原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识(完整版)
《真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识(完整版)》解读
《真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识(完整版)》解读真性红细胞增多症(PV)是起源于造血干细胞的克隆性骨髓增殖性肿瘤(MPN)[1]，其年发病率为0.4~2.8 /10万[2]。
PV患者的中位生存期约14年，年龄<60岁患者为24年[3]。
本文就中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组发布的《真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识》[4]进行解读。
一、诊断1975年国际PV工作组(PVSG)首次提出PV诊断标准，国际上现用的诊断标准有WHO(2008)标准和英国血液学标准化委员会(BCSH)修订标准。
《真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》采用了WHO(2008)标准[4]和2014年修订建议标准[5]，后者已被正式发布的WHO(2016)PV标准[1](表1)正式采纳。
近年来，血红蛋白含量(HGB)、红细胞比容(HCT)、骨髓活检病理细胞学分析、JAK2基因突变检测、血清红细胞生成素(EPO)水平测定和内源性红系集落(EEC)分析等在PV诊断和鉴别诊断中的权重发生了变化，PV主要诊断标准和次要诊断标准也进行了相应修订。
表1WHO(2016)真性红细胞增多症诊断标准[1]1．确定红细胞绝对增多的实验室指标：PVSG最先将红细胞容积(RCM)男性≥36 ml/kg、女性≥32 ml/kg作为PV的诊断标准。
国际血液标准化委员会(ICSH)提出不同年龄身高体重人群RCM的正常范围，将其高于平均预计值25％作为RCM升高的标准。
RCM的测定需使用51Cr，费用昂贵且费时，现已逐渐弃用。
WHO(2008)标准、BCSH修订标准分别使用了HGB、HCT，而这两者作为RCM的替代指标一直受到质疑。
近期一项研究对WHO(2008)PV诊断标准进行了评价，认为使用HGB及HCT作为RCM的替代指标诊断早期PV时可能发生漏诊[6]。
有学者进行了隐匿性PV(masked-PV, mPV)的研究[7]，纳入397例存在JAK2基因突变且骨髓活检符合WHO(2008)标准的PV患者，其中140例(35%)考虑mPV诊断(男性HGB 160~184 g/L、女性150~164 g/L)，若再联合BCSH标准仍有59例(15%)患者符合mPV。
原发性骨髓纤维化的预后评估及治疗
Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation with reduced-intensity conditioning in intermediate- or high-risk patients with myelofibrosis with myeloid metaplasiaBlood. 2005;105:4115-4119.
Phase 1
Phase 2
Phase 3
Cox逐步回 归模型分析 确立了五项 危险因素。
每符合一项 对应1分， 总分范围 0-5分。
0分：低危 1分：中危I级 2分：中危II级 ≥3分：高危
Cox逐步回归模型中PMF预后相关危险因素
危险因素 年龄>65y 全身症状 Hb<10g/dL
组内发生 频率，%
但年龄大于60岁的PMF患者清髓性预处理移植效果不理想， 较高的TRM是阻碍移植顺利开展的关键因素。
权衡利弊
移植相关死亡率(TRM)
HSC的疗效
评估风险/获益比
减低剂量预处理
移植相关死亡率(TRM)
HSC的疗效
减低剂量的移植预处理（RIC）方案
传统观念的转变：
大剂量化疗有利于清除肿瘤细胞→免疫介导的移植物抗MF 效应
原发性骨髓纤维化的预后评估及治疗
概述
1
2
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原发性骨髓纤维化是 克隆性造血干细胞异 常所致的骨髓增值性 肿瘤。
原发性血小板增多症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)
