多西他赛治疗前列腺癌的耐药机制研究进展

组织发育异常，并导致肿瘤发生。多项研究表明， 管生成等肿瘤相关现象中起着重要作用，活化的
抑制ｎｏｔｃｈ －１ 表达后肿瘤细胞凋亡增加，增殖和 ＡＫＴ 通路也参与了肿瘤细胞对多种化疗药物的耐
侵袭能力被抑制。ＤＴＸ 通过对多个信号通路的调 药性的形成，ＡＫＴ 与参与药物耐药和肿瘤细胞多
控影响肿瘤细胞的增殖和凋亡，并与Ｎｏｔｃｈ 信号转 药耐药的ｐ － 糖蛋白存在正相关关系。有学者在
ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ＰＣａ
Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ Ｈｓｐ ＩＡＰｓ
Ｐ５３ Ｎｆ － κｂ ＰＩ３Ｋ
国家中排名第一，死亡率居第二位。我国ＰＣａ 患 － Ａｋｔ 和Ｉｌ － ６ ／ Ｓｔａｔ － ３ 等多种细胞信号通路的异
者发病率近年来呈明显上升趋势，增长率较欧美 常激活也与ＤＴＸ 耐药有关。此外，最近的研究还
性、去分化和干细胞特性方面。Ｎｏｔｃｈ 信号通路是 ＡＫＴ）信号通路是一种酪氨酸激酶信号通路，在调
一种高度保守的信号机制，是许多细胞有机体中 节细胞增殖和抑制凋亡方面发挥着非常重要的作
大多数器官和组织发育所必需的，ＮＯＴＣＨ 信号通 用。ＰＩ３Ｋ／ ＡＫＴ 在肿瘤细胞、增殖、血管内皮细胞
路是由配体和受体及结合蛋白部分组成，其中配 中的异常调节作用中起至关重要的作用，ＰＩ３Ｋ／
靶基因的转录。Ｎｏｔｃｈ 是一种十分保守的跨膜受 ＡＫＴ 通路促进细胞凋亡，逆转ＭＤＲ，提示Ｒ７ ／ ＰＳＤ
体蛋自家族，其功能主要是是参与真核生物早期 是一种有效的药物载体，在抑制肿瘤生长和提高
的生长与发育过程。Ｎｏｔｃｈ 信号的正常传控对组 疗效方面发挥多功能作用［７－ 。９］
织的正常发育至关重要，但其异常凋控即会引起 ＡＫＴ 信号在肿瘤发生、增殖、侵袭、转移和血
ＣＲＰＣ），化疗目前是ＣＲＰＣ 重要治疗手段。其中紫 制，抗雄激素药物比卡鲁胺及恩杂鲁胺两种药物
杉类药物被认为是治疗ＰＣａ 最有效的化疗药物。 能抑制ＡＢＣＢ －１ 及ＡＴＰ 酶活性，增加前列腺癌细
多西他赛（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ，ＤＴＸ）为紫杉醇的半合成衍生 胞对ＤＴＸ 敏感性。总之，多种细胞转录因子及信
列腺癌细胞中转录因子和凋亡调节因子Ｂｃｌ － ２、 １． ２ Ｎｏｔｃｈ 信号通路与ＤＴＸ 耐药的关系 Ｎｏｔｃｈ 信
通信作者：夏庆华， ： ※
Ｅｍａｉｌ ｘｉａｑｈ２０１６＠ １６３． ｃｏｍ
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《泌尿外科杂志（电子版）》２０１９ 年第１１ 卷第２ 期
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号通路与ＤＴＸ 耐药有关，尤其是促进ＰＣａ 上皮弹 磷脂酰肌醇－ ３ － 激酶／ 蛋白激酶（ＰＩ３Ｋ／
泌酶复合体的作用下发生断裂，释放细胞内的 同传递ＤＴＸ 和Ｇｄｃ ０９４１ 的纳米粒子，并通过体内
Ｎｏｔｃｈ 结构域（ＮＩＣＤ），然后ＮＩＣＤ 转运到细胞核， 及体外实验证明合成的纳米粒子作用细胞能引起
