肝素

肝素
肝素是一种抗凝剂，是由二种多糖交替连接而成的多聚体，在体内外都有抗凝血作用。

临床上主要用于血栓栓塞性疾病、心肌梗死、心血管手术、心脏导管检查、体外循环、血液透析等。

随着药理学及临床医学的进展，肝素的应用不断扩大。

目录
1基本信息
2生物学作用
3药理作用
4临床应用
5用法
6不良反应
7检测肝素
1基本信息
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中文名称:肝素(包含未分段肝素和低分子肝素两种)
英文名称:Heparin 简写：Hep
英文别名:Bemiparin; Certoparin; Cy 222; Fluxum; Parnaparin; Reviparin; Sandoparin; Ardeparin; Arteven; CY 216; Clexane; Clivarin; Clivarine; Dalteparin; Eparina; Eparina [DCIT]; FR 860; Fragmin A; Fragmin B; Fraxiparin; HSDB 3094; Hed-heparin; Heparin CY 216; Heparin sulfate; Heparina; Heparina [INN-Spanish]; Heparinate; Heparine; Heparine [INN-French]; Heparinic acid; Heparinum; Heparinum [INN-Latin]; Hepathrom; KB 101;
CAS:9005-49-6
EINECS:232-681-7
分子式:[C26H41NO34S4]n（基本的多糖结构的重复构成的高分子多糖链）
分子量:未分段肝素：5000da-20000da;低分子肝素：<5000da
肝素首先从肝脏发现而得名，它也存在于肺、血管壁、肠粘膜等组织中，是动物体内一种天然抗凝血物质。

天然存在于肥大细胞，现在主要从牛肺或猪小肠黏膜提取。

肝素是一种由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂，平均分子量为15KD，呈强酸性。

制剂分子量在1200～40000，抗血栓与抗凝血活性与分子量大小有关。

肝素具有强酸性，并高度带负电荷
肝素是一种酸性黏多糖，主要是由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生。

肺·心·肝·肌肉等组织中含量丰富，生理情况下血浆中含量甚微。

无论在体内还是体外，肝素的抗凝作用都很强，故临床把它作为抗凝剂广泛使用。

2生物学作用
可用于哺乳动物精子获能[1]
3药理作用
低分子量肝素的活性/抗凝血活性的比值为1.5～4.0，而普通的肝素为1，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。

具有半衰期长，生物利用度高等优点，正广泛应用于血栓栓塞性疾病的预防及治疗，其有效性和安全性均优于普通肝素，量效关系明确，可用固定剂量无需实验室监测调整剂量，应用方便。

有实验证明:来自水蛭素的Hiru-log多肽比肝素抗凝安全。

低分子量肝素可以降低鼠移植肾脏免疫活性。

方法:异体移植受体皮下注射低分子量肝素2mg/（kg·d），每周5天，持续24周。

结果:低分子量肝素治疗后移植肾单核吞噬细胞，T
细胞的浸润减少，主要组织相容性抗原M HC-Ⅱ的表达降低。

实验结果表明:低分子量肝素可以降低鼠移植肾脏免疫活性从而减轻移植肾脏慢性排斥反应。

1、抗凝血：
（1）增强抗凝血酶3与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活；
（2）抑制血小板的粘附聚集；
（3）增强蛋白c的活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质。

2、抑制血小板，增加血管壁的通透性，并可调控血管新生。

3、具有调血脂的作用。

4、可作用于补体系统的多个环节，以抑制系统过度激活。

与此相关，肝素还具有抗炎、抗过敏的作用。

4临床应用
1、肝素是需要迅速达到抗凝作用的首选药物，可用于外科预防血栓形成以及妊娠者的抗凝治疗，对于急性心肌梗死患者，可用肝素预防病人发生静脉栓栓塞病，并可预防大块的前壁透壁性心肌梗死病人发生动脉栓塞等。