∙标准与讨论∙原发性血小板增多症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组DOI ：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.10.001通信作者：肖志坚，中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院，Email ：zjxiao@ ；马军，哈尔滨血液病肿瘤研究所，Email ：majun0322@Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of essential thrombcythaemia （2016）Leukemia and Lymphoma Group,Chinese Society of Hematology,Chinese Medical AssociationCorresponding author:Xiao Zhijian,Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital,CAMS &PUMC,Tianjin 300020,China.Email:zjxiao@;Ma Jun,Harbin Institute of Hematology &Oncology,Harbin 150010,China.Email:majun0322@为了进一步规范我国血液科医师对原发性血小板增多症（ET ）患者的临床诊治，由中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组牵头,在广泛征求国内专家意见的基础上，最终达成了ET 的诊断程序、实验室检查、诊断标准和治疗原则等方面的共识。
一、诊断程序1.病史采集：必须仔细询问患者年龄，有无血管性头痛、头晕、视物模糊、肢端感觉异常和手足发绀等微循环障碍症状，有无疲劳、腹部不适、皮肤瘙痒、盗汗、骨痛、体重下降等情况，有无心血管高危因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和充血性心力衰竭），有无血管栓塞病史（中风、短暂性缺血发作、心肌梗死、外周动脉血栓和下肢静脉、肝静脉、门静脉和肠系膜静脉等深静脉血栓），家族有无类似患者等。
原发性骨髓纤维化诊断和治疗中国专家共识
五、治疗
• PMF 患者面临一系列临床问题，如贫血、 脾脏肿大、体质性症状、症状性髓外造血 等，应尽早确认这些临床问题并给予适当 处理。 1. 如何治疗贫血：HGB<100 g/L 时应开始 贫血治疗。现今已证实对PMF贫血有效的 药物有糖皮质激素、雄激素、EPO和免疫 调节剂，但所有这些药物均有不足之处， 目前尚未进行临床对照试验。
6. JAK2 抑制剂：2010 年首次报道芦可替尼对MF 患者有效。2 个大系列的Ⅲ 期临床试验COMFORT-1 和COMFORT-2 进一步 肯定了芦可替尼在缩脾和改善MF相关症状的疗效，而且证实芦 可替尼与现有常规MF治疗药物相比，可显著延长患者的总体生 存期。2011 年11 月和2012 年8 月，美国FDA 和欧盟EMA 分别 批准芦可替尼用于治疗MF患者。中国（63 例）、韩国、日本和 中国台湾地区的国际多中心Ⅱ 期临床试验结果基本与 COMFORT-1 和COMFORT-2 相似。英国骨髓纤维化研究和诊治 指南（2014）［16］推荐MF患者在以下情况首选芦可替尼治疗 ：①症状性脾脏肿大；②影响生活质量的MF相关症状；③MF导 致的肝脏肿大和门脉高压。治疗前PLT>200×109/L 患者推荐起 始剂量为20 mg 每日2 次；PLT（100~200）×109 /L 患者推荐 起始剂量为15 mg 每日2 次；PLT（50~<100）×109 /L 患者推 荐起始剂量为5 mg 每日2 次。前4 周不应增加剂量，调整剂量间 隔至少2 周，最大用量为25 mg 每日2 次。治疗过程中 PLT<100×109 /L 应考虑减量；PLT<50×109 /L 或中性粒细胞绝 对值<0.5×109 /L 应停药。
MF-3 弥漫且浓密的网状纤维增多， 伴有广泛交叉， 有 粗胶原纤维束， 常伴有显著的骨硬化
原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识34页PPT
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36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯力做你应该做的事吧。——美华纳
40、学而不思则罔，思而不学则殆。——孔子
原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专 家共识
51、没有哪个社会可以制订一部永远 适用的 宪法， 甚至一 条永远 适用的 法律。 ——杰 斐逊 52、法律源于人的自卫本能。——英 格索尔
53、人们通常会发现，法律就是这样 一种的 网，触 犯法律 的人， 小的可 以穿网 而过， 大的可 以破网 而出， 只有中 等的才 会坠入 网中。 ——申 斯通 54、法律就是法律它是一座雄伟的大 夏，庇 护着我 们大家 ；它的 每一块 砖石都 垒在另 一块砖 石上。 ——高 尔斯华 绥 55、今天的法律未必明天仍是法律。 ——罗·伯顿
“原发性骨髓纤维化”的临床诊断及治疗方法
“原发性骨髓纤维化”的临床诊断及治疗方法一概述原发性骨髓纤维化（IMF）又称原发性慢性骨髓纤维化。
是一种原因不明的克隆性造血干细胞异常所致的慢性骨髓增生性疾病。
