化学基因组学简介

化学基因组学简介

[摘要]：化学基因组学作为药物发现的新模式，组合了基因组学、蛋白质组学、组合化学及细胞筛选等领域的新技术，加快了新药研发的过程。本文简要介绍了化学基因组学的概念，综述了化学基因组学研究的方法学及典型的技术平台，评述了化学基因组学在基因、蛋白质功能分析研究的概况及其应用于新药发现中的进展。

[关键词]：化学基因组学药物发现功能分析

1．前言

化学是自然科学的基础和中心学科之一，与此同时化学也不断渗透到自然科学的前沿领域（特别是与人类自身健康密切联系的生命科学领域）成为自然科学中最富有拓展力和生命力的学科。21世纪以来化学理论和技术介入到生物学，并随之建立生物化学的新学科使得生物学研究逐渐从宏观的描述水平深入到微观的分子水平，极大地促进了生物科学的发展。随着人类基因组计划的完成,生命科学已进入一个崭新的基因时代。目前基因相关的基础与应用研究已深入到生命科学领域的每个角落,成为当前研究最为活跃、最具发展前景的高新技术。

2．化学基因组学的概念

化学基因组学(chemogenomics／chemicalgenomics)是伴随基因组学研究诞生的新兴领域，它整合了药物化学、基因组学、分子生物学和信息学等领域的相关技术，是联系基因和药物的桥梁和纽带。传统的化学基因组学由哈佛大学的StuartSchreiber教授首先提出，他指出由单个的化合物对一个基因或蛋白进行试验来阐明生物学机制。他的研究小组合成某些小分子化合物，使之与蛋白质结合并改变蛋白质的功能。这种使用类似药品的化学试剂或已知的小分子化合物去探测复杂的、以前未知的基因组靶标和路径的方法被称为化学基因组学或化学遗传学。化学基因组学技术采用具有生物活性的化学小分子配体作为探针，研究与人类疾病密切相关的基因、蛋白质的生物功能，同时为新药开发提供具有高亲和性的药物先导化合物，是后基因组学时代药物发现新模式，将极大加快制药工业的发展

3. 化学基因组学药物发现模式程序

化学基因组学药物发现模式的一般程序包括靶点发现、高通量筛选、组合化学合成、生物学功能测试等。

3.1 靶点发现

人类基因组计划为揭示人类疾病机理提供了大量的基因信息，如与人类疾病相关的疾病

基因及基因编码的相关蛋白信息，这些与疾病密切相关基因和蛋白都可以作为潜在的药物靶点，用于新药开发。寻找与人类疾病相关的药物靶点是新药研发的第一个环节。目前人们共发现具有药理学意义的药物作用靶点大约500 个，而根据人类基因组学计划研究成果估计，人体内可能的药物作用靶点大约有5000个，更多的药物作用靶点有待于进一步挖掘。目前应用于新药靶点发现的技术有基因组学技术、蛋白质组学技术以及生物信息学技术。基因组学技术包含差异基因表达、表达序列标签等技术。蛋白质组学技术在蛋白质水平上研究疾病状态以及正常状态下的细胞或组织的蛋白质差异变化，可以发现潜在的药物靶蛋白，也有人称化学基因组学是蛋白质组学和疾病治疗间的桥梁。无论是靶基因还是靶蛋白，其与疾病间的关系尚不清楚，但是作为潜在的药物靶点并不影响其对小分子配体的亲和选择作用，在疾病细胞或动物模型的活性检测及临床研究中可以进一步了解靶点与疾病间的关系，实现对靶基因或蛋白的功能分析，从分子水平上揭示疾病机理及其治疗机制。

