线粒体DNA突变与衰老

线粒体DNA突变与衰老

衰老是一种复杂的病理生理现象，主要表现为机体各种功能的下降。研究表明，衰老的发展过程与线粒体功能异常有密切关系。在衰老过程中，线粒体生物学发生变化，线粒体DNA突变与衰老的进程有密切关系。本文就线粒体DNA 的分子结构、遗传学特点，对线粒体DNA突变与衰老关系进行综述。

标签：线粒体；衰老；线粒体DNA；基因突变

线粒体是真核细胞中重要的细胞器之一，是细胞能量提供和储存的场所。线粒体DNA是细胞核染色体外的又一基因组,线粒体不仅有自己的遗传控制系统，而且又受到核DNA的控制。近年来，人们越来越关注人类线粒体DNA(mtDNA)突变与衰老的关系。

1线粒体DNA生物学特征

1.1线粒体DNA的结构人类线粒体DNA为16569bp的双链闭合环状超螺旋分子，由编码区和非编码区构成重链(H链)和轻链(L链)，编码区两条链均有编码功能，基因之间无内含子序列。因此，线粒体DNA的突变都会涉及到其基因组中的重要部分。线粒体DNA含有37个基因：两个rRNA基因（16SrRNA,12SrRNA），22个tRNA基因，13个蛋白质基因。

1.2线粒体DNA的特点

1.2.1母系遗传正常情况下，线粒体上的37个基因，应完全遗传自母亲。

1.2.2半自主性线粒体大多数蛋白质是由核基因编码的，部分蛋白质可以自己合成。

1.2.3异质性同一个细胞或个体既含有野生型线粒体DNA又含有突变型线粒体DNA。

1.2.4阈值效应在异质性细胞中，野生型与突变型线粒体达到一定的比例时，才有受损表现型出现。

1.2.5突变率高由于线粒体DNA 缺乏组蛋白的保护，缺少损伤修复系统，因此与核基因组DNA 相比，更易于发生突变［1］。

2衰老的生物学特征

衰老分为生理性衰老及病理性衰老两类,生理性衰老是指生物体自性成熟期开始,受遗传因素影响的、渐进的且不可逆转的生命过程。病理性衰老是指由于疾病等因素导致的。衰老过程中一个重要特征是随增龄发生出现线粒体结构变化

和功能降低［2］。

3线粒体DNA突变与衰老

与衰老有关的mtDNA突变主要有：缺失、点突变和重排。

3.1线粒体DNA缺失大多数线粒体DNA缺失相关疾病在成年后才开始出现症状，症状随时间逐渐加重，且线粒体DNA缺失的量呈渐进性增多。线粒体DNA缺失累积的结果，使其氧化磷酸化的能力持续降低，产生的ATP的量越来越少。老年人组织中线粒体DNA缺失的有12处，其中最常见的4977 bp缺失。Gerhar等［3］在胎儿、青年、老年三个不同年龄组的皮肤成纤维细胞分别检测到4977bp缺失，其中老年组超过0.3%是最高的。Lai LP等［4］分析88例（22例儿童和少年，66例成年人）心房组织样本，发现：22例儿童和少年的样本中没有发现线粒体DNA 4977 bp缺失；在患有心房颤动的成年人中线粒体DNA 4977 bp缺失数量高于未患心房颤动成年人，且缺失数量随年龄递增。Barron［5］在人的黄斑中检测到线粒体DNA 4977 bp缺失，其数量随年龄递增。Mohamed ［6］在人的心肌组织中检测到4977 bp缺失，发现其数量随年龄递增，并且40岁后才能检测到。

研究推测，线粒体DNA突变累积，导致细胞缺乏能量、细胞受损伤、衰老直至死亡；另一方面，线粒体DNA突变与衰老之间存在着相关性是衰老的一个表征［7］。

3.2线粒体DNA点突变线粒体DNA点突变是导致衰老相关的退行性疾病(衰老病)的主要原因。分为tRNA 的点突变和编码蛋白基因的点突变，常见的有：（1）线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（MELAS）最常见突变是线粒体DNA 3243 位点上的tRNA基因A→G、3271位点T→C。（2）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维综合症（MERRF）常见突变类型是tRNA基因第8344位点的A→G、8356位点T→C。（3）慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）常见突变类型是tRNA 基因第3243位点A→G、4274位点T→C。（4）Leber遗传性视神经病变( LHON)常见突变是编码蛋白基因第11778位点的G→A、14484位点T→C、3460位点G→A。（5）心肌病常见突变类型是tRNA 基因第3243位点A→G、4269位点A→G。（6）63%的Alzheimer病患者中线粒体DNA调控区基因第414位点T→G ［8,9］。

3.3线粒体DNA重排Coskum等［8］对人类线粒体的遗传性研究发现：一般在45岁左右线粒体DNA重排随年龄积累。Chinnery等［10］通过对mtDNA 控制区研究发现，健康老人大脑组织中都存在不同程度的线粒体DNA重排随年龄积累, 但是并没发现明显点突变的积累。

4展望

综上所述，线粒体DNA 突变会导致机体的衰老或与年龄相关的退行性疾病，因此降低mtDNA突变，改善线粒体的功能，能够将衰老延缓。其次，运用

分子生物学技术检测线粒体DNA突变，为进一步探讨衰老的分子机制和开发抗衰老药物提供了可能。

参考文献

［1］宋今丹.医学细胞分子生物学.北京:人民卫生出版社,2003：227-228.

［2］Wei YH.Oxidative stress and mitochondrial DNA mutations in human aging.Proc Soc Exp Biol Med，1998,217(1):53-63.

［3］Gerhard GS, Benko FA, Allen RG, et al.Mitochondrial DNA mutation analysis in human skin fibroblasts from fetal, young, and old donors.Mech Ageing Dev，2002,123(2-3):155-166.

［4］Lai LP,Tsai CC,Su MJ,et al.Atrial fibrillation is associated with accumulation of aging-related common type mitochondrial DNA deletion mutation in human atrial tissue.Chest，2003,123(2):539-544.

［5］Barron MJ,Johnson MA, Andrews RM,et al.Mitochondrial abnormalities in ageing macular photoreceptors.Invest Ophthalmol Vis Sci，2001，42(12):3016-3022.

［6］Mohamed SA,Hanke T,Erasmi AW,et al. Mitochondrial DNA deletions and the aging heart. Exp Gerontol，2006,41(5):508-517.

［7］Wallace DC. A mitochondrial paradigm for degenerative diseases and ageing.Novartis Found Symp，2001,235:247-263.

［8］Hutchin T,Cortopassi G. A mitochondrial DNA clone is associated with increased risk for Alzheimer disease.Proc Natl Acad Sci USA，1995,92(15):6892-6895.

［9］Coskun PE,Ruiz-Pesini E,Wallace DC. Control region mtDNA variants: longevity,climatic adaptation, and a forensic conundrum.Proc Natl Acad Sci USA，2003,100(5):2174-2176.

［10］Chinnery PF,Taylor GA,Howell N,et al. Point mutations of the mtDNA control region in normal and neurodegenerative human brains.Am J Hum Genet，2001,68(2):529-532.