临床特征性表现是脾脏明显增大（多数为巨脾）和各器官的髓外造血；血液学特征表现外周血细胞涂片中出现畸形的红细胞及数量不一的幼稚粒、红细胞；组织病理学显示骨髓纤维组织增生；病程中可和其他骨髓增生性疾病相互转化；晚期出现骨髓衰竭。
发病率估计在0.3～1.5/10万人年。
多见于中老年人，中位发病年龄约在60岁。
男女发病情况基本相当。
二病因及发病机制IMF的确切病因及发病机制均还不清楚。
约半数的患者在确诊时都发现存在克隆性异常核型，因此目前认为是多能造血祖细胞发生染色体突变后引起的病变。
这些患者存在JAK2基因突变，突变造成JAK2/STAT5途径的持续激活以及巨核细胞过度表达其下游FKBP51蛋白，这可能是IMF的重要发病机制。
源自成纤维细胞的过量胶原的异常沉积是形成骨髓纤维化的基础。
同时一些细胞生长因子也涉及了骨髓纤维化的发生，如血小板衍生生长因子（PDGF）、β转化生长因子（β-TGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等。
少数患者可能与暴露于电离子辐射或化学物质，如甲苯、苯、二氧化钍有关。
三临床表现IMF大多数患者病程进展缓慢。
部分患者在确诊时无任何临床症状，这部分人是因为偶尔发现脾大或血细胞异常到医院就诊而诊断。
1.脾大脾大是IMF最突出的体征，常表现为脾脏在腹部脐以下或者跨过腹部正中线的巨脾。
当巨脾出现脾梗死或者脾周围炎症时可出现左上腹痛。
50%可以伴有肝大或有腹水、上消化道出血、门静脉血栓等。
2.骨髓外造血灶几乎所有器官都可以出现骨髓外造血灶。
具体表现：肝大，占50%～80%；淋巴结肿大较少，占10%～20%；多浆膜腔积液等。
3.其他常见的症状高代谢状态：发热、盗汗、体重下降等。
肝脾大引起的相关症状：腹胀、腹痛、食欲下降等。
血常规异常表现：乏力、瘀斑、出血点等。
原发性血小板增多症诊断与治疗中国专家共识(完整版)
原发性血小板增多症诊断与治疗中国专家共识(完整版)为了进一步规范我国血液科医师对原发性血小板增多症(ET)患者的临床诊治，由中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组牵头，在广泛征求国内专家意见的基础上，最终达成了ET的诊断程序、实验室检查、诊断标准和治疗原则等方面的共识。
一、诊断程序1．病史采集：必须仔细询问患者年龄，有无血管性头痛、头晕、视物模糊、肢端感觉异常和手足发绀等微循环障碍症状，有无疲劳、腹部不适、皮肤瘙痒、盗汗、骨痛、体重下降等情况，有无心血管高危因素(如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和充血性心力衰竭)，有无血管栓塞病史(中风、短暂性缺血发作、心肌梗死、外周动脉血栓和下肢静脉、肝静脉、门静脉和肠系膜静脉等深静脉血栓)，家族有无类似患者等。
建议在初诊时及治疗过程中评估患者疗效时采用骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表(MPN-SAF TSS)[1]对患者进行症状负荷评估。
2．实验室检查：以下实验室检查应作为疑诊ET患者的必检项目[2,3,4,5,6,7]：①外周血细胞计数；②骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数；③骨髓活检病理细胞学分析和网状纤维(嗜银)染色；④JAK2、CALR和MPL基因突变检测；⑤BCR-ABL融合基因；⑥C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率、血清铁、转铁蛋白饱和度、总铁结合力和血清铁蛋白；⑦肝脏、脾脏超声或CT检查。
二、诊断标准1．ET诊断标准：建议采用WHO(2016)诊断标准[5]：符合4条主要标准或前3条主要标准和次要标准即可诊断ET。
主要标准：①血小板计数(PLT)≥450×109/L；②骨髓活检示巨核细胞高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞数量增多，粒系、红系无显著增生或左移，且网状纤维极少轻度(1级)增多；③不能满足BCR-ABL+慢性髓性白血病、真性红细胞增多症(PV)、原发性骨髓纤维化(PMF)、骨髓增生异常综合征和其他髓系肿瘤的WHO 诊断标准；④有JAK2、CALR或MPL基因突变。
原发性血小板增多症诊断与治疗中国专家共识(完整版)
原发性血小板增多症诊断与治疗中国专家共识(完整版)为了进一步规范我国血液科医师对原发性血小板增多症(ET)患者的临床诊治，由中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组牵头，在广泛征求国内专家意见的基础上，最终达成了ET的诊断程序、实验室检查、诊断标准和治疗原则等方面的共识。
