贝前列素钠和阿斯匹林并用对血小板凝集功能的影响

临床药理Jpn J Clin Pharmacol Ther 25（1）Mar 1994 293 第14次日本临床药理学会 1993年9月21日～22日横滨Pacifico
口服前列环素衍生物制剂贝前列素钠和阿司匹林并用对血小板凝集功能的影响
――人体ex vivo研究――
赤石康弘深尾充宏佐久间一郎
北畠显松野一彦宫崎保
血小板凝集的机制是イノントール磷脂质代谢亢进导致血小板内游离钙离子（Ca2＋）增加，这种游离Ca2＋增加的诱因有两种，一种是不依赖于血栓素A2（TXA2）的途径，另一种是依赖于TXA2的途径。

前者和以形状改变（shape change）为主的可逆的一次凝集相关，后者和以分泌（secretion）为主的不可逆的二次凝集相关。

阿司匹林（ASA）作为抗血栓药已得到广泛应用，其抗血栓作用的机制是通过抑制血小板内的环氧合酶从而抑制TXA2的生成。

也就是可以抑制血小板的二次凝集，不过阿司匹林也有剂量依赖性地抑制血管内皮细胞的环氧合酶、以及抑制具有抗血栓作用的内因性前列环素（PGI2）的产生（aspirin dilemma，阿司匹林窘境）等和给药目的相反的作用。

因此目前小剂量阿司匹林给药十分常用，它和PGI2或PGI2类似物并用也许可以弥补内因性PGI2的低下，发挥更强的抗血栓作用。

另一方面，PGI2或其类似物也有可能会抑制通过对内皮细胞的一种负反馈机制介导的内因性PGI2的产生，和ASA并用时与其说能协同ASA的环氧合酶抑制效果，不如说可能会增强抑制内因性PGI2产生、或过度的加成作用有导致出血倾向的危险性。

*1北海道大学医学部盾循环器科
╤060 札幌调市北区北15条西7丁目
*2同临床检查医学
*3同第三内科贝前列素钠（BPS）是世界上最早上市的化学性质稳定的PGI2衍生物口服制剂，是能和人血小板的PGI2受体特异性的结合、通过使腺苷酸环化酶活化而产生cAMP的仿PGI2药。

目的：本研究的目的是通过人体ex vivo试验评价小剂量ASA和BPS单次口服给药并用对血小板凝集功能、血中花生四烯酸代谢物浓度的效果，由此探讨两药合用的优势及危险性。

方法：健康者16人口服BPS（40 μg），给药前、给药1小时后以及6小时后采血，通过ADP（1～10 μM）、胶原（collagen，1～10 μg/ml）以及凝血酶（thrombin，0.05～0.5 U/ml）测定血小板凝集功能。

同时，测定血小板内游离Ca2＋的浓度，以及各次的血浆中6酮-PGF1α、血栓素B2（TXB2）的浓度。

1周后，这16个人先口服ASA（81 mg），2小时后再口服BPS（40 μg）。

在ASA给药前及给药2小时后、以及BPS给药1小时后及6小时后采血，测定相同的项目。

凝集能采用使用集合度计（aggregometer）的透光度法测定刺激后5分钟内的最大凝集率。

血小板内游离Ca2＋浓度的测定采用fura-2荧光测定法进行，6酮-PGF1α和TXB2的血浆浓度测定则采用放射免疫测定法（radioimmunoassay）进行。

血小板内游离Ca2＋浓度以洗净的血小板测定，凝集能方面ADP以多血小板血浆、凝血酶以洗净血小板、胶原以上述两者测定。

结果：
1）ASA和BPS对一次和二次凝集的影响
一般在低浓度的ADP刺激下缺少和分泌相关的二次凝集，主要以一次凝集为主。

另一方面，在低浓度的胶原刺激下基于TXA2的产生以和分泌相关的二次凝集为主，一次凝集欠缺。

对于以一次凝集为主的低浓度（2 μM）ADP凝集，BPS在到达最大血中浓度的给药1小时后有显著的抑制作用，6小时后（BPS经过大约6小时即从血中消除）这种效果消失。

ASA 没有显著的抑制作用，不过两种药物并用有加成效果，使BPS在给药6小时后也有显著的抑制作用。

针对以二次凝集为主的低浓度（2 μg/ml）胶原凝集，BPS给药1小时后、ASA给药2小时后都有显著的抑制作用。

BPS的抑制作用在给药6小时后小时。

抑制效果ASA较为显著，两药并用显示了加成的强烈抑制效果，到BPS给药6小时后也有显著差别。

2）ASA和BPS导致血小板凝集功能及血小板内游离Ca2＋浓度变化的比较
ASA和BPS都能显著抑制胶原（10 μg/ml）凝集。

BPS的抑制作用在给药1小时后有显著差别。

抑制的程度以ASA为强，两药并用有加成效果，到BPS给药6小时后也有显著差别。

胶原（10 μg/ml）刺激5分钟内的血小板内最大游离Ca2＋浓度变化和给予ASA和BPS所导致的凝集能的变化类似。

高浓度的胶原凝集方面也是ASA的抑制作用较强，凝集所需的Ca2＋动员方面，显示对TXA
产生体系的依赖度较高。

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ASA和BPS对凝血酶（0.05 U/ml）凝集都有抑制倾向，但是单独给药下都没有显著差别。

两药并用有加成效果，在并用给药后1小时、6小时对凝集都有显著抑制。

凝血酶刺激5分钟内的血小板内最大游离Ca2＋浓度变化和给予ASA和BPS所导致的凝集能的变化类似。

抑制血小板内游离Ca2＋动员的程度BPS较强，即使是单独给药在给予6小时后仍然有显著差别。

ASA对凝血酶凝集的抑制较弱（单独用药没有显著差别），凝集所需的Ca2＋动员方面，对TXA2产生体系的依赖度较低。

3）ASA和BPS对血浆6酮-PGF1α和TXB2浓度的影响
测定ASA和BPS给药所导致的PGI2和TXA2的稳定代谢产物6酮-PGF1α和TXB2的血浆浓度的变化，结果血浆6酮-PGF1α浓度在BPS单独给药、ASA单独给药、两药并用的所有情况下都没有显著变化，血浆TXB2浓度在截止ASA给药8小时后以内有显著的降低。

BPS单独给药下血浆TXB2浓度没有变化，和ASA并用也不会增强ASA所具有的TXB2降低作用。

4）服用ASA和BPS所导致的自他觉症状
除了出现被认为是BPS的血管扩张作用导致的面部发热感（6人）、轻度的头痛（4人）之外，没有出现出血倾向等严重不良反应。

将研究结果总结如下：
①认为BPS通过抑制一次、二次两条凝集途径而发挥抑制血小板凝集的功能。

②认为ASA抑制血小板凝集的功能主要是通过抑制二次凝集途径达成的。

③随着BPS及ASA对凝集的抑制，同时也平行地抑制血小板内游离Ca2＋动员。

④ BPS及ASA对血小板凝集和血小板内游离Ca2＋动员的抑制作用有加成效果，并用时主要
可以显著增强二次凝集的抑制效果。

⑤ BPS和小剂量的ASA并用给药时，生物体内PGI2的产生没有变化，没有出现出血倾向等
危险不良反应。

结论：小剂量的阿司匹林和临床用量的贝前列素钠单次并用给药时不会抑制前列环素的产生，主要可以增强对不可逆的二次凝集的抑制效果，且没有过度的加成作用，具有临床意义。