晚期结直肠癌的治疗

1.580
1.184
1.160~7.342
1.319~3.792
a Kruskal-Wallis检验 b Mann-Whitney U检验
23
结直肠癌的靶向治疗
靶向EGFR的单抗 -西妥昔单抗 -帕尼单抗 Kras的故事还在延续………


靶向VEGF的单抗 -贝伐珠单抗
故事刚刚开始…….
24
CRYSTAL
肝损伤，手术的过度推迟，会延误手术时机；

•
手术能切除的肝转移
可以术前化疗，避免过度
11
可切除肝转移癌是否都应新辅助治疗


多发转移
转移癌﹥５cm


同时性肝转移
原发癌的N分期 CEA、CA199水平 存在≧2危险因素，最好采用新辅助治疗
12 Nordlinger B annnals of oncology 2009
1.0
0.8 西妥昔单抗+FOLFIRI (n=172) FOLFIRI (n=176)
生存概率
0.6 0.4 0.2 HR=0.84 95%CI=0.64-1.11 P=NS 0 6 12 18 时间 (月) 24
+3.9
24.9
21.0
0.0
30 36
2年
Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.
VEGF inhibitors
General
Circulating tumor cells
*FDA
recognized
22 Meropol NJ, et al. ASCO 2008
不同基因型之间AUC SN-38G/AUC SN-38的比较
基因型
中位值
UGT1A1*28 TA6/6 TA6/7 TA7/7 UGT1A1*6 3.178 3.330 1.488 1.930 1.654 0.091 0.509~8.622 1.319~7.342 1.424~1.553 0.048a
21
潜在的结肠癌疗效预测标志物
药物
Fluoropyrimidines Irinotecan Oxaliplatin EGFR antibodies
标记物
TS, DPD*, TP, MSI, MTHFR expression/polymorphisms UGT polymorphisms*, MSI, transporter polymorphisms ERCC1, GST P1, XPD expression, transporter polymorphisms Gene amplification/polymorphism, RAS mutation, BRAF mutation, ligand expression, PTEN expression, VEGF levels VEGF polymorphisms, ICAM polymorphisms/levels, E-selectin levels, HIF1, Glut-1, VEGFR gene expression
不可切除: 80-90%
五年生存 30-40%
1-2%
4
新辅助治疗

利：有效率-切除率-生存期 弊：脏器毒性、化疗CR后，80％肿瘤仍然存在， 医生难判断切除的位置和边界， 使可切除变为“不可切除”；
手术时机
－新辅助化疗是把“双刃剑”
可切除 -- 新辅助治疗 ？
不可切除 -- 新辅助治疗 ！
5
转移性结直肠癌的治疗进展
徐建明
军事医学科学院307医院肿瘤中心
1
肿瘤内科医生面临的问题

治疗目的：治愈 ？ 姑息性 ？


患者状况：年龄、ECOGPS
方案选择：强与弱、疗效与毒性、标准方案与改良方案

NCCN 指南 和 个体化
整体规划
权衡利弊
2
转移性结直肠癌的治疗
1、新辅助治疗 2、解救治疗
3
可切除: 10-20%
结直肠癌肝转移可切除的定义

来自百度文库
过去: 影响切除的因素如转移灶的大小、位置、数目、肝外转移

现在： 不同的中心,可切除标准不一样 手术的两个前提条件: 手术的安全性: 手术后的残余肝脏﹥30%（40%） 手术的彻底性: 手术能达到R0的切除
6 Nordlinger B. Annals of oncology,2009
7.9
46 20.1 FOLFOX+C225 8.6 59 17
－
51 21.4
0.66
0.87 NS P 0.6 0.015 1.038
2. 开普拓+西妥昔单抗 (KRAS野生型)
CRYSTAL3 中位PFS (月) FOLFIRI 7.6
开普拓有OS获益
FOLFIRI+C225 9.6 P <0.0001
<3 cycles
No follow-up measures
12
4
10 Nordlinger B, et al. ASCO 2007 Abstract LBA5
新辅助化疗应注意

•
手术不能切除的肝转移
要严密监控新辅助化疗，病灶一旦可以切除，
应尽快手术；
•
不要过分等待最佳疗效的出现，术前过多的化疗会导致
OPUS-根据KRAS突变状态 的疗效数据（2009年更新）
29
Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079
KRAS野生型亚组：西妥昔单抗+开普拓 vs. 西妥昔单抗+奥沙利铂
联合同一个靶向药物，不同化疗的OS获益不同
Complete response: Partial response: Stable disease: Progressive disease:
7 (3.8%) 73 (40.1%) 64 (35.2%) 12 (6.6%)
8 progressed after 3-4 cycles, 3 were resected 4 progressed after 6 cycles, 1 was resected Not evaluable Ineligible Benign lesion 26 (14.3%) 7 3
可切除肝转移新辅助化疗的作用
EORTC intergroup trial 40983
R a n d o m iz e FOLFOX4
6 cycles (3 months)
Surgery
FOLFOX4
6 cycles (3 months)
Surgery
N=364 patients
Nordlinger et al. ASCO 2007 Lancet 2008 7
•
BOND1 (二线)
开普拓+ 西妥昔单 抗
西妥昔单 抗
EPIC2 (二线)
开普拓+C
开普拓
中位PFS：4.0个月 vs. 2.6个月 (P0.0001) • 中位OS：10.7个月 vs. 10.0个月* (P=0.71) • ORR：16.4% vs. 4.2% (P<0.0001)
•
28
1. Cunningham D, et al. NEJM 2004; 351:337-345. 2. Sobrero AF, et al. J Clin Oncol 2008; 26:2311-2319.
无进展生存概率
0.6 0.4 0.2 0.0 HR=0.68 95%CI=0.50-0.94 P=0.02 8.7
9.9
+1.2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
26
时间 (月)
Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.
CRYSTAL
K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗 联合FOLFIRI的总生存期突破2年