一、诊断程序1．病史采集：必须仔细询问患者年龄，有无血管性头痛、头晕、视物模糊、肢端感觉异常和手足发绀等微循环障碍症状，有无疲劳、腹部不适、皮肤瘙痒、盗汗、骨痛、体重下降等情况，有无心血管高危因素(如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和充血性心力衰竭)，有无血管栓塞病史(中风、短暂性缺血发作、心肌梗死、外周动脉血栓和下肢静脉、肝静脉、门静脉和肠系膜静脉等深静脉血栓)，家族有无类似患者等。
建议在初诊时及治疗过程中评估患者疗效时采用骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表(MPN-SAF TSS)[1]对患者进行症状负荷评估。
2．实验室检查：以下实验室检查应作为疑诊ET患者的必检项目[2,3,4,5,6,7]：①外周血细胞计数；②骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数；③骨髓活检病理细胞学分析和网状纤维(嗜银)染色；④JAK2、CALR和MPL基因突变检测；⑤BCR-ABL融合基因；⑥C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率、血清铁、转铁蛋白饱和度、总铁结合力和血清铁蛋白；⑦肝脏、脾脏超声或CT检查。
二、诊断标准1．ET诊断标准：建议采用WHO(2016)诊断标准[5]：符合4条主要标准或前3条主要标准和次要标准即可诊断ET。
主要标准：①血小板计数(PLT)≥450×109/L；②骨髓活检示巨核细胞高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞数量增多，粒系、红系无显著增生或左移，且网状纤维极少轻度(1级)增多；③不能满足BCR-ABL+慢性髓性白血病、真性红细胞增多症(PV)、原发性骨髓纤维化(PMF)、骨髓增生异常综合征和其他髓系肿瘤的WHO 诊断标准；④有JAK2、CALR或MPL基因突变。
原发性骨髓纤维化的 MRI 诊断
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２-７３８６．２０１６．１５．０２０·论著·原发性骨髓纤维化的ＭＲＩ诊断张亚杰 于泽洋项目来源：河北省科技厅计划外项目（编号：２０１５-９-３-２５）作者单位：０６３０００ 河北省唐山市，华北理工大学附属开滦总医院影像科（张亚杰）；河北省唐山市第二医院（于泽阳）【摘要】 目的 总结原发性骨髓纤维化（ＰＭＦ）的ＭＲＩ影像学特点及探讨其临床应用价值。
方法 对２００９年５月至２０１４年９月２５例经骨髓活检确诊的原发性骨髓纤维化患者的ＭＲＩ影像进行回顾性分析，观察重点是腰椎椎体、髂骨、股骨、肝脏、脾脏等器官的信号改变，归纳影像学表现，同时将骨髓活检纤维化分级与骨骼系统改变对照。
结果 ２５例中，１５例腰椎、髂骨、股骨段Ｔ１ＷＩ、Ｔ２ＷＩ表现为明显均匀弥漫的低信号灶；１０例表现为等信号背景多发局限性更低信号区。
８例股骨上段信号与腰椎呈等强度低信号。
脾肿大２０例，其中巨脾１０例，脾梗死５例；肝脏肿大１８例；继发性门脉高压改变１０例；腹水８例。
肝脏Ｔ２ＷＩ信号明显降低，铁过载１５例，骨髓纤维化分级越高，骨骼系统表现越明显。
结论 ＭＲＩ扫描能显示ＰＭＦ在腹部脏器及骨髓等方面的影像学特点，对临床诊断及鉴别诊断具有明显价值。
【关键词】 原发性，骨髓纤维化；核磁共振【中图分类号】 Ｒ４４５．２ 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】 １００２-７３８６（２０１６）１５-２３０９-０３原发性骨髓纤维化（ｐｒｉｍａｒｙｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＰＭＦ）是由于骨髓造血干细胞功能紊乱，同时纤维组织在骨髓内大量异常增殖沉积的慢性血液系统疾病，临床出现为贫血、外周血中出现未成熟粒细胞及幼红细胞、门静脉高压、骨硬化等表现［１-４］。
既往，临床工作中诊断原发性骨髓纤维化的常用方法是骨髓穿刺及骨髓活检，文献报道多以普通Ｘ线研究为主，鲜有ＭＲＩ研究报道。
由于高场强ＭＲＩ能敏感的反映骨髓的生理性分布及病理学异常，尤其对骨髓病变导致的骨髓化学成分改变十分敏感，无创而全面的显示骨髓病变情况，本文探讨ＰＭＦ的ＭＲＩ影像学特点，旨在为临床工作提供有价值的信息。
原发性骨髓纤维化实验室检查(图文)
（三）染色体
无Ph染色体；半数以上病人有 JAK2 V617F 突变。
（四）脾穿刺 表现类似骨髓穿刺涂片，提示髓外造血，巨核细胞增多最为明显且纤维组织增生。 （五）肝穿刺 有髓外造血，肝窦中有巨核细胞及幼稚细胞增生。
分级 所见特征
MF-0 无交叉分散的线型网硬蛋白，与正常骨髓一致
MF-1 MF-2 MF-3
许多交叉松散的网硬蛋白网，尤其在血管周围区域
广泛交叉弥漫而密集的网硬蛋白增多，偶见常由而密集的网硬蛋白增多，以及由胶原构成粗糙 的厚纤维束，通常伴有骨硬化
原发性骨髓纤维化实验室检查
（一）血液 1.正常细胞性贫血，外周血有少量幼红细胞。 2.成熟红细胞形态大小不一，常发现泪滴形红细胞。 3.白细胞数增多或正常，可见少数原始及幼粒细胞，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。 4.晚期白细胞和血小板减少。 5.血尿酸增高。
