急性淋巴细胞白血病干细胞信号通路及其靶向治疗
急性白血病的治疗方法
急性白血病的治疗方法
急性白血病的治疗方法通常包括化疗、放射疗法和造血干细胞移植。
其他可能的治疗方法还包括靶向治疗、免疫疗法、药物治疗和支持性护理。
化疗是治疗急性白血病的常见方法，通过使用药物来杀死白血病细胞。
这种治疗通常是通过口服药物或静脉滴注进行的。
放射疗法使用高能辐射来杀死白血病细胞，通常用于治疗淋巴细胞白血病。
造血干细胞移植是一种治疗方法，通过用健康的干细胞替代患者体内的异常造血干细胞，来治疗急性白血病。
靶向治疗是一种新型的治疗方法，通过靶向特定的分子或信号通路来杀死白血病细胞。
免疫疗法利用患者自身免疫系统来攻击和杀死白血病细胞。
药物治疗包括补充营养、控制感染和管理相关症状的药物，以帮助患者恢复健康。
支持性护理包括提供心理支持、疼痛管理和改善患者生活质量的措施。
白血病细胞的信号转导通路
论文题目：白血病细胞的信号转导通路白血病是一种由于造血系统中异常增生的白血病细胞引起的恶性疾病。
白血病细胞的信号转导通路是理解其发展和治疗的关键。
本文将详细探讨白血病细胞信号转导的主要通路及其在疾病发展中的作用。
1. 白血病的信号转导基础白血病细胞的信号转导通路涉及多个复杂的分子事件和通路，这些通路在正常造血细胞中通常受到严格的调控。
在白血病细胞中，这些调控机制失效，导致细胞异常增殖和存活。
1.1 血液细胞分化途径正常情况下，造血干细胞通过复杂的分化途径生成成熟的血液细胞。
白血病细胞可能源于某一分化阶段的细胞，其信号转导通路的异常活化使其维持在未分化或早期分化状态，导致白血病的发生。
1.2 白血病细胞的增殖与存活信号通路白血病细胞的异常增殖和生存与多种信号通路有关，包括但不限于：PI3K/AKT/mTOR通路: 这是一个常见的细胞增殖和生存信号通路，常在多种白血病类型中过度激活。
RAS/MAPK通路: 参与细胞增殖和生存调控，与白血病的发展密切相关。
Wnt/β-catenin通路: 在某些白血病亚型中发挥重要作用，影响细胞增殖和干细胞特性。
JAK/STAT通路: 控制细胞增殖和免疫反应，其异常活化与某些白血病的发生和发展有关。
2. 白血病细胞信号转导与耐药性白血病细胞的信号转导通路在耐药性形成过程中也起到关键作用。
细胞通过激活特定的信号通路来逃避治疗药物的效应，这是治疗难度的一个主要原因。
2.1 信号转导通路与治疗靶点理解白血病细胞的信号转导通路不仅有助于揭示其发病机制，还能为靶向治疗提供新的策略和靶点。
例如，抑制特定通路的药物已经用于临床治疗，并在某些患者中显示出显著的疗效。
3. 未来的研究方向与挑战白血病细胞信号转导领域的研究仍面临多重挑战，包括信号通路交叉与耐药机制的深入理解、个体化治疗策略的开发以及新型治疗靶点的探索。
未来的研究应当继续深入探讨这些领域，以改善白血病患者的预后和生存质量。
白血病的分类和综合治疗方法
白血病的分类和综合治疗方法概述白血病是一种恶性血液肿瘤，由于体内造血系统发生异常改变而引起。
它通常在骨髓中产生过多的白细胞，导致正常造血功能受到抑制。
白血病根据患者的起源细胞类型和疾病进展级别，可以分为四类：急性淋巴细胞性白血病 (ALL)，急性髓系白血病 (AML)，慢性淋巴细胞性白血病 (CLL) 和慢性粒细胞性白血病 (CML)。
一、急性淋巴细胞性白血病（ALL）急性淋巴细胞性白血病是最常见的儿童恶性肿瘤之一。
该类型的白血病通常影响骨髓、脾脏和淋巴结，并会迁移到其他组织和器官中。
治疗ALL的主要目标是通过化学药物杀死恶性幼稚淋巴样细胞。
在这个过程中，通常使用放疗或造血干细胞移植来提高治疗效果。
幼儿和年龄较大的儿童通常会获得更好的预后，而成人的预后则取决于诊断时的白细胞计数、基因突变和体内其他因素。
二、急性髓系白血病（AML）急性髓系白血病在临床上相对较少见，它通常发生在中老年人身上。
该类型的白血病是由骨髓中幼稚的粒细胞系列细胞异常增殖引起的。
与ALL相比，AML发展迅速且愈合艰难。
化学治疗通常是主要治疗手段，但对于特定患者来说，造血干细胞移植可能是一个更好的选择。
一些新型抗癌药物也引入到AML治疗中，例如FLT3抑制剂和DNMT抑制剂等。
三、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）慢性淋巴细胞性白血病是一种成人白血病，并且多见于老年人。
它源自B淋巴细胞，对骨髓和脾脏产生影响。
CLL患者的治疗选择主要基于疾病的进展速度和患者的健康状况。
早期阶段的CLL通常不需要立即治疗，而是通过观察其进展来决定下一步处理。
化学治疗、免疫治疗、单克隆抗体疗法以及靶向治疗都被用于治疗CLL。
干细胞移植在某些高危患者中也可能是一个选择。
四、慢性粒细胞性白血病（CML）慢性粒细胞性白血病源自干细胞，通常发生在成年人中。
它具有三个不同的发展阶段：慢性相 (CP)，加速相 (AP) 和急变相或其中性 (BP)。
诊断时，大多数患者处于缓解期，并且可通过骨髓移植实现长期完全缓解。
调控白血病细胞增殖和凋亡的信号通路研究
调控白血病细胞增殖和凋亡的信号通路研究白血病是一种由于白血细胞异常增殖和减少功能造成的恶性疾病。
为了治疗白血病，需要研究调控白血病细胞增殖和凋亡的信号通路，以便找到新的治疗方案。
在本文中，我们将探讨这样的信号通路的一些研究进展。
一、介于增殖和凋亡之间的信号通路白血病的病理过程包括白细胞凋亡的抑制和异常细胞增殖的增强。
因此，研究在增殖和凋亡之间调节机制的信号通路非常重要。
在研究中发现，p53调节的信号通路可通过抑制增殖，促进凋亡来抑制白血病的发展。
此外，药物的作用可能也是通过抑制增殖，诱导细胞凋亡来发挥治疗作用。
因此，这些通路的研究为开发新的治疗方法提供了希望。
二、核因子-kB(NF-kB)调节的通路在增殖和凋亡之间的调节作用中，NF-kB通路受到了广泛的关注。
NF-kB担任调节炎性反应、免疫反应和细胞的存活、增殖等多种生物学过程的关键角色。
然而，NF-kB通路在肿瘤形成、进展以及治疗中的作用还没有得到明确的界定。
研究表明，NF-kB通路在白血病细胞增殖和凋亡中发挥重要作用。
NF-kB信号途径的抑制可导致白血病细胞凋亡，从而起到治疗作用。
许多药物可通过抑制NF-kB通路来发挥治疗作用。
例如，阿司匹林可以抑制NF-kB通路并促进凋亡。
三、Ras信号通路ras基因激活或其反常的表达是白血病的常见原因之一。
对Ras信号通路的研究是白血病研究中的热点之一。
Ras信号通路可改变细胞周期，促进白血病细胞的增殖。
因此，对该信号通路的抑制是治疗白血病的一种重要策略。
对Ras信号通路的抑制可能会通过抑制细胞增殖，诱导凋亡来发挥治疗作用。
四、B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）信号通路BCL-2家族蛋白是保守的抗凋亡基因。
它们在白血病和其他肿瘤中发挥重要作用。
在白血病的研究中，BCL-2家族的蛋白是调节细胞增殖和凋亡的重要因素。
因此，对BCL-2信号通路的研究对于白血病的治疗非常重要。