3.2 高通量筛选

高通量筛选是21世纪后期发展起来的一项新技术。随着功能基因组研究的发展和分子生物学、分子病理学以及细胞生物学对新发现基因的功能研究的不断深入，可作为药物靶点的生物分子数目日益递增；另—方面，组合化学的发展使化学合成药物分子的不断增加。如何从多样化的小分子库中筛选出与各种药物靶点作用的有效先导化合物？高通量筛选技术正是顺应靶基因、靶蛋白及生物活性小分子多样性的特点而发展起来的，其核心部分由体外分子或细胞水平的筛选模型、计算机控制的操作系统和灵敏的生物反应检测系统组成。高通量筛选是化学基因组学技术平台的关键技术，可以为药物发现提供全新的筛选方法和手段，极大地提高药物筛选速度。

3.3 组合化学

经过高通量筛选技术遴选出来的新型先导化合物是否具有最佳药效？药物开发过程中需要对先导化合物进行结构优化，传统化学合成方法不能适应高通量快速筛选及众多药物靶标需筛选的要求。组合化学采用适当的化学方法，借助组合合成仪，在特定的分子母核上引入不同的基团，产生大量的新化合物，构建不同的化合物库。在药物筛选研究中，不同分子结构的化合物库可以用于不同疾病、不同模型的筛选。多组分反应则通过多反应原料同时反应，产生高复杂性的多样性反应产物，是一种快速有效的小分子合成方法。组合化学合成方法可以为高通量筛选提供物质基础，扩大了药物发现的范围，适应了化学基因组学快速筛选的需求。组合化学与高通量筛选技术并驾齐驱，促进了新药开发领域的一次大的突破，已经成为新药发现和优化过程中不可缺少的核心技术。

3.4 生物学功能测试

生物信息学是一门综合运用数学、信息科学、计算机技术等对生物学、医学的信息进行科学的组织、整理和归纳的科学。在新药研究中，药物作用靶点的发现，新药的筛选和发现，药物的临床前研究以及临床研究等各个环节，都与生物信息学有着密切的关系。基因组学、高通量筛选、组合化学等技术在化学基因组学中的应用，积累大量不同类型的生物和化学信息数据，有效地存储、管理、分析及整合这些数据是保障药物研发顺利快速的关键。生物信息学就是要实现从数据到知识的转化，从单一信息到可利用资源的转化。其不仅要从复杂无序的信息海洋中搜索有用的数据，还要实现不同学科间的信息广泛交流，避免重复研究。同时，在对先导化合物分子进行优化过程中，生物信息学可以为组合化学的分子设计和化合物库的设计提供必要的生物信息，如功能蛋白质的结构信息、药物靶点的活性部位、立体结构信息等，使组合化学具有更强的目的性，从而提高了药物发现的成功率。

4. 化学基因组学技术平台的研究进展

生物活性小分子与靶蛋白间相互作用的是生命活动中基本的相互作用之一，用于分析生物活性小分子和靶蛋白间相互作用的新技术、新手段不断向快速、灵敏、智能化的特点发展，促进了对大量小分子化合物的高通量筛选技术不断发展。世界各国的制药企业根据企业自身技术特点分别发展了不同的高通量筛选技术和超高通量筛选技术，从而发展了各具特色的化学基因组学技术平台。

4.1 差示扫描量热法

当小分子配体与靶蛋白结合，导致表观熔点温度发生变化。表观熔点温度的变化与小分子配体与靶蛋白间的亲和力以及蛋白质的稳定程度有关，小分子配体与靶蛋白间的亲和常数可以根据熔点温度的变化计算。技术平台中应用的高通量筛选技术主要是利用差示扫描量热法测定熔点温度来检测小分子配体与蛋白结合的情况。

4.2 生物质谱法

电喷雾电离和基质辅助激光解吸电离两种软离子化技术的发展开辟了质谱技术分析生物大分子的新领域。作为蛋白质组学中鉴定蛋白的关键技术，质谱技术在疾病蛋白质组学、差异蛋白质组学或比较蛋白质组学中对潜在蛋白靶点的鉴定起着十分重要的作用，为新药研发提供了可靠的药物靶点。亲和生物质谱技术可以应用于生物大分子与小分子配体间的相互作用的研究。

4.3 核磁共振

随着核磁共振技术的发展，核磁共振技术已应用于药物的筛选和设计领域。在明确与疾