（二）骨髓
穿刺常呈干抽。疾病早期骨髓有核细胞增生，但后期显示增生低下。骨髓活检可见大量网状纤维组织，根据活 检结果可将PMF分为4级
原发性骨髓纤维化诊疗知多少？
原发性骨髓纤维化诊疗知多少？原发性骨髓纤维化（Primary Myelofibrosis, PMF）是 BCR-ABL 融合基因阴性的、慢性、进展性恶性血液疾病。
随着骨髓纤维化克隆造血加重，肝脾肿大、贫血、消瘦、乏力、盗汗临床症状也逐渐加重。
传统治疗药物针对临床表现对症治疗，疗效有限。
异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈MF 的治疗手段，但有相当高的治疗相关死亡率和并发症，临床较少采用。
芦可替尼是针对MF 发病机制JAK/STAT 通路的靶向治疗药物。
本文通过一个病例为大家展示原发性骨髓纤维化（PMF）的发病机制、鉴别诊断、临床特征及芦可替尼治疗临床获益，并阐述芦可替尼治疗的作用机制及剂量选择。
No.1病例简介作者介绍帅晓四川大学华西医院血液内科1. 病史简介患者女性，34 岁。
于 2010 年 10 月首诊于我院门诊。
主诉：上腹饱胀感 1+年。
现病史：1+年前无明显诱因出现上腹饱胀感，以左侧明显进食后加重，伴消瘦，无明显发热、盗汗、骨痛等不适。
查体：浅表淋巴结未扪及异常肿大，心肺查体未见明显异常，肝脏肋下 3 cm，脾脏 I 线 14 cm，II 线 16 cm，III 线 0 cm，质硬缘钝，双下肢无水肿。
血常规：Hb113 g/L, WBC 8.4 ×109/L, Plt 348 ×109/L。
生化：肝肾功未见明显异常。
骨髓活检：有核细胞增生明显活跃取代大部分脂肪组织，增生细胞是粒系统及巨核系统细胞，巨核细胞10～16 个/HPF，三系细胞形态未见明显异常，网状纤维增加（++）。
结论：骨髓病变符合MPN。
基因检查：BCR/ABL 融合基因（-），JAK2V617F基因突变（+）。
2. 入院诊断原发性骨髓纤维化（纤维化明显期）DIPSS Plus 中危-1 型（评分-1 分）No.2病史回顾1. 诊疗经过给予羟基脲 0.5 bid～0.5 qd，运德素 30ug ih qod，贞芪扶正颗粒 1 包 bid，规律随诊（约 7 年），症状无明显变化，查体：肝脾大小无明显变化。
老年人原发性骨髓纤维化如何鉴别诊断？
老年人原发性骨髓纤维化如何鉴别诊断？本病须与下列病鉴别：1.CML巨脾、血中出现幼稚粒细胞、骨髓有核细胞增生活跃的MF 易与CML相混淆。
但CML具备以下特征可资鉴别：①CML脾脏明显肿大时，白细胞多>50×109/L。
②血中的幼稚粒细胞比例较高。
③中性粒细胞碱性磷酸酶积分减低。
④外周血的红细胞及血小板的异形性不明显，一般无泪滴样红细胞和畸形血小板。
⑤即使CML晚期合并。
MF，骨穿一般无“干抽”现象，骨髓切片中纤维组织增生也不像特发性MF那样明显，常呈局灶性或较轻。
⑥脾穿刺物涂片中以成熟粒细胞为主，而MF则粒、红、巨核系均增高。
⑦CML病人Ph染色体和bcr/abl 基因重组阳性。
2.骨髓转移癌常伴幼粒、幼红细胞血象，可有贫血。
一般病程短、脾肿大较轻，骨髓中可找到癌细胞，部分患者可找到原发病灶。
有时癌症转移后可产生继发性MF，但纤维化往往较局限。
3.多毛细胞白血病多毛细胞白血病患者也有巨脾和贫血，骨髓穿刺也常呈“干抽”，未作深入检查时，易与TMF混淆。
但多毛细胞白血病有全血细胞减少，血液和骨髓中均有较多带有纤毛的淋巴细胞。
骨髓病理检查多毛细胞多呈散在或簇状分布，胞质丰富、透明、胞核间距离宽，成“蜂窝状”，网状纤维少。
外周血无泪滴样红细胞和畸形血小板。
4.再生障碍性贫血(AA)MF晚期发生全血细胞减少时需和AA鉴别。
后者脾脏不肿大，血中无幼粒、幼红细胞，红细胞形态正常，骨髓活检结果与MF明显不同，AA有时骨髓可呈增生状态，但绝无巨核细胞和纤维组织增生。
5.急性溶血性贫血急性溶血性贫血时，白细胞计数可以增高，外周血中出现不成熟粒细胞和幼红细胞，脾脏可有轻度肿大。
但急性溶血性贫血胆红素和尿胆原升高。
6.真性红细胞增多症晚期PV晚期有5%～15%病例与原发性骨髓纤维化的表现相同。
不过，在此之前，有多年红细胞增多的病史，和与之相关的特殊的临床表现和血液学发现。
原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识34页PPT
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专 家共识
36、“不可能”这个字(法语是一个字 )，只 在愚人 的字典 中找得 到。--拿 破仑。 37、不要生气要争气，不要看破要突 破，不 要嫉妒 要欣赏 ，不要 托延要 积极， 不要心 动要行 动。 38、勤奋，机会，乐观是成功的三要 素。(注 意：传 统观念 认为勤 奋和机 会是成 功的要 素，但 是经过 统计学 和成功 人士的 分析得 出，乐 观是成 功的第 三要素 。