结论白血病作为一种恶性疾病，对人类健康产生了严重的威胁。
白血病的分子靶向治疗
论文题目：白血病的分子靶向治疗白血病是一种由于骨髓或淋巴组织内白血细胞异常增生而引起的恶性疾病。
传统的治疗方法包括化疗、放疗和骨髓移植，虽然有效，但往往伴随严重的副作用和治疗耐药性。
随着对白血病分子机制的深入了解，分子靶向治疗作为一种新兴的治疗策略，已经取得了显著的进展。
本文将探讨白血病分子靶向治疗的基本原理、主要靶点及其药物、临床应用现状以及未来的发展方向。
1. 分子靶向治疗的基本原理分子靶向治疗是利用特定的分子靶点，如白血病细胞表面的抗原或关键信号通路中的蛋白质，设计并使用靶向性药物来抑制白血病细胞的增生和生存。
与传统化疗相比，分子靶向药物具有更高的靶向性和较少的非靶向副作用，可以提高治疗效果并减少治疗相关的毒性。
2. 主要的分子靶向药物及其靶点2.1 BCR-ABL 抑制剂Imatinib：作为第一代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，广泛应用于慢性髓细胞白血病（CML）的治疗中，通过抑制BCR-ABL融合蛋白的激活，有效抑制白血病细胞增殖。
2.2 CD20 抑制剂Rituximab：Rituximab是一种抗CD20单克隆抗体，用于治疗B细胞型非霍奇金淋巴瘤（NHL），通过诱导细胞毒性作用和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，减少白血病细胞数量。
2.3 FLT3 抑制剂Midostaurin：Midostaurin是一种FLT3酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗FLT3突变阳性的急性髓系白血病（AML），通过抑制FLT3信号通路来阻止白血病细胞的增殖和存活。
2.4 BCL-2 抑制剂Venetoclax：Venetoclax是一种BCL-2抑制剂，已批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL），通过阻断BCL-2抑制凋亡蛋白的功能，促使白血病细胞进入凋亡通路。
3. 分子靶向治疗的临床应用现状分子靶向治疗药物在白血病治疗中已经取得了显著的临床应用成果：CML治疗：Imatinib等BCR-ABL抑制剂使得大多数CML患者可以达到持久的淋巴细胞完全反应（CCyR），大幅提高了生存率。
Notch信号通路抑制剂DAPT对急性白血病细胞增殖及凋亡的作用
Notch信号通路抑制剂DAPT对急性白血病细胞增殖及凋亡的作用1. 引言1.1 急性白血病及其治疗现状急性白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是一种由骨髓内幼稚的、未成熟的白细胞异常增生导致的血液恶性肿瘤。
在AML患者的骨髓中，白细胞的产生受到异常的控制，导致正常血细胞的生成受阻，并且这些异常增生的白细胞无法完成正常的功能，最终导致患者出现贫血、出血等症状。
目前，急性白血病的治疗主要包括化疗、放疗、靶向治疗和造血干细胞移植等手段。
化疗是目前急性白血病的主要治疗方式，但由于化疗药物的毒副作用和耐药性的发展，患者常常面临治疗失败和复发的风险。
靶向治疗是近年来的研究热点，针对AML细胞内特定的信号通路或分子靶点进行干预，以期实现更精准的治疗。
虽然急性白血病的治疗手段在不断进步，但治疗效果和患者生存率仍面临挑战。
寻找新的治疗靶点和改进现有治疗手段是当前急性白血病研究的重要方向之一。
1.2 Notch信号通路在急性白血病中的作用Notch信号通路是一种高度保守的跨膜受体信号通路，在多种生物学过程中起重要作用，包括细胞增殖、分化和凋亡。
在急性白血病中，Notch信号通路的异常激活与疾病的发生和发展密切相关。
研究表明，Notch信号通路在急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓细胞白血病（AML）中均发挥重要作用。
在ALL中，Notch信号通路的异常激活可以促进白血病细胞的增殖和生存，同时抑制细胞凋亡。
Notch信号通路与肿瘤干细胞的产生和维持也密切相关，进一步加剧了白血病的恶性程度。
在AML中，Notch信号通路的活化同样与白血病细胞的增殖和生存密切相关。
研究发现，抑制Notch信号通路可以有效抑制AML细胞的增殖和诱导细胞凋亡，为AML的治疗提供了新的思路。
Notch信号通路在急性白血病中扮演着重要角色，抑制Notch信号通路可能成为治疗急性白血病的新策略。
接下来的研究将进一步探索Notch信号通路在急性白血病中的作用机制，并寻找更有效的抑制剂。
造血系统疾病
造血系统疾病造血系统疾病是指影响血液、骨髓、淋巴系统以及相关器官的疾病。
这些疾病可以分为白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合症和出血性疾病等多种类型。
本文将介绍其中一些常见的造血系统疾病。
白血病是一组由白血病细胞的不受控制增殖导致的血液恶性肿瘤。
按照病变的类型和进展速度，可以将白血病分为急性和慢性两类。
急性白血病是一种快速进展的疾病，由幼稚的白血病细胞取代正常造血细胞。
慢性白血病则是一种进展缓慢的疾病，由较为成熟的白血病细胞取代正常造血细胞。
白血病症状常常包括乏力、贫血、易出血和感染等。
淋巴瘤是一类恶性淋巴细胞增殖引起的肿瘤。
可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两种类型。
霍奇金淋巴瘤是一种罕见的淋巴瘤类型，其特征是存在一种称为“霍奇金淋巴瘤细胞”的异常细胞。
非霍奇金淋巴瘤是除霍奇金淋巴瘤以外的其他淋巴肿瘤的总称。
淋巴瘤的症状通常包括肿块、乏力、发热和夜间盗汗等。
骨髓增生异常综合症是一组骨髓造血功能异常的疾病。
这种疾病会导致骨髓中某一种或多种血细胞的数量减少或异常增多。
常见的骨髓增生异常综合症包括再生障碍性贫血、骨髓纤维化和多发性骨髓瘤等。
再生障碍性贫血是一种造血细胞数量显著减少的疾病，其症状包括贫血、出血和感染。
骨髓纤维化是指骨髓中纤维组织增生引起的造血受阻，导致骨髓中正常造血细胞减少。
多发性骨髓瘤是一种由浆细胞恶性增殖引起的骨髓疾病，其症状包括骨痛、贫血和易骨折等。
出血性疾病是指机体凝血、止血和纤维蛋白溶解系统异常导致的出血倾向。
常见的出血性疾病有血友病、血小板减少性紫癜和凝血因子缺乏等。
血友病是指由于凝血因子缺乏而引起的出血倾向。
血小板减少性紫癜是一种由于血小板数量减少或功能异常导致的疾病，其症状包括皮肤和黏膜出血。
凝血因子缺乏是指机体内一种或多种凝血因子缺乏，导致凝血功能异常和出血倾向。
在治疗造血系统疾病方面，常用的方法包括化疗、放疗和造血干细胞移植等。
化疗是通过使用化学药物来杀死癌细胞或阻止其增殖。
PI3KAKT信号通路与白血病
PI3K/AKT信号通路与白血病吴建敏贾秀红张健滨州医学院附属医院儿科256603通信作者：贾秀红，Email：【摘要】白血病（leukemia）是一种源于骨髓的造血干细胞恶性增殖性疾病。
