神经元蜡样质脂褐质沉积病研究进展

通讯作者:胡静神经元蜡样质脂褐质沉积病研究进展

李娜,朱玲,胡静

(河北医科大学第三医院神经肌病科,河北石家庄050051)

关键词:神经元蜡样质脂褐质沉积病;肌,骨骼;病理状态,体征和症状;诊断,鉴别

中图分类号:R746

文献标识码:A

文章编号:1004-583X(2008)21-1593-03

神经元蜡样质脂褐质沉积病(neur onal ceroid lipofuscinosis,NCL)是一组进行性加重的神经系统变性病,多呈常染色体隐性遗传。儿童期发病多见,少数成年人发病。特征性病理改变:神经细胞和(或)皮肤上皮细胞、肌细胞、淋巴细胞内脂褐素沉积。细胞内脂褐素沉积导致靶器官大脑皮层、视网膜神经细胞变性,出现典型临床症状:进行性加重的智力、运动功能障碍,肌阵挛癫痫和视力减退。

1分型

目前根据发病年龄、病程、病理改变、致病基因分为10个亚型,见表1。

表1神经元蜡样质脂褐质沉积病分型

临床分型发病年龄

(岁)

致病基因基因位点基因产物

婴儿型(IN CL)0.1~1.5CLN11p32棕榈酸酰基蛋白硫醚1晚期婴儿型(LINCL)2~4CLN211p15T ri peptidy l peptidase1青少年型(JNCL)4~7CLN316p12CL N3跨膜蛋白

成人型(AN CL)10~50CLN4??

芬兰变异型(fL INCL)4~7CLN513q22CL N5可溶蛋白

葡萄牙变异型

(pLINCL)

4~5CLN615q21~23CL N6跨膜蛋白

土耳其变异型

(t LIN CL)

1~6CLN7??

癫痫伴智能发育

延迟型(EP MR)

5~10CLN88p23CL N8跨膜蛋白

P arry病10~50CLN9??

未分类N CL出生后CLN1011p15.5溶酶体天冬氨酰蛋白酶注:?为目前不明确

2N CL临床表现

NCL呈常染色体隐性遗传,仅Parr y病呈常染色体显性遗传,发病率0.5~8/10万[1]。N CL常见首发症状:癫痫、痴呆、视力减退、运动障碍(80%);其他首发症状:精神行为异常,周围神经病,不随意运动和共济失调(20%)。可伴有或合并非典型的多发性周围神经病、关节病、骨硬化病临床表现,可能是常见亚型的个体变异,难以区别是NCL的非典型表现还是两个病的重叠症状。不同分型NCL的临床特点如下。

2.1婴儿型(infantile N CL,IN CL)6~18个月出现进行性加重的发育迟缓、肌张力低下、视力减退、视神经萎缩、动作笨拙、运动功能障碍、共济失调、精神异常、智力及语言倒退,重症患儿累及视网膜,黄斑褐色变导致失明。常在30个月出现肌阵挛癫痫。少数患儿仅表现智能和语言发育倒退,不伴癫痫和视网膜变性,类似R et t综合征。多在3岁左右不能行走,6~15岁死亡。

2.2晚期婴儿型(late infantile N CL,LI NCL)经典L INCL 2~4岁半发病,难治性肌阵挛癫痫和智力发育倒退为主要临床症状,相继出现肌强直、共济失调、视神经萎缩、视力减低至丧失。多数患儿病后3年半左右卧床不起。L IN CL常见W isniewski变异型,发病年龄2.5~

3.5岁;主要症状:小脑和锥体外系病变导致的运动功能异常、痴呆、肌阵挛癫痫、视力障碍。

2.3青少年型(juv enile N CL,JN CL)此型也称Batten病,典型患者的发病年龄在4~7岁,视网膜变性和视力减退常为首发症状,进行性痴呆、失语,癫痫发作,12~18岁不能进食和行走,20~30岁死亡。

2.4成年型(adult NCL,A NCL)此型也称Kufs病,呈常染色体隐性遗传。10~50岁发病,平均发病年龄30岁左右。临床呈慢性、进行性加重病程,也有急性进展的病例报告。国外分为A、B两型[2]:A型主要表现进行性肌阵挛伴痴呆、癫痫发作;B型主要表现行为异常和痴呆、运动障碍。少数患者老年期发病,即迟发性N CL。主要临床表现:进行性痴呆、精神行为异常、肢体无力、球部症状、锥体系和锥体外系症状、肌阵挛性癫痫。