39、没有不老的誓言，没有不变的承 诺，踏 上旅途 ，义无 反顾。 40、对时间的价值没有没有深切认识 的人， 决不会 坚韧勤 勉。
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
原发性骨髓纤维化临床路径
原发性骨髓纤维化临床路径原发性骨髓纤维化临床路径（2016年版）一、原发性骨髓纤维化（PMF）临床路径标准住院流程（一）适用对象第一诊断为原发性骨髓纤维化（ICD-M99610/1）。
（二）诊断依据根据中国《原发性骨髓纤维化诊治指南》（2015），《World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetic of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissue.》（2008），《An overview on CALR and CSF3R mutations and a proposal for revision of WHO diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms》（Leukemia,2014;28:1407-1413）进行诊断。
1.主要标准：⑴有巨核细胞增生和异型巨核细胞，常伴有网状纤维或胶原纤维增生，如缺乏显著的网状纤维增多，巨核细胞改变需伴有粒系增殖且常有红系早阶段细胞减少为特征的骨髓高增殖性表现。
⑵不符合WHO诊断标准关于PV、CML、MDS（粒红系无病态造血）或其他髓系肿瘤的诊断。
⑶证实有 JAK2 V617F 或者其它克隆性标志 (如MPL W515K/L、CALR第9号外显子插入缺失突变)，如缺乏克隆性标志，需除外可导致继发性骨纤的原发疾病如感染, 自身免疫性疾病，慢性炎性反应，多毛细胞白血病或其他淋系肿瘤，恶性转移瘤，慢性/毒性脊髓炎等。
2.次要标准：⑴骨髓病性贫血（幼红、幼粒血象）⑵乳酸脱氢酶水平升高⑶贫血⑷可触及的脾脏增大确诊原发性骨髓纤维化，需满足3项主要指标和2项次要标准。
（三）标准住院日为10天内。
（四）进入路径标准。
1.第一诊断必须符合ICD-M99610/1原发性骨髓纤维化疾病编码。
原发性骨髓纤维化(PMF)的治疗
原发性骨髓纤维化（PMF）的治疗PMF是以促纤维组织增生的细胞因子分泌过多引起骨髓纤维组织增生、髓外造血及向急性白血病转化为特征的干细胞克隆增生性疾病。
影响PMF预后的因素包括年龄、白细胞数目、血红蛋白含量、外周血幼稚细胞比例、全身症状、染色体核型和特定基因突变。
目前常用的MF预后积分系统包括国际预后分期系统（IPSS）、动态IPSS（DIPSS）和DIPSS plus，未来评分系统可能会纳入更多基因突变或者联合检测CALR与ASXL1。
药物治疗贫血及脾大是MF患者最常见的临床表现。
贫血治疗首先除外铁、维生素B12或叶酸缺乏以及溶血。
针对贫血可选择促红细胞生成素（EPO）、雄激素、免疫调节剂、糖皮质激素。
EPO水平减低的患者可采用EPO治疗，23%〜60%的患者治疗后贫血可改善，缓解持续时间可达12个月，如3个月未起效则应停药。
雄激素对女性患者、脾切除术后或脾脏不大者以及正常染色体核型者效果较好。
达那唑（600 mg/d）的有效率达40%，需3〜6个月起效。
对于中度或无症状的脾大患者，部分医生选择仅仅观察，但一些医生认为应该此时尽早开始治疗，可考虑羟基脲、干扰素-α等。
重度脾大及有症状的患者均需要治疗。
羟基脲仍是使用频率最高的药物，其有效率约为40%，平均维持时间为13.2个月。
近一半患者在羟基脲治疗后出现粒细胞减少、贫血加重，因此可从小剂量用起，逐渐调整至合适的剂量并密切监测。
干扰素-α目前在MF治疗中的地位较低。
免疫调节剂包括沙利度胺、雷那度胺等。
沙利度胺改善贫血的有效率约为29%，但不良反应较大，包括乏力、感觉异常、血液学毒性等，可采用小剂量沙利度胺（50 mg/d）联合口服泼尼松（0.5 mg/kg）以减轻不良反应。
雷那度胺治疗可使22%的患者贫血改善、42%的患者脾脏缩小，常用剂量为5〜10 mg/d，同样其主要不良反应为血液学毒性，常联合小剂量泼尼松。
需注意对5q-患者较适合选择来那度胺治疗。
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原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识(完整版)近年来原发性骨髓纤维化（PMF）的研究进展迅猛，为给我国血液科医生提供规范化的临床实践指导，由中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组牵头组织国内相关专家，从循证医学角度出发，经广泛征求意见并反复多次修改，在PMF的诊断程序、实验室检查、诊断标准和治疗原则等方面最终达成共识。
一、名词和术语按骨髓纤维化（MF）研究和治疗国际工作组（IWG-MRT）达成的术语共识[1]，推荐使用PMF、真性红细胞增多症后MF(Post-PV MF）和原发性血小板增多症（ET）后MF(Post-ET MF）。