PI3K/AKT信号通路是一种胞内传导的信号通路，与肿瘤细胞生存息息相关。
本文就PI3K/AKT信号通路与白血病的相关性进行综述。
【关键词】PI3K/AKT信号通路；白血病；抑制剂基金项目：山东省自然科学基金项目（ZR2014HL032）；山东省医药卫生科技发展计划项目（2014WS0183；2017WSB30031）PI3K/AKT signaling pathway and leukemiaWu Jianmin,Jia Xiuhong,Zhang JianDepartment of Pediatrics,Binzhou Medical University Hospital,Binzhou256603,China Corresponding author:Jia Xiuhong,Email:【Abstract】Leukemia is a malignant proliferative disease of hematopoietic stem cells derived from bone marrow.The PI3K/AKT signaling pathway is an intracellular signaling pathway, which is closely related to the survival of tumor cells.This paper reviews the correlation between PI3K/AKT signaling pathway and leukemia.【Key words】PI3K/AKT signaling pathway;Leukemia;InhibitorsFund program:Natural Science Foundation of Shandong Province(ZR2014HL032);Medical and Health Technology Development Program of Shandong Province(2014WS0183; 2017WSB30031)白血病的演变及耐药是一系列复杂机制相互作用的结果，如细胞内信号通路异常激活在其发生发展过程中发挥了重要作用。
白血病的基因突变与药物敏感性关联性
白血病的基因突变与药物敏感性关联性引言白血病是一种由于造血系统中某些细胞发生异常增殖导致的恶性肿瘤。
世界卫生组织（WHO）将白血病分为四大类型：急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、慢性髓系白血病（CML）。
而在治疗方面，个体化医学已成为当今治疗白血病的重要策略之一。
然而，在制定个体化治疗方案时，了解基因突变与药物敏感性关联性显得尤为重要。
一、基因突变与药物敏感性1. 白血病特定基因突变目前已经发现许多与白血病相关的特定基因突变。
例如，在AML中，发现了FLT3、NPM1、DNMT3A、IDH1和IDH2等基因的突变频率较高。
而在ALL中，常见的突变包括IKZF1、EZH2、CREBBP和E2A-PBX1等。
2. 基因突变与药物敏感性关系研究表明，白血病的特定基因突变与患者对某些药物的敏感性存在一定关联。
例如，在AML中，FLT3-ITD（内部重复）突变与对FLT3抑制剂药物敏感性相关。
而在ALL中，IKZF1突变与对糖皮质激素敏感性降低相关。
这些发现为临床上选择合适的靶向治疗提供了指导意义。
二、基因突变通过影响信号通路改变治疗反应1. 白血病细胞信号通路与药物靶点白血病细胞中常见的异常信号通路包括RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT和Wnt/beta-catenin等。
各种基因突变会导致这些信号通路过度激活或抑制，从而改变细胞生长、增殖及存活。
针对这些异常信号通路的肿瘤靶向药物成为白血病个体化治疗的重要手段。
2. 基因突变调控信号通路影响治疗反应白血病患者在接受化疗或靶向治疗时，治疗效果与基因突变的调控信号通路之间存在密切关系。
通过了解患者的基因突变情况，能够预测其对某些药物的敏感性和耐受性。
例如，在FLT3-ITD突变阳性AML患者中，早期使用FLT3抑制剂可以提高治疗效果。
然而，在FLT3-TKD（酪氨酸激酶结构域）突变案例中，对FLT3抑制剂的耐药性却较高。
靶向CD22治疗急性淋巴细胞白血病的研究进展
*综述*靶向.1))治疗急性淋巴细胞白血病的研究进展杨川综述上海生物制品研究所有限责任公司第一研究室)%%%(!通信作者 杨川 $?7>C D;$)!)"$!!*'M;@?!! 摘要 !.1))是相对分子质量约!'(%%%的$型跨膜糖蛋白!属于免疫球蛋白超家族中唾液酸黏附素家族成员之一!是,细胞受体的抑制性辅助受体!与,细胞的发生)分化以及功能密切相关+.1))特异性地表达于成熟,细胞和"%W,淋巴瘤细胞表面+因此!抗.1))抗体药物已成为相关肿瘤治疗的研究热点之一+此文就.1))的分子特征)功能以及靶向.1))治疗急性淋巴细胞白血病的研究进展做一综述+关键词 !抗原!.1))-分子靶向治疗-白血病!,细胞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)!.1))的抗原特征抗体与抗原的特异性结合!是抗体特异性结合靶细胞!并对靶细胞进行特异性杀伤的基础+以.1))为靶点治疗&((主要是基于其抗原特征!包括特异性和内吞性两方面+"!#特异性$.1))表达于,细胞表面!不表达于#细胞)自然杀伤细胞)巨噬细胞)中性粒细胞和树突状细胞等淋巴细胞表面-在,细胞的发育分化过程中!.1))特异性地表达于成熟,细胞表面!不表达在祖,细胞)前,细胞)未成熟,细胞),母细胞)浆细胞表面-约"%W,淋巴瘤细胞表面高表达.1))!正常细胞表面几乎不表达.1))+")#内吞性$.1))胞内段靠近细胞膜的一段氨基酸序列"基序#可控制.1))在细胞膜上快速周转!这对.1))内化作用的发挥至关重要+控制内化的.1))基序定位于质膜近端的极性区!由!!个氨基酸残基"T %%=S %#T /T T #构成0!&1+细胞表面的.1))作为特异性受体!可与抗.1))单克隆抗体"单抗#结合并形成抗原2抗体复合物!在.1))介导的内吞作用和多种蛋白质的共同作用下!约$%W 抗原2抗体复合物得到 吞进入靶细胞0!(1+利用此特性可将抗体及其相连的效应分子或药物特异性地导入靶细胞!从而达到对靶细胞的特异性杀伤作用+因此!.1))的抗原特性使以.1))为靶点治疗,2&((的抗体药物研发成为热点0!*1+!!靶向2F !!治疗*,,的抗体药物到目前为止!针对血液系统肿瘤的抗体药物靶点主要包括.1').1!").1)%).1))).1#"等!其中靶向.1))治疗&((的抗体药物有.@?E @B @N )$JG 7B H O H ?7E )8@N <B H ?@?7E 574H F @B @N "8N 5#)!A @B H O H ?7E'O @07?>;>A "!"'#+)M !!.@?E @B @N .