2.5芬兰变异型(F innish late infantile N CL,F L INCL)4~ 7岁发病,首发临床症状为注意力不集中和运动笨拙,而后出现智能发育迟缓、视力减退、共济失调、难治性肌阵挛癫痫。2.6葡萄牙变异型(P or tug al late infantile N CL,P LIN CL)

4~5岁发病,表现共济失调,而后出现视力丧失、癫痫发作和痴呆。

2.7土耳其变异型(T urkish v ariant lat e infantile N CL, tL IN CL)多1~6岁起病,癫痫发作和运动障碍为首发症状,随病情进展,出现肌阵挛、智力减退、语言、视力障碍,与N CL2和NCL3不同的是癫痫症状严重。

2.8癫痫伴智能发育延迟型(prog ressiv e epilepsy w ith mental r etardatio n,EPM R)R anta等[3]在1999年报道了6例土耳其家系,具有L IN CL的临床表现形式。2001年发现其中4个家系的致病基因位于染色体8p23[4],2004年确定tL N CL为CLN8基因变异[5]。此型出现在芬兰北方,也称为北方癫痫综合征。早期发育正常,5~10岁开始出现癫痫大发作,而后出现智能发育延迟,青春期前发作频率增加,而后发作减少,痴呆出现在癫痫发作后2~5年,视力的改变比较轻微或出现较晚。

2.9P arr y病为常染色体显性遗传的A NCL[6],临床表现与A NCL相仿。Schulz等[7]在2004年报告2个与JN CL临床表现相似的塞尔维亚姐妹和2个德国兄弟发病家系,酶免疫荧光染色和基因检测排除了其他类型的N CL。

2.10未分类NCL出生时发病,即先天性NCL。临床表现:出生后呼吸暂停、癫痫发作,常见生后随即死亡病例[8]。

3病理特征

各型N CL在病程的不同时期,主要受累组织的基本病理表现相似,电镜下可见脂褐素体、指纹体、曲线体、颗粒结构、微管聚集等。

神经元受累:光镜下皮层神经元大小形态不一,轻至中度肿胀;胞质泡沫状淡染,胞浆中有淡黄色颗粒状沉积物;小胶质细胞增生,噬神经细胞和卫星现象。电镜下可见神经细胞、胶质细胞及血管内皮细胞胞浆中脂褐素样物沉积,即脂褐素体、指纹体、曲线体。

骨骼肌受累:骨骼肌酸性磷酸酶染色,可见大量肌纤维肌浆中酶活性显著增高,提示溶酶体异常。电镜下可见肌细胞内、肌细胞间、血管内皮细胞内脂褐素体、指纹体、曲线体、颗粒结构。

皮肤受累:电镜下可见上皮细胞内曲线样、指纹样、颗粒状、直线状结构及微管聚集,即脂褐素样物沉积。

淋巴细胞、皮肤、骨骼肌电镜均可见特征性的曲线包涵体[9]。

4辅助检查

本病在神经影像学CT、M R I,眼底、视网膜电图,脑电图可见阳性发现。(1)神经影像学检查特点:¹弥漫性全脑萎缩,皮层变薄;ºM RI T2相大脑白质信号轻度增高,丘脑低信号。影像改变随病程进展加重,病程晚期呈重度脑萎缩。神经影像虽无特异性改变,但有助于NCL与其他脑部疾病的鉴别诊断。(2)眼底可见视神经萎缩,视网膜色素沉着。进行性视力减退或失明患者视网膜电图可显示异常。(3)脑电图波形杂乱多样呈局灶或广泛性异常,可见各种慢波,棘波、棘-慢波,尖波、尖-慢波表现。不典型癫痫发作时呈棘波和复合棘波表现[10]。

5分子生物学研究进展与发病机制

目前基因检测是确诊NCL的重要手段。在犬类动物NCL模型实验中[11]发现各种特异性神经体征是由多重、复杂的神经病理生理机制导致。神经元损伤不仅由代谢产物堆积引起,异常的细胞内毒素加工与清除过程,干扰了细胞内信号转导、轴突转运和神经递质的产生、释放、循环,导致神经元损伤。另外,线粒体功能受损使神经元氧化磷酸化的效率降低,进而导致细胞死亡[12]。