与其他转录辅助因子（Ｃｓｌ 和Ｍａｌ）结合，调节Ｎｏｔｃｈ ｐ － ＡＫＴ 表达降低及ＡＫＴ 表达增加，并抑制ＰＩ３Ｋ／
药性的潜在机制，如βⅢ － 微管蛋白和β 微管蛋白 高，促进了ＰＣａ 细胞的生长和肿瘤进展。以ＤＴＸ
在肿瘤细胞中的积累，已被证明与接受ＤＴＸ 患百度文库 为基础的联合治疗可能为治疗携带突变型Ｐ５３ 基
的化疗耐药性有关，ＤＴＸ 处理的ＰＣａ 和乳腺癌细 因的ｍＣＲＰＣ 提供了一种提高抗肿瘤疗效和克服
胞中能发现大量β 微管蛋白聚合。ＤＴＸ 耐药的前 细胞耐药性的潜在策略［４］。
制，对临床药物选择及合理用药具有重要意义，本 ＳＲＥＢＰｓ 在乳腺癌中调节代谢途径。ＳＲＥＢＰｓ 是一
文就近年来的ＤＴＸ 研究进展进行概述。
种基本螺旋环－ 螺旋亮氨酸拉链转录因子，是与
１ 转录因子及信号转导通路与ＤＴＸ 耐药的关系 转录激活与脂肪酸和胆固醇生物合成及稳态有关
许多研究揭示了多西紫杉醇在ＰＣａ 中产生耐 的基因。在进展性ＰＣａ 标本中，ＳＲＥＢＰｓ 明显升
物，属于第二代紫杉醇类化疗药物。虽然目前 号转导通路均与ＤＴＸ 耐药有关。
ＤＴＸ 已广泛应用于ＰＣａ 患者的辅助化疗和ＣＲＰＣ １． １ 突变型Ｐ５３ 与ＤＴＸ 耐药的关系 突变型Ｐ５３
的治疗，但绝大多数患者在用药过程中出现药物 在ＰＣａ 患者多西紫杉醇耐药的发展中起着关键作
耐药现象［１，２］。因此，深入探讨ＤＴＸ 的潜在耐药机 用，突变体Ｐ５３ｓ 最近被报道通过调节转录因子
国家更为迅速。我国大多数ＰＣａ 患者确诊时已为 显示过高表达的Ｎｏｔｃｈ 具有较高的肿瘤起始能并
中晚期，且经过内分泌治疗后，逐渐发展为去势抵 且能激活ＧＡＴＡ２／ ＩＧＦ 通路而引起ＤＴＸ 产生耐药
抗前列腺癌（ ， ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ 性。Ｚｈｕ Ｙ 等［３］发现了一种新的抗雄激素作用机
体包括Ｄｌｌ －１、３、４ 和Ｊａｇｇｅｄ － １、２，受体由胞内区 ＡＫＴ 信号通路的激活还可促进肿瘤细胞的自我保
（ ， ）、胞外区和跨膜 ｎｏｔｃｈ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕａｒ ｄｏｍａｉｎ ＮＩＣＤ 护功能，即ＭＤＲ。其多种底物是由ＰＩ３Ｋ ／ ＡＫＴ 信
区组成，哺乳动物在细胞表面表达４ 种高度保守的 号通路介导的，如Ｃａｓｐａｓｅ － 、９ Ｂｃｌ － 、２ ｍｔｏｒ 等。
Ｎｏｔｃｈ 受体（Ｎｏｔｃｈ １ － ４），配体受体结合后启动一 相关研究制备了由聚磺胺二甲氧基叶酸（Ｐｓｄ
系列蛋白分解事件，受体蛋白在肿瘤坏死因子α － Ｆｏｌａｔｅ）和与细胞穿透肽Ｒ７（ ？ Ｐｌｇａ Ｐｅｇ － Ｒ７）结
转化酶（ ， ）和 分 ＴＮＦ α ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ＴＡＣＥ ｒ － 合的聚乳酸－ 乙醇酸聚乙二醇（Ｐｇｇａ ｐｅｇ － Ｒ７）共
· 专 家 论 坛 ·
多西他赛治疗前列腺癌的耐药机制研究进展
吴广圳１，２ 李建一１ 徐迎坤１ 夏庆华１※ （１ 山东大学附属省立医院 泌尿微创中心，山东 济南 ２５００１４； ２ 大连医科大学附属第一医院 泌尿外科，辽宁 大连 １１６０００）
前列腺癌（ ， ）发病率在欧美 、 和 也有改变， 、 、