@?E @B @N 是由去糖基化蓖麻毒素蛋白&链"F <0C D ;@4D C 7B <F G >;>A&;:7>A !F 0%#&#分别与鼠源抗.1))单抗"%+,&#和鼠源抗.1!"单抗"31'##偶联后按!J !混合制成+F 0%#&可通过催化核糖体%"&的灭活而抑制蛋白质合成0!#1+31'#2F 0%#&和%+,&2F 0%#&均具有抗肿瘤活性!当)种抗体药物联用时!抗肿瘤活性明显高于任一抗体药物单用+在重度联合免疫缺陷病小鼠模型中!.@?E @B @N 可提高前体,2&((小鼠的存活率和生存期0!$1+在一项$期临床试验中!!#例儿童复发%难治性,2&((患者接受))&)()*?0%?).@?E @B @N +结果显示!患儿对.@?E @B @N 的最大耐受剂量为(?0%?)-'例患儿"!#M *W #得到完全缓解-另有*例和!例患儿的外周血细胞计数分别下降*"(W 和#(W 0!"1+在另一项$期临床试验中!!#例成年复发%难治性,2&((患者接受')()*)#和$?0%?).@?E @B @N +结果显示!成年患者对.@?E @B @N 的最大耐受剂量为#?0%?)"每个周期)!?0%?)#-!例患者获得部分缓解0)%1+鉴于.@?E @B @N 在临床试验中的有效率和'%%较低!.@?E @B @N 治疗&((的*期临床试验未进行+)M )!$JG 7B H O H ?7E $J G 7B H O H ?7E 是靶向.1))的人源化!0-!型*&&)*国际生物制品学杂志)%)%年!%月第&'卷第(期!!A B ),>@C @0>;7C 4!';B @E <G )%)%!6@C M &'!"@M (单抗!主要通过调节,.%和下游信号通路来影响细胞信号传导0)!1+$J G7B H O H?7E具有抗体依赖的细胞毒作用!但无补体依赖的细胞毒作用+%7<B O等0))1在!(例"!)例可完全评估毒性#儿童复发性.1))I&((患者中对$J G7B H O H?7E的疗效进行了临床研究+治疗方案包括先单纯给予$J G7B H O H?7E!剂量为'*%?0%?)!每周)次!共给予$剂-然后再每周&次进行联合标准化疗+结果显示!"例患儿在$J G7B H O H?7E联合化疗后完全缓解!其中#例的微小残留病灶阴性+&F V7A>等0)'1在成年复发%难治性前,2&((患者中对氯法拉滨%阿糖胞苷联合$J G7B H O H?7E的疗效进行评估+结果显示!$J G7B H O H?7E联合化疗的'%%为()W!明显高于氯法拉滨%阿糖胞苷单用"!#W#+目前$J G7B H O H?7E治疗儿童复发性&((的一项随机#期临床试验"".#%!$%)$!&#正在欧洲进行+此外!研究人员还尝试用放射性同位素标记的$J G7B H O H?7E治疗&((+可标记$J G7B H O H?7E的放射性同位素包括"%钇)!'!碘)!$*铼+.:<V7C C><G 等0)&1用"%钇标记的$J G7B H O H?7E通过放射免疫治疗"放疗#的方式治疗复发%难治性.1))I,2&((!结果显示!患者对"%钇标记的$J G7B H O H?7E放疗的总体耐受性良好+这表明!用放射性同位素标记的抗体药物治疗.1))I,2&((似是又一有希望的方法+)M'!8N58N5是由鼠源抗.1))!0-&型单抗"%+,&#的可变区与不具有细胞结合功能的假单胞菌外毒素&片段"相对分子质量'$%%%#"5$'$#通过二硫键连接构成的抗体药物0)(1+当8N5与靶细胞表面的.1))结合后可内化进入靶细胞!在胞内得到释放的5$'$通过抑制蛋白质翻译而诱导靶细胞凋亡0)*1+在一项评估8N5对青少年&((疗效的$期临床试验中!((例患者于)!F内隔天静脉输注(" (%%0%P08N5"'%?>A输完#+结果显示!在&#例可评估患者中!客观缓解率为')W!包括!!例")'W#完全缓解0)#1+/:@G B等0)$1在一项评估8N5对成年复发%难治性,2&((疗效的$期临床试验中!对!*例成年复发%难治性,2&((患者于)!F 内隔天静脉输注'%)&%或(%%0%P08N5"'%?>A 输完#!共输注*剂+结果显示!在!(例可评估的患者中!'%%为!'W!且未见严重不良反应发生+在一项评估8N5对青少年复发%难治性前,2&((疗效的*期临床试验中!')例复发%难治性前,2&((患者于)!F内隔天静脉输注&%%0%P08N5!共输注*剂+结果显示!在)$例可评估患者中!'%%为)$M*W0)"1+8N5在$期临床试验中对复发%难治性,2&((呈现出较高的有效性和较好的安全性!但在*期临床试验中结果不甚理想+目前!8N5治疗&((的$%*期临床试验仍在进行中+)M&!!"'!"'是人源化抗.1))!0-&型单抗与卡里奇霉素";7C>;:<7?>;>A#偶联构成的抗体药物0'%1+卡里奇霉素是1"&损伤药物!可插入1"&小沟引起双链1"&断裂!从而杀伤肿瘤细胞0'!1+!"'与,细胞表面的.1))抗原结合后!可内化进入细胞!并在溶酶体作用下!抗体偶联药物的连接子断裂!在胞内得到释放的卡里奇霉素可使靶细胞1"&断裂而引起细胞凋亡0')1+在一项评估!"'的*期临床试验中!每'"&周给予&"例复发%难治性&((患者!M$?0%?) !"'+结果显示!'%%为(#W0''1+在一项评估!"'的#期临床试验中!')*例复发%难治性&((患者接受!"'或标准疗法+结果显示!!"'和标准疗法接受者的完全缓解率分别为$!W和)"W!!"'疗效明显好于标准疗法0'&1+根据!"'治疗复发%难治性&((的#期临床试验结果!美国+1&和欧洲药品管理局于)%!#年批准!"'上市!用于治疗复发%难治性前体,2&((0'(1+T!结语靶向.1))的抗体药物治疗&((已成为研究热点之一+目前!!"'已获批上市!从临床试验结果来看!!"'具有很好的疗效和较小的毒副作用+然而!上市后监测其长期使用的不良反应仍十分必要!因为.1))同样可表达于成熟,细胞表面!!"'对成熟,细胞也有杀伤作用!长期使用!"'是否会使,细胞数量降低!仍需进一步观察+随着抗体研发技术的发展!双特异性抗体将是抗体研发的新方向+,2&((的淋巴细胞表面存在多种抗原分子!可开发双特异性抗体治疗&((+靶向.1))治疗&((的嵌合抗原受体#细胞免疫疗法也是治疗&((的新手段!在前期研究中已显现有希望的结果+新技术与新方法能否在&((治疗中发挥更好的疗效!值得人们进一步探索+*(&)*国际生物制品学杂志)%)%年!%月第&'卷第(期!!A B),>@C@0>;7C4!';B@E<G)%)%!6@C M&'!"@M(利益冲突!所有作者均声明不存在利益冲突参考文献0!1#<7;:<D 1#!5H >.3M .@?J7G 7B >V <I <7B H G <47A F@H B ;@?<4E <B 9<<A J 7<F >7B G >;#2;<C C 7A F ,2;<C C 7;H B <C D ?J :@E C 74B >;C <H P 7<?>70)1M (7A ;<B 'A ;@C !)%!"!)%"'#$<!&)2<!