2、肝素的另一重要临床应用是在心脏、手术和肾脏透析时维持血液体外循环畅通。

3、用于治疗各种原因引起的弥散性血管内凝血（DIC），也用于治疗肾小球肾炎、肾病综合征、类风湿性关节炎等。

肝素天然存在于哺乳动物的肥大细胞和中性粒细胞中，在过去几十年内，欧美国家所使用的肝素原料主要从牛肺、牛肠或猪小肠黏膜中提取。

然而，由于近年来“疯牛病”的传播，且研究表明牛来源的肝素引起血小板减少等副作用的可能性是猪来源肝素的两倍，许多国家都更倾向于使用猪来源的肝素。

标准肝素：临床上最初应用的肝素称为标准肝素、普通肝素或未分级肝素（Unfractionated Heparin），临床上主要用于抗凝血和抗血栓，治疗各种原因引起的弥漫性血管内凝血和抗血栓，以及血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中的抗凝血处理等。

同时，临床应用及研究显示，标准肝素还具有其他多种生物活性和临床用途，包括抗炎、抗过敏、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗中膜平滑肌细胞（SMC）增生、抗病毒、抗癌等作用。

[2]
低分子量肝素：为了减少肝素的易导致出血、血小板减少和骨质疏松等副作用，二十世纪八十年代末欧洲首先研发出了低分子量肝素。

经大量临床研究证实，低分子量肝素具有抗血栓作用强而副作用小等优点，具有更为广泛的医学用途，成为治疗急性静脉血栓和急性冠脉综合症（心绞痛、心肌梗塞）等疾病的首选药物。

由于肝素通过干扰凝血过程的若干环节实现抗凝血和抗血栓的独特作用机理，其临床应用价值仍在不断地被研究和开发的过程中。

随着研发力度的不断加大，肝素对于新的适应症将不断开发出来,这也将成为肝素类产品未来的重要发展空间。

在临床上肝素广泛应用于防治血栓栓塞性疾病、弥漫性血管内凝血的早期治疗及体外抗凝。

临床应用及研究显示:肝素除具有抗凝作用外，还具有多种生物活性和临床用途。

现简述如下。

心绞痛
与阿司匹林合用治疗不稳定型心绞痛为观察阿司匹林加肝素和单独接受阿司匹林治疗的不稳定型心绞痛病人发生心肌梗死（MI）和死亡的危险性，病人被随机分为阿司匹林加肝素组和单独接受阿司匹林组。

研究报告了心肌梗死和死亡的发生率。

不稳定型心绞痛病人接受阿司匹林加肝素治疗与单独接受阿司匹林治疗相比较，随机治疗过程中MI或死亡的总的相对危险性（RR）为0.67[95%可信限（CI），0.44～1.02]。

阿司匹林加肝素治疗与单独接受阿
司匹林治疗的病人比较，次要终点的总的RR为:反复缺血性疼痛0.68（95%CI，0.40～1.17），随机治疗后2～12周的MI或死亡0.82（95%CI，0.56～1.20）;血管再通术1.03（95%CI，0.74～1.43）;重要出血1.99（95%CI，0.52～7.65）。

所有试验结果均未发现显著的统计学异质性。

结论:不稳定型心绞痛病人接受阿司匹林加肝素治疗比单独接受阿司匹林治疗的MI或死亡的危险性下降33%，足够的证据表明:大部分不稳定型心绞痛病人应同时接受阿司匹林和肝素治疗。

晶体上皮细胞
抑制晶体上皮细胞的增殖或移行后囊混浊是白内障囊外摘出术的首要并发症，肝素对晶体上皮细胞的增殖或移行有抑制作用。

晶体上皮细胞的增殖、移行和纤维化在后囊混浊的发生中起重要作用。

目前，后囊混浊的预防以手术中彻底清除晶体上皮细胞及皮质、植入双凸或后凸的后房型人工晶体为主。

其治疗主要靠激光后囊膜切开。

研究发现，Dispase（一种中性蛋白酶）、依地酸（EDTA）、肝素及抗代谢药5-氟尿嘧啶、柔红霉素、秋水仙碱、丝裂霉素等对晶体上皮细胞的移行和（或）增殖有抑制作用。

