱发低血糖
• 作用：刺激β细胞胰岛素分泌 （原发失效、继发失效）
• 副作用：低血糖（降血糖药物） 白血球↓血小板↓ SGPT↑ 高胰岛素血症-动脉粥样硬化危险↑ 体重增加
促胰岛素分泌剂应用
在中重度高血糖病人 大胆应用 及时减量
降糖作用强是优点 也是缺点
特别要警惕低血糖
在轻度高血糖病人 尽量避免使用 如使用尽量从最小剂量开始
罗格列酮，吡格列酮
各类口服抗糖药的作用部位
胰腺
↑非磺酰脲类 ↑磺酰脲类
胰岛素分泌受损
肠道
肝脏 ↑HGP
高血糖
↓a糖苷酶抑制剂
↓二甲双胍 ±噻唑烷二酮类
↓葡萄糖摄取 ↑二甲双胍 ↑噻唑烷二酮类
肌肉 脂肪
口服抗糖药适应证
用于治疗2型糖尿病
饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者
口服药的选择原则
安全、有效 依从性佳 降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免严重低血糖 个体化，合理选择病人
• 由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体 重，临床适用于肥胖患者
• 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗 剂量使用时少见
• 单独使用不会引起低血糖
二甲双胍
强力降糖 鹤立鸡群
胖者尤佳 不增体重
α-葡萄糖苷酶抑制剂
阿卡波糖 伏格列波糖
α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理
葡萄糖淀粉酶
百度文库
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每餐碳水化合物60克25毫克已达最大降糖作用
(但价格较贵,需每餐服用,胃肠道反应限制其广泛应用)
α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(4)
主要降低餐后血糖
用于轻中度高血糖者不发生低血糖!!!
特别是可用于空腹血糖不高,仅餐后血糖高者 Pre-DM, IGT(青老,胖瘦均宜) 糖尿病极早期 FPG<105 ,PG2H<220mg%
• 刺激胰岛细胞分泌胰岛素 可与细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道， 使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高， 促使胰岛素分泌
• 部分磺酰脲类药物有外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗
磺脲类药物药代动力学
化学成份 格列本脲 达峰时间 3-4
格列齐特 3-4
格列吡嗪 1-2
双胍类药物
种类 二甲双胍 苯乙双胍
作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收
双胍类药物作用机制
胰腺
减少胰岛素分泌负担
减少肝糖输出 肝脏
控制血糖
增加肌肉葡萄糖摄取
肌肉
American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994
• 服用苯乙双胍的患者相对多见
二甲双胍单药疗效
• 空腹血糖下降 59-78mg/dl • 餐后血糖下降 83mg/dl • HbA1C下降 1.5-2%
Adapted from Defronzo
二甲双胍的优势及弱势
肥胖Ⅱ型首选药物 不增加体重甚至减重！
是抗高血糖药，不产生低血糖！
• 增加机体胰岛素敏感性，减少肝糖输出 • 减少肠道糖吸收 • 轻度抑制食欲
α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(3)
特别适有用于 老年糖尿病者
该人群低血糖后果严重!! 是降糖治疗中的大忌!! 是治疗中须重点关注的问题, 使获良好的血糖控制大为受限
FPG<11.0 mmol/L 2型糖尿病老年人
α-葡萄糖苷酶抑制剂 (抗高血糖药而非降血糖药!)
----FIRST LINE THERAPY (Johnston et al,1998)
• 对磺胺过敏者，不宜用
• 其他副反应有：胃肠道症状，皮疹红班，胆汁淤积，白细胞、血小板减少，再障，溶 贫等
格列奈类
• 疗效 空腹血糖下降50-70mg/dl HbA1C下降1.0-1.5%
格列奈类
• 可用于有肾损害的病人
Ccr＞80ml/分 40ml/分＜ Ccr ＜80ml/分 连续5天治疗药物动力学不变。 Ccr ＜40ml/分 适当调整剂量