(&M 1'!$!%M !%!*%/!&#%2)%&("!"#'%%'!2)M0)1%@4<A B :7C)!"7U V >&/!(H @8!<B7C M3<B <G @0<A <>B D @I 4H G I 7;<.1!"7A F .1))<N J G <44>@A >A ,C D ?J :@E C 74B >;C <H P <?>70)1M&?)3<?7B @C !)%!$!"'"!!#$$'()2$'((M 1'!$!%M 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征稿征订启事!!&国际生物制品学杂志'"原名&国外医学'预防)诊断)治疗用生物制品分册#属中华医学会系列杂志!是由中华人民共和国国家卫生健康委员会主管)中华医学会和上海生物制品研究所有限责任公司主办的国家级学术期刊+本刊重点介绍国内外生物制品学领域的新进展)新动态)新技术和新成就!内容主要有病毒和细菌等病原体疫苗)肿瘤疫苗和其他非传染病疫苗)微生态制剂)抗毒素和抗血清)血液制品)细胞因子)单克隆抗体)免疫治疗制品)诊断制品以及生物技术产品的研究)开发)生产)检定和临床应用+读者对象主要是从事生物制品)生物技术及相关学科工作和研究的科技人员)卫生防疫工作者)临床医师和医药院校师生+本刊设有述评)综述)论著)短篇论著)病例报告)学习交流)国际会议介绍等栏目+欢迎广大作者和读者踊跃投稿和订阅+投稿网址$:B B J $%%;?7<4M ?<F C >A <M @G 0M ;A !录用稿件将在)"*个月内刊出+撰稿要求详见本刊稿约或浏览本刊网站查询+本刊通过邮局公开发行!双月刊!每期定价为*M %%元+报刊代号$&2))$+读者可到当地邮局订阅!亦可直接向本刊编辑部邮购+地址$)%%%(!上海市安顺路'(%号-联系人$赵英姿-电话%传真$%)!2*)$'&''#-$?7>C $0L 49O J !!*'M ;@?!>L E !;?7J :M @G 0-网址$:B B J $%%999M >L E >@C M ;@?!:B B J $%%0L 49O J N O O M D >>0C <M ;@?+*#&)*国际生物制品学杂志)%)%年!%月第&'卷第(期!!A B ),>@C @0>;7C 4!';B @E <G )%)%!6@C M &'!"@M (。
Notch1信号通路与白藜芦醇抗急性T淋巴细胞白血病作用机制研究进展
Notch1信号通路与白藜芦醇抗急性T淋巴细胞白血病作用机制研究进展李永军;史敏;秦永亮【摘要】急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)是一类预后不良的恶性淋巴细胞增殖性疾病.T-ALL的发生与Notch1及其介导的信号通路密切相关.Hes-1基因是Notch1的靶基因,被激活后通过PTEN/PI3 K/Akt/mTOR信号通路抑制抑癌基因p53表达阻止细胞凋亡,诱导T-ALL发生.白藜芦醇(Res)是一种具有化学防癌作用的多酚类植物抗生素.Res对T-ALL Molt-4细胞具有抑制增殖、诱导凋亡的作用.但Res是否通过Notch1通路发挥作用及其机制尚不十分清楚.本文就Notch1信号通路与T-ALL的发生、治疗以及Notch1信号通路与白藜芦醇抗T-ALL作用机制的研究现状作一综述.【期刊名称】《临床检验杂志》【年(卷),期】2012(030)010【总页数】4页(P799-802)【关键词】Notch1信号通路;急性T淋巴细胞白血病;白藜芦醇【作者】李永军;史敏;秦永亮【作者单位】河北医科大学第二医院检验科,石家庄050000;河北医科大学第二医院检验科,石家庄050000;河北医科大学第二医院检验科,石家庄050000【正文语种】中文【中图分类】R733.71急性T淋巴细胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL)是一类多发于儿童和青少年的恶性淋巴细胞增殖性疾病。
其特征为T细胞恶性克隆增殖同时可伴肝脾等组织浸润。
T-ALL进展凶险，预后差，死亡率高。
T-ALL的发生与Notch1分子及其介导的信号通路密切相关。
这一发现不仅对T-ALL的发病机制有了更深入的认识，同时也为T-ALL的诊疗提供了新策略［1］。
白藜芦醇(resveratrol，Res)是存在于葡萄属等植物中的一类多酚类化合物，具有明显的免疫调节、抗氧化、保护心血管和抗癌功能，通过诱导白血病细胞的分化或诱导其凋亡而抑制癌的发展［2-3］。
急性淋巴细胞白血病的治疗方案与预后评估
急性淋巴细胞白血病的治疗方案与预后评估急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL）是一种常见的儿童和成人恶性血液病。
治疗急性淋巴细胞白血病的方案通常包括化疗、放疗和干细胞移植等治疗手段，同时还需要对患者的预后进行评估。
本文将就急性淋巴细胞白血病的治疗方案和预后评估进行探讨。
一、急性淋巴细胞白血病的治疗方案急性淋巴细胞白血病的治疗方案根据患者的年龄、疾病的分期和临床特点而定。
通常包括以下几个方面的治疗：1. 化疗：化疗是急性淋巴细胞白血病治疗的主要手段。
化疗方案通常采用多种抗白血病药物的联合应用，如VXLD（Vincristine、Dexamethasone、L-Asparaginase、Daunorubicin）方案和Hyper CVAD （Cyclophosphamide、Vincristine、Doxorubicin、Dexamethasone）方案等。
化疗旨在通过干扰白血病细胞的增殖和分化，达到治疗和缓解疾病的目的。
2. 放疗：对于有中枢神经系统累及的患者，放疗是必要的治疗手段。
通过放疗可以减轻或消除白血病细胞在脑脊髓液中的存在，预防中枢神经系统的复发。
3. 干细胞移植：对于高危患者或治疗失败的患者，干细胞移植是一种有效的治疗选择。
干细胞移植可以重建患者的造血系统，提供正常的造血功能，促进患者康复。
二、急性淋巴细胞白血病的预后评估急性淋巴细胞白血病的预后评估主要通过以下几个指标进行：1. 分子生物学指标：通过检测白血病细胞中的基因和染色体异常，可以评估疾病的风险程度和预后情况。
常用的分子生物学指标包括BCR-ABL融合基因、TEL-AML1融合基因等。
2. 基线血象指标：基线血象指标是对急性淋巴细胞白血病预后进行初步评估的重要指标。
包括白细胞计数、血小板计数、红细胞计数等。
3. 骨髓象检查结果：骨髓象检查可以直接评估患者的病情和预后。
根据骨髓象检查结果可以确定患者的完全缓解情况以及疾病的程度。
白血病的分类和治疗进展
题目：白血病的分类和治疗进展白血病是一种造血系统恶性肿瘤，由于造血干细胞或白血病细胞的异常增生和堆积导致血液和骨髓功能障碍。
随着医学技术的发展和治疗手段的不断改进，白血病的分类和治疗也在不断进步。
1. 白血病的分类白血病可分为急性白血病和慢性白血病两大类，根据病变细胞的类型和成熟度进一步细分如下：●急性白血病（Acute Leukemia）：病变细胞为幼稚或未成熟的造血细胞，分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓样白血病（AML）两类。
