基因检测与肿瘤个体化治疗

1
7 4 2 0 57.1%
Sex M/F
Never smoker Caucasian Asian Adenocarsinoma Prior treatment none
8/7
1 10 4 15 12
Shaw A et al. ASCO 2012 J Clin Oncol. 2012 Mar 10;30(8):863-70 Nat Med. 2012 Feb 12;18(3):378-81.;J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7508)
基因检测与肿瘤个体化治疗
医学模式的转变
经验医学
个体化医学
个体化治疗的理念
individualized Diagnosis
The right treatment for the right person at the right time.
个体化治疗的优势
再换药
疾 病 严 重 程 度
换药 选药 确诊
MKK-7 ERK JNK
抑制凋亡
促进增殖
血管生成 侵袭转移
EGFR靶向药物与KRAS突变
KRAS 是 EGFR 信 号 转 导 通 路中的一个关键的下游调节因子 。 KRAS 突变存在于（ 15-30% ）非小细胞肺癌患者中，且发生 该突变的患者预后普遍较差。
在研究 EGFR突变与吉非替尼治 疗进展期 NSCLC 患者的疗效间 的关系的研究中，也发现了 KRAS基因点突变。研究表明， KRAS基因突变与靶向药物的原 发性耐药有关。
● 某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现 象称为致癌基因依赖。 ● 超过50%的肺癌患者携带驱动基因（ Drive gene ）。
● 某些驱动基因异常激活可以共存,目前已发现3%左右的患者同时存在一种以上的驱动 基因异常。
Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019.
MET基因扩增与EGFR TKI耐药
Sema
● Met信号参与肿瘤转移、浸润、扩增以及血管生 成1,2；
细胞外
● MET 扩增与非小细胞肺癌预后不良，以及对
PSI 和 IPT
EGFR TKIs耐药相关(见于11%-22%病例)3,4， 57% 病例报告HGF (Met配体) 上调5。
TM
● 有个案报道EGFR和ALK均为阴性，而MET高
吸烟未发生EGFR突变的肺腺癌中约30%发生EML4-ALK融合突变；
克唑替尼是针对ALK和MET靶点的酪氨酸激酶抑制剂，该药用在EML4ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者是，显示出非常高的疾病控制率（
90%）。
Shaw AT et al. J Clin Oncol. 2009;27:4247-53；Shaw AT, et al. Lancet Oncol. 2011;12:1004-1012 Soda M, et al. Nature. 2007;448:561-566.
EURTAC 厄洛替尼 OPTIMAL
LUX-LUNG3 阿法替尼 LUX-LUNG6
61% : 22%
吉西他滨 /顺铂
66.9% ： 23%
HR=0.95, p=0.7593
Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013
J Clin Oncol.2005;23:5900-9..
EGFR TKI耐药 与EGFR E20/KRAS/BRAF/PI3K突变相关
10147例中国NSCLC患者 EGFR,KRAS,PI3K,BRAF基因突变分布谱
EGFR E18,E19&E21 WT 46.7% 38.1%
EGFR E18,E19&E21 EGFR E20
9.5
0.0 0 4 8 12 自随机时间 (月) 16 20 24
Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.
EGFR信号通路
PTEN Shc Grb2 PI3-K Sos-1 Ras
AKT MEKK-1
Raf
MEK
mTOR
+ 靶标检 测 时间 靶标检测是实现个体化治疗的前提和基础
确诊
传统治疗 个体化治疗
适合的药 物
疗效监测
肿瘤个体化治疗相关靶标
ERCC1 TUBB3 RRM1 TYMS DPYD UGT1A1 EGFR VEGFR ALK MET MSI 21基因
疗效
化疗
对化疗药物是否敏感
毒性
药物代谢
对特定药物的代谢 快/慢/有毒
EGFR突变阴性患者使用EGFR-TKI 增加疾病进展风险
吉非替尼 EGFR M+ (n=132)
1.0 0.8 0.6 无进展概率 吉非替尼 EGFR M- (n=91) 卡铂 / 紫杉醇 EGFR M+ (n=129) 卡铂 / 紫杉醇 EGFR M- (n=85)
1.5
0.4 0.2
5.5
6.3
PTK
细胞内
扩增的患者尝试用Crizotinib，显示非常好的效
Met FISH阳性(扩增)可使用克唑替尼
Met的结构
果，在贲门腺癌、恶性胶质瘤中也发现类似个案
。
1. Birchmeier and Gherardi, Trends Cell Bio 1998; 8:404-410. 2. Trusolino et al., Nat Rev Mol Cell Biol 2010; 11:834-848 3. Cappuzzo et al., J Clin Oncol 2009; 27:1667-1674. 4. Engelman et al., Science 2007; 316:1039-1043 5. Onitsuka et al., J Thorac Oncol 2010; 5:591-596. 6. J Thorac Oncol. 2011 May;6(5):942-6.