二、诊断程序1．病史采集：必须仔细询问患者年龄、有无栓塞病史、有无心血管高危因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和充血性心力衰竭），有无疲劳、早饱感、腹部不适、皮肤瘙痒和骨痛，有无活动力、注意力、此前1年内体重下降情况，有无不能解释的发热（>37.8 ℃）或重度盗汗及其持续时间，家族有无类似患者等。
建议采用骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表（MPN-SAF-TSS）[2]对患者进行症状负荷评估。
2．实验室检查：以下实验室检查应作为疑诊PMF患者必检项目：①外周血细胞计数；②骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数；③骨髓活检病理细胞学分析和网状纤维（嗜银）染色；④染色体核型分析；⑤JAK2、MPL和CALR基因突变和BCR-ABL融合基因检测，TET2、ASXL1、SRSF2、EZH2、IDH1/2、DNMT3A等基因突变作为备选检查推荐[3]；⑥血清EPO水平测定；⑦肝脏、脾脏超声或CT检查。
有条件单位推荐应用MRI测定患者脾脏容积。
三、诊断标准1．MF分级标准：MF的诊断有赖于骨髓活检，为了保证准确病理分析，活检组织长度至少应1.5 cm，采用石蜡包埋，切片厚度为3~4 μm. MF分级标准采用欧洲MF分级共识标准[4]（表1）。
表1欧洲骨髓纤维化（MF）分级共识标准2．PMF的诊断标准：采用2014年修订的WHO (2008）诊断标准[5,6]（表2）。
由于80%~90％的PMF患者有JAK2 V617F、CALR或MPL基因突变，因此，修订标准中将WHO（2008）PMF主要诊断标准中第3条修订为"有JAK2、CALR或MPL突变"，在次要诊断标准增加"有克隆性标志（如异常染色体核型）或无反应性骨髓纤维化证据"。
表2原发性骨髓纤维化诊断标准导致反应性骨髓纤维化的常见原因有感染、自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病、毛细胞白血病或其他淋系肿瘤、骨髓增生异常综合征（MDS）、转移性肿瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患[7]。
纤维化前期（prefibrotic）PMF应与ET进行鉴别，二者的鉴别主要是依靠骨髓活检病理细胞学形态分析："真正"ET患者年龄调整后的骨髓增生程度无或轻微增高，髓系和红系造血无显著增生，巨核细胞胞质和细胞核同步增大，体积大至巨大，细胞核高度分叶（鹿角状），嗜银染色纤维化分级常为MF-0；纤维化前期PMF患者年龄调整后的骨髓增生程度显著增高，髓系造血显著增生，红系造血减低，巨核细胞细胞核体积的增大超过胞质，体积小至巨大，成簇分布，细胞核低分叶呈云朵状，嗜银染色纤维化分级常为MF-0或MF-1。
有血细胞减少的纤维化前期和纤维化期PMF应与MDS合并MF进行鉴别诊断[8]：近50％的MDS患者骨髓中有轻~中度网状纤维增多（MF-0或MF-1），其中10%~15％的患者有明显纤维化（MF-2或MF-3），与PMF不同的是，MDS合并MF常为全血细胞减少，异形和破碎红细胞较少见，骨髓常示明显三系发育异常，胶原纤维形成十分少见，而且常无肝脾肿大。
四、预后判断标准PMF患者确诊后应根据国际预后积分系统（IPSS）[9]、动态国际预后积分系统（DIPSS）[10]或DIPSS-Plus预后积分系统[11]（表3）对患者进行预后分组。
IPSS适合初诊患者，而DIPSS和DIPSS-Plus则适合患者病程中任一时间的预后判定。
IPSS和DIPSS均不适合Post-PV MF和Post-ET MF患者的预后判定，国际上迄今尚无适合Post-PV MF和Post-ET MF患者预后判定的积分系统。
表3国际预后积分系统（IPSS）和动态国际预后积分系统（DIPSS）针对中国PMF患者特征修订的IPSS（IPSS-Chinese）或DIPSS （DIPSS-Chinese）积分[12]如下：①IPSS或DIPSS低危组积0分；②IPSS或DIPSS中危-1、触诊脾脏肿大或PLT <100×109/L积1分；③IPSS 或DIPSS中危-2积2分；④IPSS或DIPSS高危积3分。
依据积分分为低危（0~1分）、中危（2~3分）和高危（4~5分）三组。
五、治疗PMF患者面临一系列临床问题，如贫血、脾脏肿大、体质性症状、症状性髓外造血等，应尽早确认这些临床问题并给予适当处理[13,14,15]。
1．如何治疗贫血：HGB<100 g/L时应开始贫血治疗。
现今已证实对PMF贫血有效的药物有糖皮质激素、雄激素、EPO和免疫调节剂，但所有这些药物均有不足之处，目前尚未进行临床对照试验。
雄激素可使1/3~1/2患者的贫血得到改善，糖皮质激素可使1/3严重贫血或血小板减少的患者得到改善，因此，伴贫血和（或）血小板减少的患者初治时可联合雄激素（司坦唑醇6 mg/d或达那唑200 mg每日3次口服）和糖皮质激素（泼尼松30 mg/d），至少3个月。