治疗的理想期限多长 － stop and go ? “ stop ” 是全停还是用氟嘧啶类药物、雷替曲噻、或 靶向药维持 ？ 如何实现真正的个体化 ？ -- 理想模式：量体裁衣，最大获益，最小毒性
20

结直肠癌个体化治疗的问题

分子分型筛选出化疗获益人群 1.辅助治疗--II期患者是首要目标人群 2.解救治疗—选择患者适合的药物 5Fu、CPT-11、Oxaliplatin、Cetuximab、Bevacizumab
根据治疗前后病灶的部位、大小和数目，决定后续治疗 根据体力状况，个体化选择方案，计划好各个时期可能 使用的药物 了解药物相关毒性，主动采取方案干预以降低毒性 开始时尽可能选择较为强烈的治疗，即联合化疗+靶向药物
19
治疗方案的选择
化疗是 “三药联合” 还是 “二药联合” ；

化疗联合靶向药物的最佳方案 序贯还是同时 ？
AUC SN-38G/AUC SN-38 标准差 范围 P
G/G
G/A UGT1A1*28+*6 野生型
2.924
3.759 3.079
1.973
1.458 2.248
0.509~8.622
1.160~5.510 4.508~8.622
0.591b
0.232a
一个变异基因
两个变异基因
3.510
1.448
27
开普拓联合西妥昔单抗的重要研究
开普拓联合西妥昔单抗逆转耐药，显著延缓进展
研究名 称
研究组
对照组
结果 (研究组 vs. 对照组)
中位TTP：4.1个月 vs. 1.5个月 (P<0.0001) • 6个月OS：66% vs. 58% (P=0.48) • ORR：22.9% vs. 10.8% (P=0.007) • DCR：55.5% vs. 32.4% (P<0.001)
Progression-free survival in eligible patients
HR= 0.77; CI: 0.60-1.00, p=0.041
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Periop CT
+8.1% At 3 years
36.2%
Surgery only 28.1%
1. 奥沙利铂+西妥昔单抗 (KRAS野生型)
NORDIAC VII1 FLOX
奥沙利铂无OS获益
FLOX+C225** P
FLOX+C225*
中位PFS (月)
ORR (%) 中位OS (月) COIN2 中位PFS (月) ORR (%) 中位OS (月)
8.7
47 22.0 FOLFOX 8.6 50 17.9
17
整体规划

合理安排
选择一线治疗方案时，要计划好后续治疗的选择 不能治愈者，一个方案不一定用到疾病进展，可以在疾 病进展前更换为下一个治疗方案； 强烈治疗与维持治疗期交替 -- 治疗的时限问题 维持治疗问题

有可能治愈者，如肝转移，可以选择强烈方案， 缩小肿瘤，增加R0切除的机会。
18
规划治疗的具体环节
46.4
38.4
38.7 46.7 3.7 1.7
0.004 0.002 0.002
25
46.9
37.4
7.0 4.8
CRYSTAL
K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗 联合FOLFIRI较FOLFIRI显著延长PFS
1.0 0.8 西妥昔单抗+FOLFIRI (n=172) FOLFIRI (n=176)
(years)
0
O N 125 171 115 171
1
2
3
4
22 21
5
8
6
Number of patients at risk : 57 37 83 115 74 43
8 5 Nordlinger et al. ASCO 2007
可切除 → 不可切除 ?
9
EORTC40983:术前化疗后RECIST缓解率
不可切除肝转移新辅助治疗的作用
有效率↑→切除率↑→生存率↑
13
转移性结直肠癌的治疗
1、新辅助治疗 2、解救治疗
14
晚期大肠癌的治疗 从单药到多种选择 - 整体规划治疗之路
药物: 5-Fu, 希罗达，S1，草酸铂，CPT-11，雷替曲塞
贝伐单抗，西妥昔单抗 …..
方案：
IFL，FOLFOX，FOLFIRI，IROX，FOLFOXIRI
CRYSTAL：FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗
疗效 CR (%)
西妥昔单抗+FOLFIRI (n=599) 0.5
西妥昔单抗 (n=599) 0.3
P -
PR (%)
ORR (%) SD (%) 转移灶手术切除率 (%) 根治性R0切除率 (%)
Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.
ORR (%)
中位OS (月)
1. Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365. 2. Koehne, et al. Annals of oncology.2010, 134-139 3. Bokemeyer C, et al. 2010 ASCO Abstract 3506.
或＋贝伐单抗，＋西妥昔单抗 ……
15
晚期大肠癌的化疗
旧模式：“化疗－疾病进展－更换化疗方案”
--肿瘤不息，化疗不止
新观念：晚期肠癌是 “慢性病”，难以治愈
重点是控制肿瘤发展 ，提高生活质量 --患者与肿瘤共存
16
晚期大肠癌治疗的策略
开始就要综合考虑整体规划治疗
权衡各个治疗阶段疗效和毒性的利弊