PI3K
KRAS BRAF WT
KRAS 9.1% BRAF 0.6%
PI3K 3.8% EGFR E20 1.6%
其中350例双突变，296例同时携带敏感突变+耐药突变， 占EGFR敏感突变的7.3%。
FORM SUEREXAM DATA, 2014
ALK融合基因
目前ALK检测的标准为FISH，约4-8%的非小细胞肺癌有该突变，在不
● 2013年ASCO报到在三阴性NSCLC患者人群中ROS1融合率为8.2% 。
Evaluable patients 14 Median age 54
Complete response
Partial response Stable disease Progressive disease Other Response rate
对靶向药物是否敏感
疗效
靶向
预后
预后评估
复发风险/转移
肿瘤个体化治疗进展
个体化靶向治疗篇 个体化化学治疗篇 预后评估篇
个体化靶向治疗
肺癌个体化治疗进展
一线治疗
– 驱动基因导向的个体化治疗 – 替代样本基因检测
二线治疗
– EGFR-TKI 使用是否需要进行EGFR突变检测？
驱动基因导向NSCLC个体化治疗
吉非替尼
NEJ002
74% : 31%
WJTOG3405
9.6 : 6.6月 顺铂 62% : 32% 无论一代还是二代 TKI，无论国内还是国外， 多西他赛 (HR 0.52)
9.7 : 5.2月 /顺铂 卡铂 都在重复诉说同一个故事！ 58% : 15% 吉西他滨/多西他赛 (HR 0.37) 卡铂 吉西他滨 顺铂 培美曲塞 83% : 36% 13.7 ：4.6月 (HR 0.16) 13.6 ：6.9月 (HR 0.47) 11 ：5.6 月 HR = 0.28
活性。
Nat Med. 2012 Feb 12;18(3):378-81.
克唑替尼对ROS1+患者有效
● 2012年麻省总院证明含ROS1融合基因肺癌可被Crizotinib抑制，并在1073名NSCLC上发 现18位发生ROS1融合基因（1.7%），其中有一名患者服用了Crizotinib后出现CR 。 ● 2012年日本研究者在1529名日本肺癌患者上发现13名发生ROS1基因融合（0.9%） ，多 为年轻、不吸烟、分期高的肺腺癌患者。
Placebo
PD
Primary endpoint: PFS with IRC confirmation Secondary endpoints: subgroup analyses, OS in all patients and subgroups, ORR, duration of response, TTP, NPR at 16 weeks, safety, QoL
Cancer Cell 21, March 20, 2012
EGFR：肺癌经典靶点
单抗类： 西妥昔单抗（爱必妥） 帕尼单抗（维克替比） 尼妥珠单抗（泰欣生) ……
TKI类： 吉非替尼（易瑞沙) 厄洛替尼（特罗凯) 埃克替尼（凯美纳） ……
N Engl J Med 2008;359:1367-80.
2
血浆EGFR突变检测与组织的一致性程度?
FASTACT 2试验设计
Screening Study treatment
Gemcitabine 1,250mg/m2 (d1, 8) + carboplatin AUC=5 or cisplatin 75mg/m2 (d1) + erlotinib 150mg/day (d15–28); q4wks x 6 cycles GC-erlotinib (n=226)
八项随机研究
研究 药物
IPASS M+
对照组
卡铂 紫杉醇 卡铂 紫杉醇
ORR
71% : 47%
PFS
9.5 : 6.3月
OS TKI CT
21.6 : 21.9月
(HR 0.48)
10.8 : 5.4月 (HR 0.30)
(HR 1.0)
27.7 : 26.6月 (HR 0.89) 35.5 : 38.8月 (HR 1.18) 19.3 : 19.5月 (HR 1.04) 22.7 : 28.9月 (HR 1.04) NA
Maintenance phase
来自百度文库
Erlotinib 150mg/day
PD
Previously untreated stage IIIB/IV NSCLC, PS 0/1 (n=451)
R
1:1; stratified by stage, histology, smoking status and chemo regimen Gemcitabine 1,250mg/m2 (d1, 8) + carboplatin AUC=5 or cisplatin 75mg/m2 (d1) + placebo (d15–28); q4wks x 6 cycles GC-placebo (n=225)
Response-evaluable patients n=259
4 (2%) 151 (58%) 69 (27%) 19 (7%)
+ +
Riely G et al. Chicago IASLC/ASTRO 2012;Abstract 3.
ROS1融合基因
2007年全基因组分析在肺癌上发现ROS1基因。 在前期临床的研究中，crizotinib显示出对抗ROS1驱动的肿瘤细胞的
血浆作为替代样本检测的临床价值
样本补充：30-40%的NSCLC肿瘤组织消失； 降低痛苦：手术等侵袭性样本获取方法对患者伤害大； 疾病复发监控：NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药机制的监测。 ctDNA：循环肿瘤DNA
血浆检测EGFR突变面临的争议
1 血浆EGFR突变检测能否预测疗效与生存获益?
克唑替尼对ALK+的NSCLC疗效
100
Decrease or increase from baseline (%)
80
PD
SD
PR^
CR+
60
40 20 0 –20 –40 –60 –80
+ +
–100 –120
Status
Complete Response Partial Response Stable Disease Progressive Disease