●慢性白血病（Chronic Leukemia）：病变细胞为相对成熟的造血细胞，分为慢性淋巴细胞白血病（CLL）和慢性髓样白血病（CML）两类。
此外，根据病变细胞的来源还可细分为T细胞白血病、B细胞白血病和髓样白血病等亚型。
2. 白血病的治疗进展随着对白血病病理生理机制的深入研究和治疗技术的不断创新，白血病的治疗水平和效果有了显著的提高。
●化疗（Chemotherapy）：化疗是目前治疗白血病的主要手段之一，通过给药抑制白血病细胞的增殖和分化，达到杀灭白血病细胞的目的。
随着化疗药物的不断更新和联合应用，治疗效果得到了显著改善。
●放疗（Radiation Therapy）：对局部病灶进行放射线治疗，可有效控制白血病细胞的生长和扩散，尤其适用于局部淋巴结或脾脏肿大的患者。
●靶向治疗（Targeted Therapy）：靶向治疗是近年来的新兴治疗手段，通过针对特定的白血病细胞表面分子或信号通路，选择性地杀灭白血病细胞，减少对正常细胞的损害。
例如，对BCR-ABL基因突变的慢性髓样白血病患者可应用酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）等药物。
●免疫治疗（Immunotherapy）：免疫治疗是一种新兴的癌症治疗方法，通过调节和增强机体免疫系统的抗癌能力，攻击和清除白血病细胞。
免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法等。
●造血干细胞移植（Hematopoietic Stem Cell Transplantation）：造血干细胞移植是一种重要的治疗手段，通过将健康的造血干细胞移植到患者体内，重建正常的造血功能，达到治疗白血病的目的。
白血病干细胞的生物学特性与治疗研究
白血病干细胞的生物学特性与治疗研究白血病是一种由于骨髓分化不良而引发的恶性肿瘤。
白血病干细胞是白血病的根源，也是治疗白血病的关键难点。
因此，研究白血病干细胞的生物学特性并发展有效的治疗方法是当前白血病研究的热点之一。
一. 白血病干细胞的生物学特性白血病干细胞具有自我更新、自我复制和未分化等特性，这些特性使得白血病干细胞能够无限扩增并形成白血病细胞克隆。
研究发现，白血病干细胞中存在大量的转录因子和信号通路分子的突变，这些异常也成为白血病干细胞敏感性低的原因。
白血病干细胞在骨髓、血液和其他组织中都存在，而且与正常造血干细胞具有相似的表面标记，这使得分离白血病干细胞变得困难。
此外，白血病干细胞在微环境的作用下能够保持其稳定状态，避免接受治疗的侵害。
二. 白血病干细胞的治疗挑战白血病干细胞的存在是造成白血病难以治愈的主要原因之一。
一旦药物疗效消退，白血病干细胞可能会再次扩增并导致白血病复发。
白血病干细胞具有高度异质性，使得不同患者对白血病治疗的反应差异很大。
此外，目前的治疗方法也存在严重的副作用，例如放疗和化疗等治疗方法可能会对正常造血干细胞造成伤害，从而导致贫血和感染等问题。
三. 治疗白血病干细胞的新策略研究表明，常规白血病治疗往往不能完全清除白血病干细胞。
因此，发展新的治疗策略是十分必要的。
干扰白血病干细胞的生存环境是一种可能的策略。
近年来，研究人员对白血病干细胞的微环境进行了深入研究，并发现了一些与白血病干细胞微环境有关的信号通路和分子靶标。
针对这些信号通路和分子靶标，开发新型的靶向治疗和干扰剂就成为了一种前沿的研究方向。
此外，借助基因编辑和干扰技术来改变白血病干细胞的表观基因组和信号传导等特性也是一种新的研究与治疗方法。
四. 结论在白血病治疗研究领域，白血病干细胞的生物学特性的研究和治疗策略的开发正在取得进展，这些进展为白血病的治疗提供了新的希望。
未来，随着新技术和新的治疗策略的不断出现，我们相信白血病治疗的效果会不断改善，并有望实现白血病的治愈。
白血病的病理学类型和治疗进展
白血病的病理学类型和治疗进展引言白血病是一种由恶性白细胞的异常增殖引起的血液系统恶性肿瘤。
它可以分为急性白血病和慢性白血病两大类。
根据病理学类型和治疗进展的不同，白血病的治疗方法也有所不同。
本文将着重介绍白血病的病理学类型，并简要介绍一些最新的治疗进展。
急性白血病（Acute Leukemia）急性白血病通常由于白细胞骨髓造血前体细胞的异常增殖导致。
根据细胞类型的不同，急性白血病又可以分为急性淋巴细胞性白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL）和急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）两种类型。
急性淋巴细胞性白血病是一种由淋巴细胞前体细胞恶性增殖导致的疾病。
它是儿童和青少年中最常见的恶性肿瘤之一。
ALL的病理学类型主要分为B细胞和T细胞两种。
治疗ALL的主要方法包括化疗和造血干细胞移植，近年来也出现了一些靶向治疗的新药物。
急性髓系白血病是一种由骨髓造血干细胞或祖细胞的异常增殖导致的疾病。
它是成人白血病中最常见的类型。
AML的病理学类型根据细胞成熟程度和分化状态的不同而不同。
治疗AML的主要方法包括化疗、造血干细胞移植和靶向治疗等。
慢性白血病（Chronic Leukemia）慢性白血病是一种由白细胞成熟异常和增殖引起的疾病。
它通常以慢性白血病细胞在外周血和骨髓中的增多为特征。
慢性白血病可以分为慢性淋巴细胞性白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL）和慢性髓系白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）两种类型。
慢性淋巴细胞性白血病是一种由成熟的B淋巴细胞异常增殖导致的疾病。
它是成人中最常见的白血病类型。
CLL的病理学类型根据细胞表面标记的不同而不同。
治疗CLL的主要方法包括化疗、靶向治疗和免疫疗法等。
慢性髓系白血病是由肌纤维母细胞异常增殖引起的疾病。
CML的病理学类型主要分为慢性期、加速期和末期。
白血病的分类与综合治疗方案
白血病的分类与综合治疗方案白血病是一种恶性血液肿瘤，由于异常的白细胞增生和功能失调引起。
根据国际癌症研究机构（IARC）的统计数据，全球每年大约有35万人被诊断为白血病，其发病率和死亡率逐年上升。
针对不同类型的白血病，医学界提出了相应的分类和综合治疗方案，以便更好地针对患者制定个体化的治疗方案。
一、白血病分类1.急性淋巴细胞白血病（ALL）急性淋巴细胞白血病是最常见的儿童恶性肿瘤之一，在成人中也是常见的类型之一。
该类型的白血病主要以幼稚淋巴细胞数量明显增多为特征。
根据WHO（世界卫生组织）的分类标准，ALL可以进一步分为前T-ALL（成骨型）和前B-ALL （生骨型）两种，并根据遗传学分型进一步区分。
2.急性髓系白血病（AML）急性髓系白血病是一种发生在骨髓干细胞和早幼粒细胞中的白血病。
