生长激素

重组人生长激素

背景简介

一．重组生长激素的研究历史

生长激素是由垂体前叶分泌的蛋白质激素，早在1886年，Pierre Marie在临床上发现肢端肥大症患者具有垂体增大的现象，1909年，Harvey Cushing 发表了关于垂体前叶控制人体生长的文章。Evans 和Long在1921年发现牛垂体前叶的盐抽提物可以刺激正常大鼠的生长，随后Smith在1921年发现这样的提取物可以恢复垂体切除的大鼠的生长。1944年，Li 及Evans首次从牛垂体中提取了牛生长激素。由于牛生长激素不能促进人的生长，科学家们又尝试从人垂体中提取生长激素，并于1956年首获成功（Li and Papkoff, 1956）。在临床试验中发现人和猴的生长激素都能促进合成代谢和身体长高（Li,1957; Raben, 1958）。

1957年至1985年，从人垂体中提取的生长激素以替代疗法用于治疗儿童的生长激素缺陷症。这种治疗的疗效显著且没有显著的副作用，但是由于如此获得的生长激素来源有限，价格昂贵，从而限制了生长激素在其它方面的治疗应用。

随着重组DNA技术的诞生，生长激素的生产方式发生了革命性的改变，进而大大促进了生长激素的基础研究与临床应用。1979年，Martial等首次在细菌中克隆了人生长激素的基因。1981年，美国Genentech公司的重组人生长激素（商品名Protropin）被FDA批准进入临床试验，并于1985年正式上市。1987年FDA批准了Elli Lilly公司的重组生长人激素产品Humatrope。在欧洲有瑞士Serono公司生产的哺乳动物细胞表达的重组人生长激素（商品名Saizen），丹麦Novo-Nordisk公司生产的Norditropin以及瑞典的Pharmacia/Upjohn公司生产的Somatonorm和Genotropin。国内的长春金赛药业有限公司生产的重组人生长激素于1993年获卫生部批准进入临床试验，此外还有中科院上海细胞生物学研究所、安徽生物制品研究所、珠海恒通生物工程制药公司等正在进行临床试验或中试研究。据预测到2000年，生长激素的全球销售总额将达到10～20亿美元。国际市场上的生长激素产品情况详见表1。

表1 国际市场上的重组人生长激素

生产厂家商品名规格与剂型剂量与用法价格适应症Genentech Protropin 5或10mg,粉剂30/mg/kg/wk im/sc $210/5.0mg 生长激素缺陷导致

的生长障碍

Nutropin 5或10mg.粉剂30mg/kg/wk.sc

CRI, 0.35mg/kg/wk sc $210/5.0mg

$420/10.0mg

GH缺陷导致的生长

障碍

CRI缺陷导致的生

长障碍

NutropinAQ 10mg,溶液30mg/kg/wk sc $210/5.0mg GH缺陷导致的生长

CRI,0.35mg/kg/wk sc $420/10.0mg 障碍

CRI导致的生长障碍

Tu rner’s综合症

Novo Nordisk Norditropin 4或8mg,粉剂0.024-0.034mg/kg 6-7

times /wk sc

$168/4.0mg GH缺陷导致的生长

障碍

Pharmacia/U pjohn Genotropin 1.5,5.8,和13.8

mg,粉剂

0.16-o.24mg/kg/wk sc $63/1.5mg

$210/5.8mg

$504/13.8mg

GH缺陷导致的生长

障碍

Eli Lilly Humatrope 5mg,粉剂18mg/kg/wk im/sc $210/5.0mg GH缺陷导致的生长

障碍

成年人GH缺陷

Turner’s综合症Serono Serostim 5或6mg,粉剂>55kg,6mg/d sc

45-55kg,5mg/d.sc

35-45kg,4mg/d sc

<35mg,0.1mg/kg/dsc

$165/5.0mg d艾滋病消耗综合症

Saizen 5mg,粉剂18mg/kg/wk

im/sc $210/5.0mg GH缺陷导致的生长

障碍

CRI=慢性肾脏疾病；GH=生长激素

Sc=皮下注射；im=肌肉注射

Paul A Windisch et al.,The annals of pharmacotherapy, 1998, 32:437-445.

二．人生长激素的结构，功能和分泌调节

人生长激素由17号染色体上的生长激素基因家族中的CH-N基因编码，基因表达产物以分泌蛋白的形式由垂体前叶细胞分泌，最初表达的生长激素是一个含26个氨基酸信号肽的激素前体，在其通过粗面型内质网时信号肽被切除。生长激素的成熟肽是一个非糖基化的单链蛋白，含有191个氨基酸，分子量为22KD，其中有四个半胱氨酸，分别形成53－165和182－189两个二硫键。生长激素在肝脏中与其受体以高亲和力相结合，从而刺激IGF-1的产生并促进身体高度的增长。生长激素可以刺激蛋白质合成及脂肪的利用，同时降低葡萄糖的氧化。

生长激素由垂体前叶分泌，在健康人体中，垂体每天分泌500－875μg的生长激素，在循环血中主要以生长激素单体的形式存在，生长激素和一种结合蛋白相结合形成复合物，其在血浆中的半衰期是20分钟。GH的分泌受到多种因素的调节，包括1.下丘脑生理信号的调节，如促生长激素释放激素和生长激素抑制素；2.来自外周生理环境的信号，如IGF-I，胸腺激素，糖皮质激素和性激素等；3.外源的多肽或非多肽类的生长激素分泌促进剂，这些物质直接作用于垂体的生长激素分泌细胞或者通过激活下丘脑信号来刺激生长激素的分泌。目前已有商品上市。4.生理和病理状态对生长激素分泌的影响。研究表明生长激素的分泌还随着生理和病理状态的改变而变化。例如生长激素的分泌随年龄的增长而逐渐下降，而在节食，饥饿或患脓血症时生长激素的水平则上升。