目前发现N CL至少由10种不同的基因发生突变引起(CLN1~10),明确并克隆出7个相关基因(CL N1~3,CLN5~6, CL N8,CL N10),分别定位于1、8、11、13、15、16和11号染色体。CL N1编码棕榈酸酰基蛋白硫醚1(pa lmito y1-pr otein thioesterasel,P PT1),CL N2编码T PP1(tripeptidyl peptidase 1),均为可溶性溶酶体酶。PP T1在溶酶体内的作用是将脂酰基从半胱氨酸转移到脂肪酸中,疾病状态下,该酶停留在内质网,处于失活状态,不能实现其在溶酶体内的作用,造成sapso sins A和D在溶酶体内堆积,导致IN CL。T P P1参与溶酶体、线粒体A T P酶亚基C的降解,T PP1活性异常导致L IN CL。CL N3编码蛋白Battenin为溶酶体必需的跨膜糖蛋白,其确切机制未明,研究证实CL N3编码蛋白缺失影响细胞pH调节、精氨酸转运、胞膜运输、细胞凋亡[13]。在N CL2, N CL3等型中,其发病机制可能与神经鞘脂类代谢失调和旺盛的凋亡机制有关。CLN3蛋白[14]在溶酶体和内质网膜上,是合成神经酰胺的负向调节因子,其缺失导致神经酰胺水平增高,进一步激活促凋亡因子半胱天冬酶8,从而放大了细胞内源性、外源性凋亡途径和细胞自噬。CLN5编码蛋白为一种跨膜蛋白,功能尚不清楚。有研究发现,大脑中CL N5编码蛋白缺失致炎性相关基因上调,而髓磷脂相关基因下调,两者共同导致髓鞘形成障碍。CL N6编码蛋白缺乏致溶酶体功能失调,细胞内脂质沉积[15]。NCL6可能的致病机制:CL N6基因突变使甘露糖6-磷酸依赖受体水平升高,溶酶体内pH升高致溶酶体功能障碍。从动物模型和PL IN CL患者的成纤维细胞中发现[16]:溶酶体组织蛋白酶D(cathepsin D,CT SD)的转运、加工、处理不受CL N6基因缺失的影响。CL N8编码蛋白[17]是一个由286个氨基酸组成的跨膜蛋白,位于内质网和内质网-高尔基复合体上,目前CL N8编码蛋白的功能不明,可能与生物合成、新陈代谢、脂质代谢有关[18]。2006年提出CL N9蛋白是二氢神经酰胺合酶调节蛋白,CL N9缺失的成纤维细胞生长旺盛明显、凋亡增快,导致神经酰胺、二氢神经酰胺和神经鞘磷脂水平下降[19]。CL N10编码蛋白CT SD 为溶酶体蛋白水解酶,与蛋白降解、细胞浸润及细胞凋亡有关[20]。在鼠和羊中发现CT SD酶活性缺失导致早发和进行性的神经变性病[21]。在美国牛头犬中发现CT SD基因错义突变导致CT SD部分失活[22]。先天性N CL几乎都会表现相同的神经病理变化:大脑皮层神经元结构破坏、小脑浦肯野细胞、颗粒细胞和神经胶质细胞末端活性缺失。神经元内脂质沉积物蓄积,使神经鞘脂类激活蛋白D活性增强,促进线粒体AT P酶亚基C降解。这一点与IN CL作用机制相似[23]。6诊断与鉴别诊断

临床以癫痫、肌阵挛起病的中枢神经系统疾病以变性病和代谢病最常见。N CL应与肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(myoclonus epilepsy associat ed with rag g ed red fiber, M ERR F)、L afor a病鉴别。M ERRF多于小儿期发病,小脑性共济失调、肌阵挛、癫痫发作为本病三主征。部分患者有肌力低下、易疲劳等前驱症状,癫痫形式有大发作、部分性发作、肌阵挛发作等多种类型。血液、脑脊液中乳酸升高。脑电图显示各种类型癫痫波,头颅CT、M RI显示脑萎缩,脑干、基底节异常信号[24]。中枢神经系统病理改变为神经元进行性退变,星形胶质细胞增生及有髓神经纤维束的变性。Lafo ra病呈常染色体隐性遗传,是青少年起病的肌阵挛癫痫中最严重的类型之一,通常10~20岁起病,临床表现肌阵挛性癫痫发作、肌强直、智力及运动功能减退,呈进行性加重,多于20~30岁死亡。N CL、M ERRF、L afor a病均有癫痫、肌阵挛等共同的临床表现,仅凭临床症状、脑电图、头颅M RI难以鉴别。骨骼肌活检组织化学染色是鉴别三者的重要手段。M ERRF骨骼肌组化染色可见大量破碎红纤维(rag g ed red fiber,R RF);