AML主要表现为骨髓中幼稚粒细胞数量的显著增多，并伴有细胞成熟异常。
根据标志物、染色体遗传学以及分子遗传学的特征，AML可以进一步分为多个亚型，如AML with recurrent genetic abnormalities（具有特定染色体异常）、AML with myelodysplasia-related changes（与前期造血功能异常相关）、therapy-related AML 等。
3.慢性淋巴细胞性白血病（CLL）慢性淋巴细胞性白血病是一种主要由小型浆液样淋巴细胞组成的B细胞恶性肿瘤。
该类型的白血病通常进展缓慢，而且常伴有淋巴结肿大、脾肿大以及全身不适感。
根据免疫表型、基因突变及新基因突变等因素，CLL也可以进一步分为不同亚型。
4.慢性粒细胞性白血病（CML）慢性粒细胞性白血病是一种骨髓源性恶性肿瘤，主要发生于成年人。
这种类型的白血病通常由Philadelphia染色体（Ph+）引起的BCR-ABL融合基因突变所致。
CML通常经历慢性期、加速期和末期三个阶段。
二、综合治疗方案1.化学治疗目前，化学治疗仍然是白血病治疗的主要手段之一。
细胞信号转导通路及其药物靶点
细胞信号转导通路及其药物靶点随着生命科学的不断发展，人们对细胞生物学的研究越来越深入。
细胞信号转导则是其中非常重要的一个领域。
简单来说，细胞信号转导指的是细胞内外信息的传递过程，可以理解为细胞内部的通信系统。
细胞根据外部环境的变化，以及内部代谢需求等不同因素，通过信号传递的方式，调控细胞内的各种生物学过程，从而保持生命活动的平衡。
细胞信号转导路径的种类很多，可以分为传统信号转导、激酶信号转导等，其中最为重要的则是通过第二信使传递信号的信号转导路径。
简单地说，第二信使就是一种小分子物质，可以通过细胞膜内的G蛋白偶联受体传递信号。
G蛋白偶联受体是一类跨膜蛋白，它们在细胞膜上起到感受体外信息的作用。
当外界物质，如药物、激素等与G蛋白偶联受体结合时，就会激活G蛋白，并促进内源性的第二信使分子产生，从而传递信号到细胞内部。
第二信使分子非常多，其中比较常见的有一氧化氮、环磷酸鸟苷、环磷酸鸟嘌呤、酪氨酸激酶等。
这些分子可以调节多个信号转导通路，包括PI3K-Akt、MAPK、JAK-STAT等重要的信号通路。
通过这些信号通路的调节，细胞能够实现多种生物学过程的调控，如细胞增殖、分化、凋亡等。
细胞信号转导通路对于生物学研究以及药物发现来说都是非常重要的。
事实上，很多药物都是通过影响细胞信号转导通路来发挥其治疗作用的。
比如，有抗癌药利妥昔单抗、干扰素等，它们可以通过影响信号通路，进而抑制肿瘤细胞的增殖。
而对于抗糖尿病药物如胰岛素，则是通过激活PI3K-Akt信号通路，促进胰岛素受体内在的葡萄糖转运蛋白INSRT的表达，从而提高细胞吸收葡萄糖的效率。
细胞信号转导通路的药物靶点也非常多，其中最为主要的是酪氨酸激酶。
酪氨酸激酶可以激活多个信号通路，包括PI3K-Akt、MAPK等，因此是许多药物的重要靶点。
比如，针对乳腺癌的药物帕博西尼、曲妥珠单抗就是作用于酪氨酸激酶的。
另外，还有一些针对第二信使的药物。
如一些针对五磷酸二硫化酶的药物，可以减少氧化应激、改善心血管功能等。
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急性淋巴细胞白血病干细胞信号通路及其靶向治疗王晓桃※（综述），莫东华（审校）（桂林医学院附属医院血液内科，广西桂林541001）中图分类号：R33文献标识码：A文章编号：1006-2084（2012）13-1980-03基金项目：桂林市科技攻关项目（Z20110119-1-12）；广西卫生厅计划项目（Z2011200）摘要：急性淋巴细胞白血病（ALL ）患者因不同危险分层预后不同，大部分患者因复发难治而死亡，其复发难治原因之一是体内存在白血病干细胞（LSCs ）。
ALL 干细胞免疫特征目前不是很明确，LSCs 与骨髓微环境相互作用，介导多条信号通路（如SCF /c-kit 、Notch ）等激活导致白血病细胞增殖、迁移、诱发耐药。
明确各条信号通路作用及机制，靶向干预信号通路，可能达到有效治疗某些难治性白血病的目的。
关键词：急性淋巴细胞白血病；白血病干细胞；信号通路；靶向治疗Targeted Therapy and the Cell Signal Pathways of Stem Cells in Acute Lymphoblastic Leukemia WANG Xiao-tao ，MO Dong-hua．（Department of Hematology ，Affiliated Hospital of Guilin Medical College ，Guilin 541001，China ）Abstract ：The prognosis of acute lymphoblastic leukemia （ALL ）is different with different dangerous sta-ges ，whilet most of patients with ALL died after recurrence due to the difficult treatment ，one reason of which is the existence of the leukemia stem cells （LSCs ）in ALL．The immune characteristics of ALL LSCs is not very clear now ，LSCs interaction with the bone marrow micro-environment ，resulting the signal pathway activa-tion such as SCF /c-kit pathway and Notch pathway ，mediates leukemia cells proliferation ，migration and in-duces drug-resistance．Clear signal pathway and targeted intervention on the signal pathway may achieve effect in the treatment of some recurrent ALL．Key words ：Acute lympho biastic leukemia ；Leukemia stem cell ；Signal pathway ；Targeted treatment急性淋巴细胞白血病（acute lympho biastic leu-kemia ，ALL ）是一组在正常造血发育过程中造血干/祖系细胞恶性克隆性异质性疾病，化疗是其主要的治疗手段，但大多数患者只能获得短暂缓解，最终因复发或耐药而死亡。
其原因是ALL 患者体内存在着一群比例极少的白血病干细胞（leukemia stem cells ，LSCs ）［1］。
目前关于LSCs 的研究主要涉及急慢性髓细胞白血病，而ALL 的LSCs 研究较少。