多种细胞因子对晶体上皮细胞的增殖或抑制作用也引人注目[3]。

硬脑膜窦血栓
近年来，国外在肝素和组织纤溶酶原激活物（tPA）联用治疗硬脑膜窦血栓形成中取得一定进展。

组织纤溶酶原激活物（tPA）较尿激酶安全，与小分子肝素联合应用较单用肝素药物效果好。

溃疡性结肠炎
对溃疡性结肠炎（UC）发病机制中免疫异常、感染、氧自由基损伤等研究较多。

此外，研究发现溃疡性结肠炎病人血中，WF、抗心磷脂抗体、凝血酶原片段1+2、凝血酶抗凝血酶复合物、D-二聚体、组织因子途径抑制剂、血小板球蛋白等血栓前状态指标与健康对照者比较差异有显著性，并有肝素成功治疗难治性UC的报告，提示微血栓的形成可能是UC的重要发病机制之一。

急性脑梗塞
为观察低分子肝素的治疗急性脑梗塞的临床疗效和对血流动力学参数的影响，应用低分子肝素（LMWH）治疗急性脑梗塞患者30例（观察组），并以常规治疗急性脑梗塞患者30例作为对照组（控制血压、应用钙拮抗剂、清理自由基、应用脑代谢激活剂等）。

结果:观察组总有效率为90%，明显高于对照组的63.3%（P<0.05）。

治疗前、后神经功能缺损评分比较，观察组降低数明显高于对照组（P<0.05）。

对观察组患者治疗后全血粘度、血浆比粘度、还原比粘度、血沉以及血沉方程K值测定，均较治疗前明显降低（P<0.01）。

结论:低分子肝素治疗急性脑梗塞患者临床应用安全，疗效可靠，具有较强的抗凝、抗栓和降低血液粘度作用。

严重烧伤
严重烧伤并发全身多器官功能障碍，病死率较高，创面愈合后常留下瘢痕及其挛缩，并发不同程度的畸形或功能障碍。

氨基葡聚糖（GAG）用于治疗烧伤已有许多临床、动物实验研究，已初步揭示其抗凝、抗感染、促进血管再生等作用的机制。

这些机制有利于组织修复及再上皮化。

GAG有肝素、硫酸皮肤素、硫酸角蛋白、硫酸4、6软骨素及透明质酸等，肝素含有大量硫酸基，是酸性最强的GAG，主要经肠外途径、局部外用和吸入等方式给药，也有制成胶丸口服，或与人工合成皮肤合用，或作为人工合成皮肤的原料。

肝素治疗烧伤可以缓解疼痛、抗凝、抑制炎症反应、促进血管再生，恢复局部血供，并能影响胶原的合成和降解，创面愈合后皮肤光滑，减轻瘢痕及瘢痕挛缩。

肝素还能保护肠道屏障功能，减少细菌移位的发生;保护肺组织，改善肺功能;保护及改善肾功能;提高机体免疫力，预防感染。

局部应用肝素是治疗烧伤的一种有效手段。

其他
肝素在肿瘤应用方面:肝素的抗癌机制有增强免疫系统功能、抗增生、抑制肿瘤细胞的转移等。

肝素可与类固醇类药物合用治疗肿瘤，还可用于放疗综合征、肿瘤并发症的治疗。

肝素对炎症过程的影响:肝素与肥大细胞的关系、肝素抑制白细胞粘附于血管内皮及其随后向组织的迁移等方面表明，肝素对炎症的作用机制是有影响的。

5用法
肝素的临床常用方法为注射给药，而呼吸系统疾病可采取雾化吸入达到治疗目的。

为评价肝素通过超声雾化吸入治疗呼吸系统疾病的疗效，将其按一定剂量加生理盐水20～40ml，每日1～2次超声雾化吸入。

结果:肝素总有效率94%，其超声雾化吸入的用药途径，在临床应用中证明确有疗效。

在心急梗塞或血管血栓形成的治疗同时,应同时检测活化部分凝血活酶时间(APTT,此为目前推荐应用的内源凝血系统的筛选试验,亦是检测肝素治疗的首选指标),力求将APTT控制在正常值的1.5~2.5倍.(正常值为32~43s).
6不良反应
肝素的主要不良反应是易引起自发性出血，表现为各种黏膜出血、关节腔积血和伤口出血等，而肝素诱导的血小板减少症是一种药物诱导的血小板减少症，是肝素治疗中的一种严重并发症。

