常见免疫抑制剂与高脂血症的关系

常见免疫抑制剂与高脂血症的关系

牛冬梅综述，张春妮审校

0引言

免疫抑制剂通过影响机体免疫应答和免疫病理反应抑制机体的免疫功能，现已广泛应用于器官移植抗排斥反应。现临床上主要有5大类免疫抑制剂：肾上腺素皮质激素、化学合成抗代谢药和烷化剂、生物免疫抑制剂、抗生素类以及新型免疫抑制剂如FTY720等。免疫抑制剂的应用明显提高了移植患者的存活率，但各类免疫抑制剂具有不同程度的肝毒性、肾毒性和神经系统毒性等，患者长期服用会出现高脂血症、糖尿病、高血压或代谢性骨病等多种并发症。高脂血症是器官移植后发生心脑血管疾病的重要危险因素，肾上腺素皮质激素、环孢素(Cyclosporine A，CsA)、他克莫司(Tacrolimus)和雷帕霉素(Repamycin)等可引起高脂血症。现就免疫抑制剂与高脂血脂关系的最新研究进展作一综述。

1肾上腺素皮质激素

该类药物作为免疫抑制剂用于临床的历史已久，此类药物有：泼尼松、泼尼松龙(强的松龙)、氢化可的松等，其免疫抑制作用已得到充分认可，与脂质代谢紊乱、高脂血症的关系也早已得到证实，因此，最近国内外的相关报道和文献较少。以往研究发现，长期使用肾上腺皮质激素后，移植患者血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油

(triglyceride，TG)水平明显升高，高密度脂蛋白胆固醇(highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C)浓度显著下降，并且高脂血症的发生率与药物的剂量、累计用量密切相关。药物剂量减少，肾移植患者血清TC与低密度脂蛋白胆固醇(1ow density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平降低，而HDL-C水平增加，停药后HDL-C浓度更是大幅增高。

糖皮质激素主要通过以下机制导致高脂血症：①本身能通过增加游离脂肪酸的产生而促进肝合成极低密度脂蛋白(VLDL)。②诱导机体增强胰岛素耐受性，使血胰岛素水平增高，刺激VLDL合成增加。③促进糖异生，抑制组织对糖的利用，引起血糖升高。血糖含量升高，促使肝TG及VLDL的合成，导致血中TG、VLDL升高。糖代谢紊乱又加强了体内低密度脂蛋白(LDL)的糖基化及氧化过程，导致修饰LDL水平增高。④加重高糖诱导的胰岛素抵抗，其作用机制与影响胰岛素信号蛋白的磷酸化及蛋白表达等因素有关。体内胰岛素功能下降时，肝合成VLDL亢进，脂蛋白脂肪酶活性降低，乳糜微粒(CM)、VLDL的分解量减少，LDL升高不明显，但易形成小而致密的B型LDL，HDL-C水平下降。高浓度的VLDL导致高三酰甘油血症，转化为中间密度脂蛋白和LDL后则导致高胆固醇血症，从而增加心血管疾病的危险性。

2CsA

CsA属生物免疫抑制剂，20世纪80年代国内开始使用，对移植术后患者的血脂水平有一定影响。患者接受CsA治疗后，血清TC、TG 和LDL-C水平普遍升高。Kimak等观察了12例患者(同时设定了13例

对照)肾移植使用CsA后不同时间段血脂水平的变化，发现服药10～29个月后，TC、TG和NHDL-C明显增加，且有统计学意义，其他致动脉粥样硬化的危险因子包括载脂蛋白(apolipoprotein，apo)CⅢ、apoCⅢnonB和apoB／apoCⅢ等也显著增加。服药时间延长至73～122个月后，上述指标增加更加显著。同时Spinelli等发现，肾移植后持续的高胆固醇血症与移植者血CsA浓度正相关。但停药后血清TC和TG水平往往会降低，6例肝移植患儿(3～16岁)停用CsA 2年后，TC和TG浓度分别降低了18％和23％(P＜0.05) 。

CsA影响血脂水平的可能机制是：①CsA是脂溶性药物，在血浆中的转运主要依赖于HDL和LDL颗粒，CsA与LDL结合后可使LDL清除受限，使血中LDL-C浓度增加。②CsA与LDL受体结合，改变TC 合成的反馈机制，导致LDL清除减少。③CsA通过抑制2α2羧化酶的活性及胆汁酸的合成，使TC通过肠道排出减少，血中浓度增加。Hulzebos等发现，停用CsA 2年后，6例肝移植患儿血浆鹅去氧胆酸盐和胆酸盐的合成速度增加(分别增加了38％和21％，P＜0.001和P＜0.05)，且胆酸盐的合成速度与TC和TG水平呈负相关(r=-0.82，P＜0.01；r=-0.62，P＜0.05)。④CsA通过影响激素在肝的代谢，减少激素清除，同时干扰细胞色素P450系统，增强激素的不良反应。⑤CsA能抑制胰岛细胞合成及释放胰岛素，诱导外周胰岛素抵抗及高胰岛素血症。⑥CsA增加肝脂酶活性，降低脂蛋白脂酶的活性，从而使VLDL与LDL 的清除减少。

3他克莫司

他克莫司亦属生物免疫抑制剂，是一种钙调蛋白抑制剂。他克莫司引发糖尿病的不良反应大于CsA，但它致高脂血症的发生率较CsA低。他克莫司主要通过以下途径导致血脂水平增高：①增强3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的活性，促进胆固醇的转运。②通过抑制卵磷脂胆固醇酰基转移酶的活性，减少脂质的降解。③引起胰岛素信使核糖核酸(mRNA)复制障碍，从而使胰岛B细胞合成与分泌功能下降。动物实验证明，给动物使用他克莫司后4h，胰岛素合成功能即开始下降，48h后胰岛素分泌开始减少，从而使血糖升高。糖代谢紊乱又促进了脂质代谢紊乱。

尽管在不同报道中个别血脂指标的结果不尽相同，但大量的病例研究表明，他克莫司对各种器官移植患者血脂的影响明显小于CsA。Badiou等研究了62例肾移植患者，其中23例使用CsA，30例接受他克莫司治疗，他克莫司组TC(P=0.001)、LDL-C(P=0.0O4)、

NHDL-C(P=0.009)、HDL-C(P=0.03)、apoB(P=0.008)和apoCⅢ(P=0.002)等血脂或脂蛋白水平均明显低于CsA组。Deleuze等对76例使用他克莫司、126例使用CsA治疗的肾移植患者进行了研究，发现用药12个月后，他克莫司组的血清TC和LDL-C水平明显低于CsA组，分别为(1.64±1.37)mmol／L vs (5.28±1.32)mmol／L(P＜0.05)和(3.26±1.03)mmol ／L vs (3.98±1.05)mmol／L(P＜0.05)，他克莫司组新发生的高胆固醇和高LDL-C血症的发生率均明显低于CsA组(为8％vs 28％和31％vs