现就ALL 中LSCs 的临床表征及与骨髓微环境作用的信号通路进行综述。
1ALL 中LSCs 的特征及标志ALL 中的LSCs 拥有许多和造血干细胞（hemo-poietic stem cells ，HSCs ）相似的生物学特征，如自我更新、多向分化、凋亡和无限增殖能力、处于静止期、对凋亡刺激耐受等［2］。
这些生物学特性赋予LSCs 很强的生存优势，能在强烈的化疗后存活，导致ALL 细胞耐药和复发。
关于ALL 中LSCs 的免疫表型标记目前仍存在争议，标危B-ALL 通常为CD 34+/CD 19+，少部分为CD 34－/CD 19+，高危B-ALL 免疫表型则复杂多样，可为CD 34+、CD 34－，也可为CD 19+、CD 19－。
Kong 等［3］证实高危B-ALL 的LSC 表型表现为CD 34+CD 38+CD 19+/CD 34+CD 38－CD 19+。
相对B 细胞而言，T-ALL 的LSC 表型报道的更少，Cox 等［4］在小儿T-ALL 中证实其免疫表型为CD 34+CD 4－和CD 34+CD 7－，但其样本较少。
ALL 的LSC 表型多样，说明其病变为异质性。
2HSCs 的微环境LSC 发生凋亡、分化、自我复制还是处于静息状态，除了自身的改变外，还受到自身所处的微环境及内外细胞因子网络调节的影响。
LSCs 和HSCs 依靠造血微环境进行自我更新具有明显的相似性，均表达多种生长因子，如干细胞生长因子（stem cell factor ，SCF ）、白细胞介素（interleukin ，IL ）3、IL-6、Fms 样酪氨酸激酶3（Fms sample tyrosine kinase 3，FLT3）配体及黏附分子等，这些细胞因子组成复杂的网络参与多种信号途径，如HOX 基因、Wnt /b-Catenin 信号通路等，帮助LSCs 与细胞外基质相互作用，逃逸化学药物治疗［5］。
在ALL 中这些信号通路发生过度激活或基因发生突变，导致白血病难治，研究ALL 中的各种信号通路，可能为ALL 的LSC 靶向治疗带来希望。
3ALL 中LSC 相关的信号转导及靶向治疗3．1SCF /c-kit 信号转导通路SCF 是由骨髓基质细胞产生的一种重要造血因子，在造血生成中起重要作用［6］。
具有诱导早期LSCs 、原始造血祖细胞存活、增殖和分化的功能。
SCF 受体（SCF-R ）是原癌基因c-kit 的产物，SCF-R 是Ⅲ类酪氨酸激酶家族的一员，这类酪氨酸激酶受体在造血过程中起重要作用。
SCF 与c-kit 结合后导致受体二聚化，酪氨酸激酶活化，激活多条信号途径包括磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B （phosphoinositide 3-kinase /protein kinase B ，PI 3K ）、磷酸酶C-y 、Ras 、Jak /STAT 等［7］，这些信号途径的活化使c-kitR 细胞对SCF 等造血生长因子的敏感性增高，恶性克隆过度增殖；也可能是c-kit 原癌基因突变，导致ALL 细胞自分泌或旁分泌激活SCF /c-kit 信号途径，促进白血病细胞生长，诱导耐药。
这对白血病细胞的增殖、存活及趋化性等都有重要作用。
抑制SCF/c-kit信号途径可作为靶向治疗LSCs 有效方法，目前通过干预SCF/c-kit信号途径的药物有：①酪氨酸激酶抑制剂，包括第一代的伊马替尼和第二代的尼洛替尼，这两种药物目前在治疗慢性髓细胞白血病及Ph+的ALL已有循证医学的证据。
②原癌基因c-kit的抑制剂氨基噻吩化合物（螺环基酰氨基），该药已获国家专利，可治疗各种白血病及其他肿瘤，目前尚未发现有临床实验的证据。
3．2Notch信号通路Notch信号通路由Notch受体、Notch配体和CSLDNA结合蛋白组成，Notch信号通路在调控干细胞增生、分化、凋亡、黏附以及肿瘤血管生成等方面均具有重要作用。
有研究表明Notch信号对白血病和淋巴瘤的恶性干细胞有潜在作用［8］。
Notch信号可以增强LSCs自我更新并促进T细胞的分化，导致T-ALL的发生，约50%的T-ALL 患者存在Notch1信号活化［9］。
Notch信号通路在活化过程中经历3次裂解，第1次裂解后形成Notch受体；第2、3次裂解后，经γ-分泌酶复合物水解，释放Notch蛋白的活化形式，与CSL蛋白及master-mind-like（MAML）蛋白结合形成转录复合物，然后激活下游靶基因转录［10］。
Notch基因突变可增强依赖γ分泌酶的蛋白裂解和诱导不成熟的终止密码子生成，通过Hes1上调PI3K，导致造血细胞恶性增殖。
抑制Notch信号通路途径可作为靶向治疗LSCs 的有效方法，干预Notch信号通路的药物有：①γ分泌酶抑制剂。
其已经用于临床T-ALL的治疗，γ分泌酶抑制剂可以和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子联合，或与PI3K-Akt-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径的小分子抑制剂联合，在活体上表明用γ分泌酶抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（如雷帕霉素）联合处理T-ALL细胞，可抑制白血病细胞的生长。
②Notch1抗体，文献报道单独作用于某个Notch 受体的抑制剂优于Notch受体总抑制剂，Notch1单抗在Notch1诱导发生的肿瘤中能够影响该肿瘤细胞的存活［11］。
3．3HOX途径HOX基因是HSCs增殖分化的主控基因，不仅影响HSCs的数量，还参与HSCs向红系、粒系、巨核与淋巴系的分化，可能是白血病发病的靶基因。
研究发现，含有同源域片段的HOXa1能促进HSCs的自我更新，缺乏同源域片段的HOXa12t 则促进HSCs的分化，这说明HOXa1可能导致致癌潜力［12］。
ALL中HOX基因异常往往伴有其他基因重排，如MLL（mixed lineage leukemia）、AF4、ENL和AF9等［5］。
伴有CALM-AF10基因重排的T-ALL患者常出现HOX基因过度表达。
HOX蛋白与DNA结合后，在某些特殊因子的协同下发挥其调控转录作用，其具体的作用机制及上下游的信号分子还不是很清楚。
关于干扰HOX基因谱而靶向治疗ALL的措施主要为糖原合成酶激酶3α和β抑制剂，在鼠动物模型中已证实它通过抑制周期依赖激酶p27［13］，干扰MLL 基因重排，达到治疗白血病的效应。
如TDZD-8（糖原合成酶激酶3β的一种抑制剂）最近已被证实对LSCs/祖细胞有拮抗作用，而对正常的HSCs影响较少。
3．4Wnt途径Wnt途径包括3条细胞内信号通路：①Wnt经典信号转导途径，即wnt/β-catenin信号转导途径。
②Wnt-Ca2+途径。
③JNK信号途径。
Wnt信号转导途径对正常胚胎发育、维持多种干细胞的稳定增殖起着重要作用，已在胚胎干细胞、HSC 等干细胞内观察到该信号通路具有维持干细胞自我更新及抑制其分化的作用。