免疫耐受

免疫耐受性的产生与其他免疫应答的产生是有共性的，即均需抗原的诱导，经过一定的潜伏期，并具有特异性和免疫记忆。但是抗原性物质进入机体后，是引起正相的免疫应答，还是导致免疫耐受取决于多方面因素，主要与抗原物质和机体两方面因素有关。

一、抗原方面的因素

（一）抗原的种类

一般来说，抗原同诱发耐受动物的亲缘关系越远，分子结构越复杂，分子量越大，其免疫原性越强；反之，则越容易诱发免疫耐受，其致耐原性越强。易被吞噬细胞迅速摄取的抗原常诱发免疫应答，而缓慢或不易被吞噬细胞摄取的抗原则多为致耐原。

（二）抗原的性质

抗原的理化性状与免疫耐受的建立也密切相关。一般而言，单体蛋白易诱导耐受；与机体遗传背景相近的抗原易诱导耐受(HLA相配) ；分子量小的抗原易诱导耐受；可溶性抗原较颗粒抗原易于引起免疫耐受性。

（三）抗原的剂量

足以诱导机体产生耐受的抗原剂量随抗原种类不同而不同。一般而言，强免疫原性抗原大量注入时能引起耐受，再继续注入少量抗原，可延长耐受性；非聚合性抗原初次注入少量诱导耐受性，继续注入大量抗原使耐受性增强；TI 抗原高剂量容易诱导耐受，而TD 抗原低剂量和高剂量均可引起耐受。

Mitchison 在1964 年首次报道了高、低带耐受性现象。他用牛血清白蛋白（BSA）免疫成年小鼠时，当注入低剂量（10 -8 mol ／L ）和高剂量（10 -5 mol ／L ）BSA后，动物均出现耐受，前者称为低带耐受性（low zone tolerance ），后者称为高带耐受性（high zone tolerance ）。而注人中等剂量（10 -7 mol ／L ）BSA则引起良好的免疫应答。

机体产生耐受所需的抗原剂量随着参与的效应细胞类型的不同而不同。T 细胞所需抗原为B 细胞的 1 ／10000 ～1 ／100 ，而且发生快（24 小时达到高峰），持续时间长（数月）；而 B 细胞形成耐受不但需要抗原量大，而且发生缓慢（1 ～ 2 周），持续时间短（数周）。Weigle 研究指出，小剂量抗原引起T 细胞耐受，而大剂量抗原则引起T 细胞和 B 细胞都耐受。抗原剂量越大所诱导的耐受越完全和持久。

致耐受所需抗原量与动物的种属、品系及个体年龄均有关，随着个体年龄增大，抗原需要量相应增大。

（四）抗原注射途径

抗原的注入途径也能影响耐受性。一般是口服或静脉注入最易诱发耐受性，腹腔注射次之，皮下注射及肌肉注射最难。静脉注射的部位不同也可能有不同后果。例如，HGG 经颈静脉注入引起免疫应答，经肠系膜静脉注入引起耐受；IgG 或白蛋白注入门静脉能致耐受，注入周围静脉则引起应答。有些半抗原经皮内注射，能与组织蛋白结合, 产生抗体及迟发型变态反应，但经口服或经肠系膜静脉注入，则产生耐受性。原因可能是抗原经胃肠道消化后解聚，或在肝脏内解聚，因而进入血流到达淋巴组织的抗原都是非聚合体的缘故。

（五）抗原在体内的持续时间

免疫耐受的维持需要体内有抗原的持续刺激，一旦抗原在体内消失，已建立起来的免疫耐受则逐渐消退。因此，单次注射缓慢分解的抗原（例如D- 氨基酸聚合体）诱导的耐受，比注射快速分解的抗原诱导的耐受持续时间长（小鼠可长达 1 年）。如果抗原是活的细胞（如骨髓细胞、淋巴细胞）时，有可能形成嵌合体而产生持久的免疫耐受。对自身抗原的耐受性，则因自身抗原的持续存在而终身保持耐受。

二、机体方面的因素

（一）年龄

Owen 和Billingham 等人的研究资料表明胚胎期与新生期的机体极易诱导终生或长期的免

疫耐受性，而成年期则较难。其原因主要与免疫系统的成热度有关。免疫应答功能成熟的个体，不易产生免疫耐受性，如欲诱发其耐受，常需大剂量抗原并联合应用其他免疫抑制措施。（二）动物的种属和品系

多种动物通过抗原诱导都可建立免疫耐受，但其建立的难易程度不同。一般来说，大鼠和小鼠较易建立，在胚胎期和出生后都可诱导成功，而家兔、有蹄类和灵长类则通常在胚胎期才能诱导建立耐受性。同一种属的不同品系，对建立耐受性的敏感程度也有很大差异。

（三）免疫抑制的联合应用

对于成年机体，单独使用抗原一般不易诱发耐受性，因此常需要联合应用其他免疫抑制措施，使机体免疫功能暂时处于抑制状态，可有利于诱导耐受性。

形成机制

固有性免疫耐受

（天然性免疫耐受）目前认为固有性免疫系统免疫耐受有两种机制：1．缺乏识别自身抗原的受体。如吞噬细胞表面表达的多糖受体（如甘露糖受体）不识别正常细胞（无相应多糖，或被唾液酸等遮盖），使自身抗原处于被忽视的状态。

免疫耐受的机制

2．某些细胞表面。存在抑制性受体或抑制性结构，如NK 细胞表面存在的KIR,识别正常细胞表面的MHCⅠ类分子，活化并传递抑制性信号到细胞内，致使NK 细胞不破坏正常自身细胞。当正常细胞由于某种因素（如病毒感染，各种理化因素等）发生结构改变时，可致上述二种细胞活化，对改变抗原结构的细胞发生应答，引起细胞破坏。

适应性免疫耐受

（获得性免疫耐受）包括中枢耐受和外周耐受。1．中枢耐受：是指在中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内，T 和 B 淋巴细胞在发育中，尚未成熟前，能识别自身抗原的细胞克隆被清除或处于无反应性状态而形成的自身耐受。如T 细胞在胸腺内发育过程中，经过阳性选择和阴性选择，识别自身抗原的未成熟T 细胞凋亡。B 细胞在骨髓内发育到表达mIgM 的未成熟B 细胞，经过阴性选择自身反应性细胞克隆消除或处于无反应性状态。

2．外周耐受：是指在外周免疫器官，成熟的T 和B 淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。其发生机制有：①克隆无反应性（clonal anergy，又称克隆麻痹），是指在某些情况下，T、B 细胞虽然仍有与抗原反应的TCR 或mIg 表达，但对该抗原呈功能上

无应答或低应答状态。如成熟T 细胞活化需要两种(或两种以上)信号之一缺乏，T 细胞不能被活化，处于无反应状态；成熟B 细胞缺少刺激信号（如缺乏Th 细胞辅助作用），不能活化，处于无反应状态。②克隆忽视（clonal ignorance），指免疫细胞接触不到“隐蔽抗原”，使抗原处于被忽视状态。③活化诱导的细胞死亡（AICD），通过T 细胞-B 细胞或T 细胞-T 细胞之间的FasL(CD178)和Fas(CD95)的结合，启动AICD，使自身反应性T 细胞或B 细胞被消除。④免疫调节细胞（如调节性T 细胞）分泌抑制性细胞因子致免疫耐受。⑤独特型网络可致免疫耐受。