药物所致的血小板减少症主要分为两型:
（1）骨髓被药物毒性作用抑制所致;
（2）药物通过免疫机制破坏血小板所致。

后者中以肝素、奎宁、奎尼丁、金盐与磺胺类药物发病较高。

临床症状极不一致，血小板减少至（1.0～80）×10 9 /L，轻者无症状，重者可因颅内出血或因肝素导致内皮细胞的免疫损害，合并危及生命的肺栓塞与动脉血栓形成致死。

诊断主要依靠:
（1）药物治疗期间血小板减少;
（2）停药后血小板减少消除。

严重患者血清中可检出药物依赖性血小板抗体，但敏感性不高而常呈假阴性。

治疗的关键是:立即停用相关药物，严重病例可使用输注血小板、激素、丙球甚或血浆置换。

肝素不宜用于溶血尿毒综合征。

溶血尿毒综合征（HUS）是小儿急性肾功能衰竭常见病因之一。

儿童期典型腹泻后HUS90%由出血性大肠杆菌O157:H7引起。

目前认为HUS发病的中心环节是内毒素启动内皮细胞受损，继而出现凝血系统激活，炎症介质释放，内皮素-一氧化氮轴紊乱等多环节参与发病。

全身各器官均有不同程度受累，主要是肾脏，其次是脑。

治疗上强调支持疗法和早期透析，典型HUS的治疗不提倡应用肝素、抗生素和激素。

不典型HUS可适用血浆置换，有一定疗效。

应对措施：轻度过量时，停药即可；重度过量时，除停药外，还需注射肝素特效解毒剂——鱼精蛋白
7检测肝素
APTT
APTT依然是作为监测UFH的选择之一。

它是非常简单，快速和便宜的项目。

然而，却难以标准化。

APTT检测需要整个凝血瀑布中的所有蛋白都是完整的，从而可以准确测量肝素水平。

有狼疮抗凝物或抗磷脂综合症的病人通常都有APTT升高，他们就必须使用肝素试验来监测。

除了不同凝血因子水平的因素，试剂和仪器会影响其对肝素的敏感性，导致在实验室之间结果最终会有多达四倍的差异。

国际血栓与止血协会和标准化委员会（ISTH SSC）企图建立一个标准方法，类似PT实验中使用的ISI一样，给APTT试验建立一个纠正系数。

但是由于磷脂，激活剂和仪器种类的多样化，这一工作只取得了一点进步。

ISTH建议每个APTT 的检测系统都应当采用推荐的方法，通过肝素抗Xa活性来进行定标并获得相应的APTT监测范围。

硫酸鱼精蛋白中和试验
该试验是基于UFH，一个高度负电荷的分子，被硫酸鱼精蛋白，一个正电荷的蛋白，中和的原理。

配备不同浓度的硫酸鱼精蛋白加入血浆中，再加入凝血酶，测量凝固时间。

将凝血酶凝固时间恢复至正常的硫酸鱼精蛋白浓度就被认为是肝素的浓度，这个过程仅仅用于UFH。

抗Xa活性检测
发色底物法检测肝素抗Xa活性的原理都是一样的：标本中的肝素与AT形成复合物，抑制过量添加的Xa因子。

剩余的Xa因子活性的测量，通过其与特异的底物作用，释放出pNA来进行。

这一反应与肝素浓度成反比。

不同的只是反应孵育时间，稀释用的缓冲液，底物以及是否添加外源的AT。

缓冲液中的硫酸葡聚糖可以降低PF4的影响。

一步法检测
一步法测量肝素使得检测更加简单，并缩短了时间。

这种方法不添加外源性AT。

检测是基于竞争抑制原理。

加入Xa到血浆中与底物混合，立即同时有2个反应：底物被Xa 水解和Xa被肝素-AT复合物抑制。

一旦反应达到平衡，底物中释放出的pNA与待测血浆中肝素浓度成反比。

在这个检测中，没有添加外源性的AT，完全依赖病人血浆中的AT数量。

这就代表了病人真实的肝素功能反应。

病人AT水平在35%-130%之间，肝素浓度检测不会受到影响。

[4]。