如果疗效好，雄激素继续使用，糖皮质激素逐渐减量。
EPO治疗PMF的观点尚不统一。
有作者对已发表文献进行Meta分析的结论是EPO治疗PMF贫血的有效率为30%~40%。
主要适用于血清EPO< 100 U/L的贫血患者，常用剂量为每周30 000~50 000 U。
沙利度胺单药用量为100~400 mg/d。
小剂量沙利度胺（50 mg/d）联合泼尼松（0.5 mg·kg-1·d-1）较单用沙利度胺能提高疗效并减少不良反应。
来那度胺单药治疗MF的Ⅱ期临床试验结果表明，贫血、脾大和血小板减少的有效率分别为22%、33％和50%。
在来那度胺（PLT<100×109/L患者起始剂量为5 mg/d，PLT≥100×109/L患者起始剂量为10 mg/d，连续服用21 d、停药7 d, 28 d为1周期）联合泼尼松（30 mg/d）的Ⅱ期临床试验中，贫血和脾大的有效率分别为30％和42%。
2．如何治疗脾大：有症状的脾脏肿大患者的首选药物是羟基脲，该药也用于控制有症状的血小板增多和（或）白细胞增多。
脾区照射只能暂时获益。
脾切除术仍为药物治疗无效的脾脏肿大患者可行的治疗选择。
羟基脲缩脾的有效率约为40%。
羟基脲治疗无效的患者可改用其他骨髓抑制剂，如静脉克拉屈滨（5 mg·m-2·d-1，输注2 h，连用5 d, 1个月为1个疗程，重复4~6个疗程），口服马法兰（2.5 mg每周3次）或口服白消安（2~6 mg/d，密切监测血常规）。
相对而言，在PMF治疗中，干扰素-α的耐受性差且疗效有限。
受累区放射治疗可缓解肝、脾肿大所致的饱胀症状，但症状缓解时间较短（中位期间3~6个月）。
脾区照射的总剂量为0.1~0.5 Gy（分为5~10次照射），可出现因血细胞减少而致的10％以上的死亡率。
对于药物治疗无效的有症状的脾脏肿大患者可考虑脾切除术。
3．如何治疗体质性症状：当前推断细胞因子的异常产生与PMF相关体质性症状和恶病质有因果关系。
PMF患者的体质性症状可很严重，须视为一个重要的治疗指征。
针对脾脏肿大的治疗常可部分缓解体质性症状。
芦可替尼（Ruxolitinib）可显著改善PMF的体质性症状。
4．如何治疗非肝脾内的造血：胸椎椎体是PMF患者非肝脾性髓外造血（EMH）的最常见部位。
其他的部位包括淋巴结、肺、胸膜、小肠、腹膜、泌尿生殖道和心脏。
当出现临床症状时，可采用低剂量病灶局部放疗（0.1~1.0 Gy，分为5~10次照射）。
目前，低剂量放疗是PMF相关非肝脾EMH的治疗选择。
5．脾切除术：PMF脾切除术的围手术期死亡率为5%~10%，术后并发症见于约50％的患者。
并发症包括手术部位出血、血栓形成、膈下脓肿、肝脏加速肿大、血小板极度增多和伴原始细胞过多的白细胞增多。
考虑脾切除的患者须体能状况良好且无弥漫性血管内凝血的临床或实验室证据。
脾切除术的指征包括有症状的门脉高压（如静脉曲张出血、腹水），药物难治的显著脾肿大伴疼痛或合并严重恶病质，以及依赖输血的贫血。
相反，严重的血小板减少是即将发生白血病转化的标志，切脾对此类患者的总体预后不会有良好的影响。
脾切除术前推荐的预防性措施包括给予降细胞药物和抗凝药物。
应维持PLT<400×109/L，因为术后可能出现极度血小板增多。
建议由有经验的外科小组进行手术。
6．JAK2抑制剂：2010年首次报道芦可替尼对MF患者有效。
2个大系列的Ⅲ期临床试验COMFORT-1和COMFORT-2进一步肯定了芦可替尼在缩脾和改善MF相关症状的疗效，而且证实芦可替尼与现有常规MF治疗药物相比，可显著延长患者的总体生存期。
2011年11月和2012年8月，美国FDA 和欧盟EMA分别批准芦可替尼用于治疗MF患者。
中国（63例）、韩国、日本和中国台湾地区的国际多中心Ⅱ期临床试验结果基本与COMFORT-1和COMFORT-2相似。
英国骨髓纤维化研究和诊治指南（2014）[16]推荐MF患者在以下情况首选芦可替尼治疗：①症状性脾脏肿大；②影响生活质量的MF相关症状；③MF导致的肝脏肿大和门脉高压。
治疗前PLT>200×109/L患者推荐起始剂量为20 mg每日2次；PLT(100~200）×109/L患者推荐起始剂量为15 mg每日2次；PLT （50~<100）×109/L患者推荐起始剂量为5 mg每日2次。
前4周不应增加剂量，调整剂量间隔至少2周，最大用量为25 mg每日2次。
治疗过程中PLT<100×109/L应考虑减量；PLT<50×109/L或中性粒细胞绝对值<0.5×109/L应停药。
芦可替尼最常见的血液学不良反应为3/4级的贫血、血小板减少以及中性粒细胞减少，但极少导致治疗中断。
治疗过程中出现贫血的患者可加用EPO或达那唑。
停药应在7~10 d内逐渐减停，应避免突然停药，推荐停药过程中加用泼尼松20~30 mg/d。
7．异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：allo-HSCT是目前唯一可能治愈PMF的治疗方法，但有相当高的治疗相关死亡率和罹病率。